Acetylocholina to organiczny związek chemiczny będący estrem kwasu octowego i choliny. Jest jednym z najważniejszych neuroprzekaźników w układzie nerwowym. Ma działanie pobudzające. Wykazuje powinowactwo do receptorów muskarynowych i nikotynowych. Odpowiada m.in. za pobudzanie mięśni szkieletowych, rozszerzanie naczyń krwionośnych i hamowanie akcji serca.
1. Historia odkrycia acetylocholiny
Acetylocholina została opisana już na początku XX wieku. Jej odkrywcą był Henry Hallett Dale. Jednakże dopiero w latach 20. i 30. XX wieku nastąpił przełom w zrozumieniu jej roli, jako przekaźnika nerwowego.
W 1921 roku niemiecki farmakolog Otto Loewi przeprowadził eksperyment, w którym zademonstrował, że pobudzenie nerwu błędnego u żab wywoływało spowolnienie akcji serca. Jego idea polegała na tym, aby zbadać, czy płyn tkankowy pozyskany z jamy osierdzia zawiera substancje odpowiedzialne za spowolnienie rytmu serca. Wyizolowany płyn z mięśnia sercowego żaby, która była poddana pobudzeniu nerwu błędnego, został przeniesiony na serce drugiego osobnika. W rezultacie okazało się, że również serce drugiej żaby zaczęło zwalniać. Ten eksperyment potwierdził, że bodźce nerwowe wyzwalają uwalnianie acetylocholiny, która jest neuroprzekaźnikiem odpowiedzialnym za spowolnienie akcji serca.
W 1936 roku Otto Loewi wraz z niemieckim farmakologiem Henrym Dale’em zostali uhonorowani Nagrodą Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny za odkrycie roli acetylocholiny jako neuroprzekaźnika. To odkrycie otworzyło drzwi do dalszych badań nad tymi związkami oraz nad skomplikowanymi procesami przekazywania sygnałów w układzie nerwowym.
2. Synteza, uwalnianie i inaktywacja aceytolocholiny
Acetylocholina powstaje na skutek reakcji acetylokoenzymu A (acetylo-CoA) i choliny przy udziale acetylotransferazy cholinowej. Enzym ten jest obecny w wysokim stężeniu w zakończeniach nerwów cholinergicznych. W wyniku jego działania następuje przeniesienie grupy acetylowej z acetylo-CoA i połączenie jej z choliną. Proces ten zachodzi w zakończeniach aksonów neuronów cholinergicznych. Kofaktorami reakcji są witaminy z grupy B, zwłaszcza B1, B5 i B12.
Na skutek impulsu nerwowego dochodzi do uwalniania acetylocholiny z zakończeń presynaptycznych do przestrzeni synaptycznej. Uwolniony neuroprzekaźnik łączy się z receptorami znajdującymi się w zakończeniach postsynaptycznych. Pozostała część zostaje zmagazynowana w ziarnistościach neuronów.
Inaktywacja acetylocholiny zachodzi pod wpływem działania enzymu acetylocholinoesterazy. Neuroprzekaźnik ten rozpada się na cholinę i resztę kwasu octowego. Reakcję katalizuje witamina B1. Proces rozpadu acetylocholiny przebiega bardzo szybko. Powstała w ten sposób cholina jest wychwytywana zwrotnie ze szczeliny synaptycznej i transportowana ponownie do komórki presynaptycznej. Tam dochodzi do jej acetylacji. Umożliwia to ponowne wykorzystanie choliny jako substratu do produkcji acetylocholiny.
2.1. Szlaki cholinergiczne
Niezwykle ważna rolę w układzie cholinergicznym odgrywają ośrodki cholinergiczne zlokalizowane w podstawnej części przodomózgowia i pniu mózgu. Należą do nich jądra konarowo-mostowe, międzykonarowe, jądro podstawne Meynerta oraz obszar przyśrodkowej przegrody i pasma przekątnego Broki. Tworzą one charakterystyczne szlaki cholinergiczne, określające kierunek i miejsca lokowania się acetylocholiny w układzie nerwowym.
W przodomózgowiu głównym ośrodkiem cholinergicznym jest jądro podstawne Meynerta. Wysyłane przez niego projekcje biegną do kory mózgowej, w szczególności do płata czołowego. Szlak ten odpowiada za funkcje poznawcze, takie jak pamięć, uwaga, selekcja informacji czy przetwarzanie bodźców sensorycznych. Jądro Meynerta odgrywa także ważną rolę w analizie bodźców wzrokowych. Odbywa się to dzięki aktywacji kory wzrokowej (za pośrednictwem receptorów nikotynowych) przy jednoczesnym hamowaniu impulsacji korowej przez receptory muskarynowe. Degeneracja neuronów tego szlaku koreluje z rozwojem choroby Alzheimera.
Natomiast projekcje cholinergiczne rozpoczynające się w pniu mózgu rozchodzą się do kory przedczołowej, wzgórza, podwzgórza, ciała migdałowatego i hipokampa. Neurony cholinergiczne biegnące z obszaru przyśrodkowej przegrody i pasma przekątnego Broki unerwiają struktury limbiczne, w tym formację hipokampa. Ten szlak cholinergiczny uaktywnia się podczas przetwarzania pamięciowego, zwłaszcza podczas utrwalania pamięci krótkotrwałej.
Z jąder konarowo-mostowego i międzykonarowego aksony neuronów cholinergicznych biegną do struktur podkorowych, m.in. do wzgórza i jąder podstawnych, rdzenia kręgowego i móżdżku. Dysfunkcje metabolizmu neuronów z tych obszarów wpływają na zaburzenia koordynacji ruchowej w chorobie Parkinsona.
3. Receptory acetylocholiny
3.1. Receptory nikotynowe
Receptory nikotynowe należą do grupy receptorów jonotropowych. Składają się z pięciu podjednostek białkowych, w tym z dwóch podjednostek alfa oraz po jednej z podjednostek beta, gamma i delta. Występują licznie w ośrodkowym i obwodowym układzie nerwowym. Ich aktywacja powoduje otwarcie kanałów jonowych dla kationów sodu i potasu, co prowadzi do depolaryzacji błony komórkowej i pobudzenia komórki. W efekcie zwiększa się uwalnianie neuroprzekaźników. Mutacje receptorów nikotynowych są związane z rozwojem chorób neurodegeneracyjnych, m.in. choroby Alzheimera.
3.2. Receptory muskarynowe
Receptory muskarynowe należą do grupy receptorów metabotropowych sprzężonych z białkiem G. Zbudowane są z pojedynczego łańcucha peptydowego o strukturze alfa-helisy. Występują licznie w całym organizmie. Są odpowiedzialne za aktywację białka G i regulację stężenia wtórnych przekaźników. Biorą udział w prawidłowym funkcjonowaniu procesów korowych, autonomicznych, czuciowych i motorycznych.
4. Funkcje acetylocholiny
4.1. Wpływ acetylocholiny na układ nerwowy
Układ cholinergiczny współodpowiada za wyższe funkcje korowe, takie jak pamięć, uczenie się czy planowanie działań. Acetylocholina bierze udział w regulacji mechanizmów związanych z przetwarzaniem informacji, analizą bodźców i zdolnością do nabywania nowych umiejętności. Jej optymalny poziom jest kluczowy dla prawidłowego działania funkcji kognitywnych, takich jak myślenie, koncentracja i utrzymanie uwagi.
Aktywacja receptorów muskarynowych w hipokampie i układzie limbicznym wpływa na procesy zapamiętywania i przywoływania wspomnień. Reguluje także zdolność myślenia abstrakcyjnego i wyobraźni przestrzennej. Ten wpływ jest szczególnie widoczny w korze przedczołowej, obszarze odpowiedzialnym za funkcje wykonawcze. Aktywacja receptorów cholinergicznych w korze przedczołowej pomaga w podejmowaniu decyzji, planowaniu i rozwiązywaniu problemów.
Aktywacja receptorów nikotynowych odgrywa rolę w motywacji i regulacji układu nagrody. Jest związana z uczuciem zadowolenia z siebie, co może wpływać na motywację do działania. To z kolei ma wpływ na proces uczenia się i tworzenie nawyków. Acetylocholina wpływa także na zdolność do kojarzenia różnych informacji i ich integracji. Ponadto równowaga pomiędzy nią a innymi neurotransmiterami, takimi jak dopamina i serotonina. Przekłada się to na samopoczucie psychiczne, emocje i nastrój.
4.2. Wpływ acetylocholiny na mięśnie szkieletowe i mięśnie gładkie
Acetylocholina występuje w połączeniach nerwowo-mięśniowych, stąd też wpływa na prawidłowe przekazywanie informacji z ośrodkowego układu nerwowego do układu ruchu i warunkuje odpowiednią czynność skurczową mięśni szkieletowych. Jej niedobór zmniejsza siłę skurczu mięśni, natomiast zbyt wysoki poziom tego neuroprzekaźnika może być przyczyną nadmiernego napięcia mięśniowego, a nawet przykurczów włókien mięśniowych.
W przypadku mięśni gładkich acetylocholina reguluje skurcze oskrzeli, jelit i pęcherza moczowego. Pośrednio moduluje też czynność wydzielniczą gruczołów.
4.3. Wpływ acetylocholiny na układ pokarmowy
Synteza acetylocholiny zachodzi także w błonie śluzowej żołądka w okolicy skupienia komórek G. Jej uwalnianie pobudza produkcję gastryny, hormonu odpowiedzialnego za utrzymanie prawidłowego pH żołądka. Receptory nikotynowe dla acetylocholiny umiejscowione są w błonie śluzowej jelita cienkiego. Jej uwalnianie stymulowane jest przez obecność treści pokarmowej. Obecność tego neuroprzekaźnika pobudza ruchy perystaltyczne i nasila produkcję soków trawiennych.
4.4. Wpływ acetylocholiny na układ krążenia
Aktywacja receptorów muskarynowych spowalnia rytm pracy serca oraz siłę jego skurczu. Acetylocholina działa na receptory nikotynowe w naczyniach krwionośnych i indukuje produkcję tlenku azotu przez śródbłonek naczyń. Tlenek azotu działa rozkurczająco na mięśnie naczyń krwionośnych, co wpływa na rozszerzanie naczyń krwionośnych i obniża ciśnienie tętnicze krwi.
W niektórych naczyniach krwionośnych obecne są receptory muskarynowe, które w odpowiedzi na aktywację przez acetylocholinę powodują skurcz mięśniówki naczyń. Jest to szczególnie widoczne w niektórych tkankach, takich jak jelito cienkie, gdzie reguluje przepływ krwi i przyspiesza trawienie.
4.5. Wpływ acetylocholiny na sen i rytm dobowy
Acetylocholina jest zaangażowana w regulację snu i czuwania. Aktywność cholinergicznych neuronów obszaru konarowo-mostowego koreluje z aktywnością rytmiczną snu. Stężenie acetylocholiny podczas snu REM i tuż po obudzeniu wzrasta, natomiast podczas snu głębokiego (NREM) maleje. Niedobór tego neuroprzekaźnika może objawiać się upośledzeniem poszczególnych faz snu lub prowadzić do całkowitej bezsenności, a w efekcie do zaburzeń rytmu dobowego. Leki będące agonistami acetylocholiny zwiększają długość fazy REM, zaś jej antagoniści ograniczają wchodzenie w ten etap snu.
4.6. Wpływ acetylocholiny na układ immunologiczny
Acetylocholina odgrywa istotną rolę w reakcji układu immunologicznego na stan zapalny. Neuroprzekaźnik ten uwalniany jest z zakończeń nerwu błędnego w śledzionie, wątrobie i jelitach. Uwalnianie acetylocholiny prowadzi do zmniejszenia stanu zapalnego poprzez hamowanie syntezy cytokin prozapalnych z jednoczesnym uwalnianiem cytokin antyzapalnych. Mechanizm ten opiera się na zmniejszeniu aktywności jądrowego czynnika transkrypcyjnego NF-κB (ang. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells). Dochodzi do ekspresji receptorów muskarynowych i nikotynowych na powierzchni komórek odpornościowych (m.in. limfocytów i makrofagów). Komórki układu odpornościowego są zdolne do samodzielnej syntezy acetylocholiny.
Aktywacja cholinergicznej ścieżki przeciwzapalnej poprzez stymulację nerwu błędnego hamuje syntezę czynnika martwicy nowotworu w wątrobie, śledzionie oraz sercu. Zmniejsza też stężenie tego mediatora zapalnego podczas zakażeń bakteryjnych. Układ nerwowy poprzez cholinergiczną ścieżkę przeciwzapalną reguluje nadmierną odpowiedź zapalną działając immunosupresyjnie.
5. Rola acetylocholiny w patogenezie chorób
5.1. Choroba Alzheimera
Choroba Alzheimera (ang. Alzheimer’s Disease, AD) jest najczęściej występującą przewlekłą chorobą neurodegeneracyjną. Charakteryzuje się utratą pamięci i stopniowym ograniczaniem zdolności do samodzielnego życia. W mechanizmie choroby podstawową rolę odgrywa niedobór acetylocholiny oraz upośledzenie przekaźnictwa cholinergicznego, m.in. zanik ośrodkowych połączeń cholinergicznych. Zmianom tym towarzyszy silna reakcja zapalna,skutkująca aktywacją komórek mikrogleju i astrocytów. Komórki glejowe produkują enzym butyrylocholinesterazę (BChE), który bierze udział w rozkładzie acetylocholiny. Obumieranie neuronów cholinergicznych i rozkład acetylocholiny za sprawą BChE sprawia, że jej stężenie i aktywność w ośrodkowym układzie nerwowym – w zaawansowanym stadium choroby – spada nawet o 90%.
5.2. Miastenia
Miastenia (ang. myasthenia gravis) jest zaburzeniem gospodarki acetylocholinergicznej. To choroba autoimmunologiczna, w przebiegu której przeciwciała atakują receptory nikotynowe związane z funkcjonowaniem płytki nerwowo-mięśniowej. Objawia się zmęczeniem i osłabieniem mięśniowym, problemami z przełykaniem, opadaniem powiek, zaburzeniami widzenia i trudnościami z oddychaniem.
5.3. Schizofrenia
Schizofrenia jest przewlekłą chorobą psychiczną związaną z błędnym postrzeganiem rzeczywistości, w której dochodzi do zaburzeń integracja myśli, emocji i funkcji poznawczych.
U pacjentów ze schizofrenią występuje nieprawidłowa aktywność układu acetylocholinergicznego w mózgu. W niektórych obszarach obserwuje się nadmierną aktywność receptorów muskarynowych, co wpływa na spadek równowagi pomiędzy neuroprzekaźnikami, m.in. acetylocholiną a dopaminą. Nadmierna aktywność układu acetylocholinergicznego przyczynia się do zahamowania uwalniania i zaburzeń metabolizmu dopaminy, w efekcie czego nasilają się objawy schizofrenii.
Acetylocholina odgrywa istotną rolę w procesach poznawczych, takich jak myślenie, koncentracja i kojarzenie. U pacjentów ze schizofrenią obserwuje się często deficyty w tych obszarach. Pojawiają się zmiany w ekspresji i funkcji receptorów muskarynowych, co wpływa na funkcjonowanie poznawcze pacjentów.
Niektóre leki przeciwpsychotyczne stosowane w leczeniu schizofrenii wpływają na układ cholinergiczny. Działają one jako antagoniści receptorów muskarynowych, zmniejszając nadmierną aktywność acetylocholiny.
6. Przyczyny zaburzeń
6.1. Niedobór acetylocholiny
- dieta uboga w cholinę – substancja ta jest głównym substratem wykorzystywanym przez organizm do syntezy acetylocholiny. Jej niska podaż jest więc przyczyną deficytów acetylocholiny. Do produktów bogatych w cholinę należą: ryby morskie, w tym głównie łosoś, dorsz i tilapia, żółtka jaj, mięso (wątroba wołowa bądź drobiowa, a a także wieprzowina), jogurt naturalny, pszenne pieczywo, soja, orzeszki ziemne, ryż;
- niedobór witamin z grupy B (B3, B5, B7) oraz kwasów omega-3 – związki te pełnią rolę kofaktorów w syntezie acetylocholiny. Ich deficyty prowadzą więc do upośledzenia przebiegu tego procesu, a tym samym do niedoboru neuroprzekaźnika;
- nadmierny kontakt z aluminium – metal ten jest silną neurotoksyną i w ośrodkowym układzie nerwowym powoduje liczne uszkodzenia neuronów, w tym głównie cholinergicznych, zaburzając tym samym pracę systemu cholinergicznego;
- palenie tytoniu – nikotyna jest silnym agonistą jonotropowych receptorów cholinergicznych. Nadmierna stymulacja tych receptorów czynnikiem z zewnętrz hamuje ich fizjologiczną rolę, a tym samym prowadzi do powstawania deficytów acetylocholiny;
- autoimmunologiczny atak własnych komórek organizmu przeciwko receptorom acetylocholiny – jest to wada w funkcjonowaniu układu odpornościowego, prowadząca ostatecznie do rozwoju miastenii rzekomoporaźnej, charakteryzującej się nużliwością mięśni;
6.2. Nadmiar acetylocholiny:
- zatrucie substancjami powodującymi zwiększenie poziomu acetylocholiny – konsekwencją może być ostry zespół cholinergiczny, którego objawami są: zaczerwienienie skóry, zwężenie źrenic,
- zaburzenia widzenia, łzawienie, ślinienie, skurcz oskrzeli, duszność, kaszel, obrzęk płuc, dolegliwości bólowe ze strony przewodu pokarmowego, biegunka, drżenie i osłabienie mięśni lub ich całkowite porażenie, wzrost ciśnienia tętniczego, spowolnienie lub przyspieszenie akcji serca
7. Wpływ suplementów na aktywność acetylocholiny
| SUPLEMENT | Synteza i uwalnianie | Oddziaływanie na receptory | Usuwanie z synapsy | Uwagi |
| ALCAR (Acetylo-L-karnityna) | + | donor grup acetylowych | ||
| Alpha-GPC (Alfosceran choliny) | + | prekursor | ||
| Aniracetam | + | zwiększanie przekazywania sygnału przez receptory nikotynowe | ||
| Ashwagandha (Withania somnifera) | + | inhibitor ACHE | ||
| Brahmi (Bacopa monnieri) | + | inhibitor ACHE | ||
| CDP-cholina (Cytykolina) | + | prekursor | ||
| Coluracetam | + | stymulacja wychwytu choliny | ||
| DMAE (Dimetyloaminoetanol) | + | stymulacja syntezy | ||
| Fasoracetam | + | + | nasilenie wychwytu choliny, stymulacja receptorów | |
| Fenylopiracetam | + | zwiększenie stężenia receptorów | ||
| Forskolina (Coleus forskohlii) | – | zmniejszenie czułości receptorów nikotynowych | ||
| Fosfatydylocholina | + | prekursor | ||
| Fosfatydyloseryna | + | stymulacja uwalniania | ||
| Miłorząb (Ginkgo biloba) | + | inhibitor ACHE | ||
| Gotu Kola (Centella asiatica) | + | stymulacja syntezy | ||
| Horny Goat Weed (Epimedium sp.) | + | inhibitor ACHE | ||
| Hupercyna A (Huperzia serrata) | + | inhibitor ACHE | ||
| Goji (Lycium barbarum) | + | źródło kofaktorów do syntezy | ||
| Kofeina | + | + | stymulacja uwalniania, zwiększenie stężenia receptorów | |
| Magnolia (Magnolia officinale) | + | + | stymulacja uwalniania, zwiększenie powinowactwa do receptorów muskarynowych | |
| Noopept | + | stymulacja syntezy | ||
| Oksyracetam | + | stymulacja syntezy i uwalniania | ||
| PRL-8-53 | + | stymulacja receptorów | ||
| Royal Jelly | + | źródło acetylocholiny | ||
| SAM-e | + | wzrost poziomu choliny w mózgu | ||
| Cytryniec (Schisandra chinensis) | + | zwiększenie aktywności receptorów muskarynowych | ||
| Shilajit (Asphaltum punjabicum) | + | zwiększenie aktywności receptorów muskarynowych | ||
| Sulbutiamina | + | kofaktor do syntezy | ||
| Sunifiram | + | stymulacja uwalniania | ||
| Urydyna (wolna urydyna, UMP, TAU) | + | stymulacja syntezy | ||
| Winpocetyna | + | stymulacja uwalniania |
(+) – zwiększenie aktywności acetylocholiny
(-) – zmniejszenie aktywności acetylocholiny
8. Podsumowanie
