Zespół policystycznych jajników (PCOS)

1. Charakterystyka zaburzenia

1.1. Definicja i kryteria rozpoznania

Zespół policystycznych jajników (ang. polycystic ovary syndrome, PCOS) to przewlekłe zaburzenie endokrynne i metaboliczne kobiet, należące do chorób układu rozrodczego. Na obraz zespołu składają się trzy cechy: nadmiar androgenów, zaburzenia owulacji i swoisty wygląd jajników w badaniu ultrasonograficznym [1]. Żadna z tych cech sama nie wystarcza do rozpoznania, bo każda występuje także w innych stanach [2]. Według międzynarodowych wytycznych opartych na dowodach z 2023 roku (Teede i wsp.) u dorosłej kobiety rozpoznanie wymaga dwóch z trzech kryteriów [1, 3]. Pierwszym jest hiperandrogenizm kliniczny albo biochemiczny, a drugim zaburzenie owulacji. Trzecim jest obraz policystycznych jajników w ultrasonografii albo podwyższone stężenie hormonu antymüllerowskiego (AMH), czyli białka wydzielanego przez komórki ziarniste małych pęcherzyków [3, 4].

Oznaczenie AMH zastępuje ultrasonografię wyłącznie u dorosłych, a u nastolatek rozpoznanie opiera się tylko na hiperandrogenizmie i zaburzeniach owulacji [1, 3]. Zespół policystycznych jajników jest przy tym rozpoznaniem z wykluczenia: kryteria liczą się dopiero wtedy, gdy nie tłumaczy ich inne zaburzenie hormonalne [2, 5]. Nazwa zespołu bywa myląca, bo sugeruje chorobę torbieli. Jajnik policystyczny nie zawiera jednak torbieli w sensie patologicznym, lecz liczne drobne pęcherzyki antralne, których wzrost ogranicza nadmiar AMH [4]. Sam obraz jajnika nie jest więc równoznaczny z zespołem. W metaanalizie badań populacyjnych policystyczny obraz jajników stwierdzano u 28% kobiet, czyli blisko trzykrotnie częściej niż zespół, którego częstość według kryteriów rotterdamskich wyniosła w tej samej analizie 10% [6].

Zakres pojęcia obejmuje kobiety od okresu dojrzewania do okresu pomenopauzalnego [1]. Obejmuje też więcej niż układ rozrodczy: do obrazu należą insulinooporność, większe ryzyko cukrzycy typu 2 oraz lęk i depresja [1]. Zespół policystycznych jajników jest najczęstszym zaburzeniem endokrynnym kobiet w wieku rozrodczym [6]. Jest też najczęstszą przyczyną rzadkich lub nieobecnych miesiączek [7]. Znaczenie zespołu wynika z połączenia częstości i skutków: ten sam nadmiar androgenów i insuliny wpływa jednocześnie na płodność, skórę i ryzyko chorób metabolicznych.

1.2. Klasyfikacja i epidemiologia

Zespół policystycznych jajników dzieli się na fenotypy według tego, które z trzech kryteriów spełnia chora. Reguła „dwa z trzech” pozwala na cztery kombinacje cech, które w piśmiennictwie oznacza się literami od A do D jako fenotypy zespołu. Fenotyp A łączy wszystkie trzy cechy, fenotyp B hiperandrogenizm z zaburzeniami owulacji, fenotyp C hiperandrogenizm z obrazem jajników policystycznych, a fenotyp D zaburzenia owulacji z obrazem jajników bez nadmiaru androgenów. Podział ma podłoże historyczne, ponieważ kolejne definicje obejmowały różne zestawy fenotypów. Definicja z 1990 roku wymagała łącznie zaburzeń owulacji i hiperandrogenizmu, więc z czterech fenotypów obejmowała tylko dwa pierwsze [2, 5]. Kryteria rotterdamskie dodały dwa pozostałe [2]. Stanowisko Towarzystwa Nadmiaru Androgenów z 2006 roku ponownie wykluczyło fenotyp bez hiperandrogenizmu, uznając nadmiar androgenów za cechę obowiązkową [8].

Cztery fenotypy zespołu różnią się zestawem cech i zakresem definicji, które je obejmują:

O przynależności fenotypów C i D do zespołu rozstrzyga więc wybór definicji, a nie biologia samej chorej. Obok fenotypów wytyczne wyodrębniają rozpoznanie u nastolatek, które pomija ocenę jajników i oznaczenie AMH, więc u dziewcząt zespół obejmuje w praktyce tylko połączenie hiperandrogenizmu z zaburzeniami owulacji [1, 3].

Od wyboru definicji zależy przede wszystkim częstość zespołu policystycznych jajników. W metaanalizie 24 badań Bozdag i wsp. wyniosła 6% według kryteriów z 1990 roku oraz 10% według kryteriów rotterdamskich i kryteriów Towarzystwa Nadmiaru Androgenów [6]. W podgrupie badań prowadzonych na próbach niewyselekcjonowanych wartości były zbliżone: 6%, 9% i 10% [6]. Przegląd Stener-Victorin i wsp. z 2024 roku szacuje, że zespół dotyczy około 11–13% kobiet na świecie [1]. Różnice między populacjami dotyczą też składowych zespołu. Częstość zaburzeń owulacji i nadmiaru androgenów różni się między regionami, a pochodzenie etniczne może wpływać na występowanie i nasilenie hirsutyzmu [6]. Oszacowania utrudnia ponadto sposób doboru uczestniczek, który w większości badań obciążał wyniki błędem selekcji [6]. Mimo tak dużej częstości zespół pozostaje w znacznym stopniu niedostatecznie zbadany [1].

1.3. Rys historyczny

Historia zespołu policystycznych jajników jest w dużej mierze historią sporu o jego definicję. Konferencja Narodowych Instytutów Zdrowia w 1990 roku uznała za istotę zespołu połączenie nadmiaru androgenów z rzadką owulacją, a wygląd jajnika pominęła [2, 5]. W latach 1989–1995 sformułowano równolegle hipotezę czynnościowego hiperandrogenizmu jajnikowego, według której źródłem zespołu jest rozregulowane wydzielanie androgenów przez sam jajnik [9]. Warsztaty w Rotterdamie w 2003 roku przyjęły, że zespół obejmuje szersze spektrum zaburzeń czynności jajnika, i włączyły jego obraz ultrasonograficzny do kryteriów [2]. Towarzystwo Nadmiaru Androgenów w 2006 roku zakwestionowało to rozszerzenie i uznało zespół przede wszystkim za zaburzenie nadmiaru androgenów [8]. Autorzy wytycznych międzynarodowych z 2018 roku oparli kryteria na przeglądzie dowodów, a nie jak wcześniej na konsensusie ekspertów [3]. Ich aktualizacja z 2023 roku dodała AMH jako alternatywę dla ultrasonografii u dorosłych [3].

2. Etiologia i patogeneza

2.1. Czynniki ryzyka i przyczynowe

Zespół policystycznych jajników powstaje z nałożenia się podatności dziedzicznej i czynników środowiskowych, z których część działa już przed urodzeniem [9, 10]. Najsilniej udokumentowany jest udział genów. W holenderskim rejestrze bliźniąt korelacja występowania zespołu wynosiła 0,71 u sióstr jednojajowych i 0,38 u dwujajowych oraz pozostałych sióstr, czyli około dwukrotnie mniej [11]. Krewne pierwszego stopnia chorych mają częściej zarówno zaburzenia rozrodcze, jak i metaboliczne [10]. Metaanaliza badań asocjacyjnych całego genomu objęła 10 074 chore i 103 164 kobiety z grupy kontrolnej, wszystkie pochodzenia europejskiego [12]. Potwierdzono w niej 11 znanych i opisano 3 nowe loci związane z zespołem [12]. Warianty z tych loci wiązały się z hiperandrogenizmem, regulacją gonadotropin i stężeniem testosteronu, a ich rozkład był podobny niezależnie od kryteriów rozpoznania [12]. Randomizacja mendlowska, czyli metoda oceniająca przyczynowość na podstawie wariantów genetycznych, sugerowała w tej samej pracy przyczynowy udział wariantów związanych z indeksem masy ciała i insuliną na czczo [12]. Przyczynowy udział sugerowała też dla wariantów związanych z depresją, wiekiem menopauzy i łysieniem typu męskiego, co autorzy uznali za pierwszy genetyczny dowód istnienia męskiego odpowiednika zespołu [12].

Druga grupa czynników działa w okresie płodowym. Zespół może mieć podłoże rozwojowe, związane z ekspozycją na androgeny w krytycznych okresach rozwoju albo z wewnątrzmacicznym ograniczeniem wzrastania płodu [9, 10]. Tata i wsp. stwierdzili, że ciężarne z zespołem mają wyższe stężenie AMH niż ciężarne bez zespołu [13]. W modelu mysim podanie AMH ciężarnym samicom wywołało u matek nadmiar testosteronu i ograniczyło jego przemianę w estradiol w łożysku [13]. Potomstwo żeńskie miało w wieku dorosłym obraz podobny do zespołu, z trwale pobudzonymi neuronami wydzielającymi gonadoliberynę [13]. Część tej pracy dotycząca ludzi ograniczała się do pomiaru AMH u ciężarnych, więc przeniesienie mechanizmu na kobiety pozostaje hipotezą [13]. Po urodzeniu dużą rolę odgrywa nabyta otyłość, a u części chorych o łagodnym przebiegu to ona może tłumaczyć obraz zespołu [9].

2.2. Mechanizm rozwoju

Zaburzenia w zespole policystycznych jajników dotyczą mechanizmów prawidłowej czynności endokrynnej jajnika. W pęcherzyku jajnikowym współpracują dwa rodzaje komórek. Komórki osłonki pod wpływem hormonu luteinizującego (LH), czyli gonadotropiny przysadkowej pobudzającej wytwarzanie steroidów, syntetyzują androgeny. Komórki ziarniste pod wpływem hormonu folikulotropowego (FSH), gonadotropiny sterującej wzrostem pęcherzyka, zamieniają te androgeny w estradiol za pomocą aromatazy. W każdym cyklu jeden pęcherzyk staje się dominujący, pęka w owulacji i przekształca się w ciałko żółte, które wydziela progesteron. Progesteron zwalnia następnie pulsy gonadoliberyny (GnRH) w podwzgórzu, czyli hormonu uwalniającego gonadotropiny, i w ten sposób zamyka sprzężenie zwrotne osi podwzgórze–przysadka–gonady.

Według hipotezy czynnościowego hiperandrogenizmu jajnikowego zasadnicze zaburzenie zespołu tkwi w komórkach osłonki [9]. Komórki osłonki pobrane z jajników chorych i hodowane poza organizmem przez długi czas zachowują rozregulowaną steroidogenezę [9]. Defekt jest więc wewnętrzną cechą tych komórek, a nie tylko skutkiem bodźców docierających do jajnika z krwią. Komórki te wytwarzają w nadmiarze większość enzymów szlaku steroidowego, zwłaszcza cytochrom P450c17, który katalizuje kluczowe etapy syntezy androgenów [9]. Nadekspresja wariantu DENND1A.V2, białka wskazanego przez badania genomowe, odtworzyła ten fenotyp w prawidłowych komórkach osłonki in vitro [9]. U około dwóch trzecich chorych z hiperandrogenizmem i brakiem owulacji ujawnia się to w badaniu czynnościowym nadmierną odpowiedzią 17-hydroksyprogesteronu na pobudzenie gonadotropinami [9]. Jajnik odpowiada więc na zwykłe stężenia LH produkcją androgenów większą niż jajnik zdrowej kobiety.

Na tę wrodzoną nadwrażliwość nakładają się dwa bodźce z zewnątrz jajnika. Pierwszym jest przyspieszona pulsacyjność GnRH, która przesuwa wydzielanie przysadki w stronę LH i podtrzymuje pobudzenie komórek osłonki [14]. Zaburzone sprzężenie zwrotne między jajnikiem a podwzgórzem utrwala tę nierównowagę, a w jej powstawaniu bierze prawdopodobnie udział układ kispeptyny [14]. Drugim bodźcem jest insulinooporność z wyrównawczą hiperinsulinemią. W zespole występuje defekt przekazywania sygnału za receptorem insuliny [10]. Jest on prawdopodobnie związany z nadmierną fosforylacją seryny w receptorze i w substracie receptora insulinowego 1 (IRS-1), białku przekazującym sygnał do wnętrza komórki [10]. Defekt ten upośledza metaboliczne działanie insuliny, ale oszczędza jej działanie mitogenne, zarówno w mięśniach i tkance tłuszczowej, jak i w jajniku [10]. Trzustka zwiększa więc wydzielanie insuliny, a jej nadmiar działa w jajniku jak dodatkowa gonadotropina, pobudzając syntezę androgenów przez własny receptor [10]. Równocześnie insulina hamuje w wątrobie wytwarzanie globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), białka transportującego testosteron we krwi, więc rośnie udział testosteronu wolnego, czyli czynnego biologicznie.

Nadmiar androgenów i insuliny zmienia następnie los pęcherzyków. W jajniku gromadzą się liczne małe pęcherzyki antralne, a ich komórki ziarniste wydzielają więcej AMH niż w jajniku zdrowym [4]. AMH ogranicza rozpoczynanie wzrostu pęcherzyków i wytwarzanie estradiolu przez małe pęcherzyki przed selekcją pęcherzyka dominującego, więc jego nadmiar może przyczyniać się do braku owulacji [4]. Żaden pęcherzyk nie osiąga dojrzałości, nie dochodzi do owulacji i nie powstaje ciałko żółte. Brak progesteronu znosi hamowanie pulsów GnRH, co podtrzymuje przewagę LH i dalsze pobudzenie komórek osłonki. Same androgeny nasilają przy tym insulinooporność, więc zaburzenie hormonalne i metaboliczne wzajemnie się wzmacniają [10]. Stanem końcowym jest utrwalony układ trzech cech: nadmiaru androgenów, przewlekłego braku owulacji i jajnika wypełnionego zatrzymanymi pęcherzykami. Z tego samego układu wynikają objawy kliniczne, bo każda z tych cech działa na inny narząd docelowy.

2.3. Postacie o odmiennej patogenezie

Zespół policystycznych jajników nie ma jednej drogi powstawania, a udział opisanych mechanizmów różni się między chorymi. Rosenfield i Ehrmann wyróżnili wśród chorych z hiperandrogenizmem i brakiem owulacji postać typową z jajnikowym źródłem androgenów, stanowiącą około dwóch trzecich przypadków [9]. U dwóch trzecich pozostałych jajnikowy nadmiar androgenów ujawnia się dopiero po zahamowaniu wydzielania androgenów nadnerczowych [9]. Około 3% chorych ma izolowany czynnościowy hiperandrogenizm nadnerczowy, a reszta przypadków jest łagodna, bez wykrywalnych zaburzeń wydzielania steroidów, i dotyczy głównie kobiet z otyłością [9]. Dapas i wsp. w analizie skupień 893 chorych wyodrębnili z kolei dwa podtypy o odmiennym profilu [15]. Podtyp rozrodczy, obejmujący 21–23% chorych, cechowały wyższe stężenia LH i SHBG oraz niższe wskaźnik masy ciała i insulina. Podtyp metaboliczny, obejmujący 37–39% chorych, cechowały wyższe wskaźnik masy ciała, glukoza i insulina oraz niższe SHBG i LH [15]. Oba podtypy wiązały się z innymi loci genowymi, co autorzy uznali za przesłankę biologicznej odrębności podtypów [15]. Insulinooporność nie jest więc cechą stałą: kobiety z otyłością i zespołem są insulinooporne, ale część szczupłych chorych ma prawidłową wrażliwość na insulinę [10].

3. Obraz kliniczny i rozpoznanie

3.1. Objawy i ich mechanizm

Objawy zespołu policystycznych jajników wynikają z nadmiaru androgenów, braku owulacji i hiperinsulinemii, a dotyczą cyklu, skóry oraz przemian metabolicznych. Zaburzenia miesiączkowania, czyli rzadkie albo nieobecne miesiączki, wynikają z braku owulacji. Bez ciałka żółtego nie powstaje progesteron, a bez jego spadku pod koniec fazy lutealnej nie dochodzi do regularnego złuszczenia błony śluzowej macicy. Błona śluzowa pozostaje przy tym pod stałym działaniem estrogenów niezrównoważonych progesteronem, więc rośnie i złuszcza się nieregularnie, co daje nieprzewidywalne krwawienia. Brak owulacji jest też przyczyną niepłodności, a zespół jest częstą przyczyną niepłodności z braku owulacji [7].

Objawy skórne zespołu powstają w jednostce włosowo-łojowej, czyli mieszku włosowym połączonym z gruczołem łojowym. Enzym 5α-reduktaza przekształca tam testosteron w dihydrotestosteron, androgen o silniejszym powinowactwie do receptora androgenowego. W obszarach wrażliwych na androgeny, takich jak twarz, klatka piersiowa i dolna część brzucha, dihydrotestosteron przekształca cienkie włosy meszkowe w grube i ciemne włosy terminalne, co daje obraz hirsutyzmu. W gruczołach łojowych ten sam hormon zwiększa wydzielanie łoju, co sprzyja powstawaniu trądziku. Na skórze głowy działanie androgenów jest odwrotne: mieszki stopniowo się zmniejszają, co prowadzi do przerzedzenia włosów o wzorze męskim. Wszystkie trzy objawy składają się na hiperandrogenizm kliniczny, który w kryteriach rozpoznania może zastąpić podwyższone stężenie androgenów we krwi [1].

Hiperinsulinemia daje objawy mniej swoiste. Najbardziej widocznym jest rogowacenie ciemne, czyli aksamitne, ciemne przebarwienia skóry w fałdach szyi i pach, które powstają, gdy nadmiar insuliny pobudza receptory czynników wzrostu w keratynocytach i fibroblastach. Obraz kliniczny obejmuje ponadto objawy psychiczne i obturacyjny bezdech senny, które wytyczne z 2023 roku zaliczają do szerszych cech zespołu [3].

3.2. Przebieg naturalny i powikłania

Zespół policystycznych jajników rozpoznaje się już u nastolatek, choć według węższego zestawu kryteriów niż u dorosłych [1]. Droga do rozpoznania bywa długa. Według przeglądu z 2024 roku wymaga często wielu wizyt i rozciąga się w czasie, a wytyczne z 2023 roku wskazują, że rozpoznanie nadal jest opóźnione [1, 3]. Zespół nie wygasa wraz z wiekiem, bo jego wysoka częstość utrzymuje się także po menopauzie [1]. W sferze rozrodu następstwami zespołu są nieregularne cykle, niepłodność z braku owulacji i większe ryzyko powikłań ciąży [1]. Poza sferą rozrodu przebieg wyznaczają następstwa metaboliczne, wśród których przegląd z 2024 roku wymienia przede wszystkim wcześnie ujawniającą się cukrzycę typu 2 [1]. Rokowanie odległe wyznaczają więc nie same zaburzenia cyklu, lecz następstwa metaboliczne, które towarzyszą chorej także po ustaniu miesiączek.

3.3. Rozpoznanie i badania dodatkowe

Rozpoznanie zespołu policystycznych jajników jest kliniczne i opiera się na uproszczonym algorytmie z wytycznych z 2023 roku [3]. Pierwszym krokiem jest ocena cyklu, bo zaburzenie owulacji ujawnia się zwykle jako cykle rzadkie albo nieregularne. Drugim jest ocena hiperandrogenizmu: klinicznie przez ocenę owłosienia, trądziku i łysienia, a biochemicznie przez oznaczenie androgenów we krwi. Gdy oba te kryteria są spełnione, ocena jajników nie jest potrzebna, bo reguła dwóch z trzech jest już spełniona. Ultrasonografię jajników albo oznaczenie AMH wykonuje się u dorosłych wtedy, gdy spełnione jest tylko jedno z dwóch pierwszych kryteriów [1, 3].

Kryteria zespołu liczą się dopiero po wykluczeniu innych przyczyn nadmiaru androgenów i zaburzeń owulacji [2]. Dlatego w ścieżce diagnostycznej oznacza się tyreotropinę, prolaktynę i 17-hydroksyprogesteron, a przy szybko narastających objawach wirylizacji szuka się guza wydzielającego androgeny. Postępowanie diagnostyczne nie kończy się na rozpoznaniu. Wytyczne z 2023 roku łączą je z oceną czynników ryzyka metabolicznego i sercowo-naczyniowego oraz z oceną stanu psychicznego [3]. Gospodarkę węglowodanową ocenia się doustnym testem obciążenia glukozą, ponieważ upośledzoną tolerancję glukozy definiuje wynik po obciążeniu, a nie glikemia na czczo. Z tego powodu metaanaliza Kakoly i wsp. wykluczała badania, w których zaburzenia glikemii oceniano wyłącznie na czczo [16].

3.4. Różnicowanie

Różnicowanie zespołu policystycznych jajników obejmuje choroby, które naśladują jego obraz, ale mają inną przyczynę. Szczególnie trudna do odróżnienia jest nieklasyczna postać wrodzonego przerostu nadnerczy z niedoboru 21-hydroksylazy, czyli enzymu przekształcającego 17-hydroksyprogesteron w dalsze produkty szlaku kortyzolu [5]. Niedobór enzymu powoduje gromadzenie się 17-hydroksyprogesteronu, który nadnercza przekierowują do syntezy androgenów. Chore mają więc hiperandrogenizm i zaburzenia owulacji, a obraz jajników policystycznych stwierdza się nawet u 40% z nich [5]. Choroba ta występuje około 50 razy rzadziej niż zespół policystycznych jajników i dotyczy od 1% do 10% kobiet z hiperandrogenizmem, zależnie od pochodzenia etnicznego [5]. Klinicznie obu chorób często nie da się odróżnić, dlatego według Morana i Azziza jedynym badaniem, które je rozdziela, jest oznaczenie 17-hydroksyprogesteronu [5].

Pozostałe stany różnicowane zaburzają owulację albo zwiększają ilość androgenów innymi drogami. Nadmiar prolaktyny hamuje pulsacyjne wydzielanie GnRH, więc przysadka wydziela za mało gonadotropin, a pęcherzyki nie dojrzewają. W niedoczynności tarczycy podwyższona tyreoliberyna pobudza wydzielanie prolaktyny, co zaburza cykl tą samą drogą. Guzy jajnika albo nadnerczy wydzielające androgeny dają objawy narastające szybko i silniej niż w zespole, a nadmiar kortyzolu w zespole Cushinga łączy hiperandrogenizm z objawami działania glikokortykoidów. Podwzgórzowy brak miesiączki ma z kolei przeciwny profil hormonalny, bo niska aktywność GnRH obniża stężenie LH zamiast je podnosić.

Każdy z tych stanów ma własne oznaczenie potwierdzające. Zespół policystycznych jajników takiego markera nie ma i rozpoznaje się go dopiero po ich wykluczeniu [2].

Powikłania zespołu policystycznych jajników mają dwa główne źródła: przewlekłą hiperinsulinemię i przewlekły brak owulacji. Pierwsza prowadzi do zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Metaanaliza Kakoly i wsp. objęła wyłącznie badania dobrej jakości [16]. Chore miały w niej większe szanse upośledzonej tolerancji glukozy (iloraz szans 3,26) i cukrzycy typu 2 (iloraz szans 2,87) niż kobiety bez zespołu [16]. Szanse te różniły się zależnie od regionu, rosły przy otyłości, a różnica etniczna utrzymywała się w podgrupach dobranych pod względem wskaźnika masy ciała dla populacji azjatyckich i europejskich [16]. Zespół metaboliczny związany z insulinoopornością, zależną od otyłości albo od niej niezależną, występuje u około połowy chorych [9]. Zespół policystycznych jajników wiąże się też z większymi szansami chorób sercowo-naczyniowych [1]. Badania genetyczne wskazują przy tym na wspólną architekturę genetyczną zespołu z otyłością, stężeniem insuliny na czczo, cukrzycą typu 2, lipidami i chorobą wieńcową [12].

Przewlekły brak owulacji zagraża przede wszystkim błonie śluzowej macicy. Estrogeny pobudzają jej rozrost, a bez progesteronu z ciałka żółtego nie dochodzi do przemiany wydzielniczej i regularnego złuszczenia, co sprzyja rozrostowi endometrium. W metaanalizie Barry i wsp. kobiety z zespołem miały większe szanse raka endometrium (iloraz szans 2,79) [17]. Po wyłączeniu badań obejmujących kobiety po 54. roku życia iloraz szans wzrósł do 4,05 [17]. Szanse raka jajnika i raka piersi nie były w całej grupie istotnie zwiększone, choć w podgrupie kobiet młodszych szanse raka jajnika okazały się większe (iloraz szans 2,52) [17]. Trzecią grupę następstw stanowią zaburzenia psychiczne. W metaanalizie 30 badań przekrojowych kobiety z zespołem miały większe szanse umiarkowanych i ciężkich objawów depresji (iloraz szans 4,18) i lęku (iloraz szans 6,55) [18]. Zwiększone szanse utrzymywały się po dobraniu grup pod względem wskaźnika masy ciała, więc nie tłumaczy ich sama otyłość [18].

4. Postępowanie w przypadku PCOS

4.1. Leczenie – klasy leków i ich mechanizm

Leczenie zespołu policystycznych jajników jest objawowe, a niepełna wiedza o mechanizmach choroby sprawia, że dobór leków ma charakter doraźny [1]. Każda klasa leków działa na inne ogniwo zaburzeń hormonalnych i metabolicznych: na wydzielanie androgenów, na ich działanie w tkankach, na hiperinsulinemię albo na brak owulacji. Wybór klasy zależy od dominujących objawów [19], a w leczeniu niepłodności celem staje się wywołanie owulacji. Klasy leków stosowane w zespole różnią się punktem uchwytu i głównym celem:

Żadna z tych klas nie działa na wszystkie ogniwa naraz, dlatego w badaniach porównuje się także ich połączenia [19, 20].

4.1.1. Złożone środki hormonalne i antyandrogeny

Złożone doustne środki hormonalne zawierają estrogen i progestagen, czyli syntetyczny związek działający jak progesteron. Progestagen hamuje wydzielanie LH przez przysadkę, więc komórki osłonki tracą główny bodziec do syntezy androgenów. Estrogen zwiększa w wątrobie wytwarzanie SHBG, które wiąże testosteron i zmniejsza jego frakcję wolną. Regularne odstawienie progestagenu wywołuje przy tym krwawienie z odstawienia i chroni endometrium przed rozrostem. W metaanalizie 36 badań z randomizacją Melin i wsp. porównali te środki z metforminą [19]. Metformina była słabsza pod względem wskaźnika wolnych androgenów, SHBG i testosteronu, ale w nasileniu hirsutyzmu różnicy między obiema grupami nie stwierdzono [19]. Połączenie obu leków dawało lepszy wskaźnik wolnych androgenów, wyższe SHBG i mniejszą insulinooporność niż sam środek hormonalny [19].

Leki antyandrogenne nie zmniejszają wydzielania androgenów, lecz osłabiają ich działanie w tkankach docelowych. Spironolakton, flutamid i bikalutamid blokują receptor androgenowy, a finasteryd hamuje 5α-reduktazę, więc zmniejsza powstawanie dihydrotestosteronu w skórze. W metaanalizie badań z randomizacją przygotowanej dla wytycznych z 2023 roku oceniano leki antyandrogenne łączone ze zmianą stylu życia [20]. Takie połączenie zmniejszało hirsutyzm skuteczniej niż metformina ze zmianą stylu życia, ale nie skuteczniej niż placebo ze zmianą stylu życia [20]. W dwóch badaniach dodanie leku antyandrogennego do środka hormonalnego pogarszało profil lipidowy bez różnic w innych wynikach [20]. Autorzy uznali, że dane nie przemawiają za przewagą leków antyandrogennych nad złożonymi środkami hormonalnymi [20]. Wszystkie włączone badania obejmowały kobiety stosujące antykoncepcję [20]. Ekspozycja płodu męskiego na te leki grozi zaburzeniami różnicowania płciowego.

4.1.2. Metformina i leki zmniejszające masę ciała

Metformina zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie i poprawia wrażliwość tkanek na insulinę, więc trzustka wydziela mniej insuliny, a jajnik traci część bodźca do syntezy androgenów. W porównaniu ze złożonymi środkami hormonalnymi metformina obniżała stężenie insuliny i triglicerydów [19]. Przegląd Cochrane Morley i wsp. objął 48 badań [21]. Metformina w porównaniu z placebo zwiększała w nim częstość owulacji (iloraz szans 2,55) i ciąży klinicznej (iloraz szans 1,93), a także prawdopodobnie liczbę urodzeń żywych (iloraz szans 1,59, dowody niskiej jakości) [21]. Ceną były częstsze działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego (iloraz szans 4,76) [21]. Leki zmniejszające masę ciała działają na zespół pośrednio, przez redukcję tkanki tłuszczowej i hiperinsulinemii. Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1), czyli hormonu jelitowego nasilającego wydzielanie insuliny i uczucie sytości, oraz orlistat w analizie opisowej przewyższały placebo pod względem pomiarów antropometrycznych [22]. Dane o tych lekach w zespole są jednak bardzo ograniczone, a metaanaliza z 2024 roku objęła tylko 11 badań [22].

4.1.3. Indukcja owulacji

Indukcja owulacji ma w zespole jeden cel: doprowadzić do wzrostu jednego pęcherzyka dominującego mimo przewagi LH i nadmiaru AMH. Oba stosowane leki osiągają to przez zwiększenie wydzielania FSH, ale różnymi drogami. Klomifen jest selektywnym modulatorem receptora estrogenowego, który blokuje te receptory w podwzgórzu. Neurony podwzgórza tracą wtedy hamujący sygnał estrogenowy i zwiększają wydzielanie GnRH, a przysadka wydziela więcej FSH. Letrozol hamuje aromatazę, więc obniża stężenie estradiolu we krwi. Słabnie wówczas hamujące sprzężenie zwrotne estradiolu na przysadkę i rośnie wydzielanie FSH, przy czym receptory estrogenowe w endometrium pozostają niezablokowane.

Oba leki porównano w wieloośrodkowym badaniu z randomizacją Legro i wsp., obejmującym 750 kobiet z zespołem i niepłodnością [23]. Skumulowany odsetek urodzeń żywych wyniósł 27,5% po letrozolu i 19,1% po klomifenie, a owulacja wystąpiła w 61,7% i 48,3% cykli leczenia [23]. Częstość utraty ciąży, ciąży bliźniaczej i wad wrodzonych ogółem nie różniła się istotnie między grupami [23]. Po klomifenie częstsze były uderzenia gorąca, a po letrozolu zmęczenie i zawroty głowy [23]. Przegląd Cochrane z 2022 roku, obejmujący 41 badań i 6522 kobiety, potwierdził przewagę letrozolu nad selektywnymi modulatorami receptora estrogenowego w liczbie urodzeń żywych (iloraz szans 1,72, dowody wysokiej pewności) [7]. Zespół hiperstymulacji jajników występował w obu grupach z częstością 0,5% [7]. Wytyczne z 2023 roku podkreślają przy tym tańsze i bezpieczniejsze postępowanie w niepłodności związanej z zespołem [3].

4.2. Postępowanie niefarmakologiczne i suplementacja

Postępowanie niefarmakologiczne w zespole policystycznych jajników obejmuje zmiany sposobu żywienia, aktywność fizyczną i interwencje behawioralne. Ich uzasadnienie wynika z mechanizmu zespołu: mniejsza ilość tkanki tłuszczowej i większa aktywność mięśni poprawiają wrażliwość na insulinę, a przez to zmniejszają bodziec insulinowy w jajniku. Przegląd Cochrane Lim i wsp. z 2019 roku objął 15 badań i 498 uczestniczek [24]. Interwencje dotyczące stylu życia prawdopodobnie zmniejszały w nim wskaźnik wolnych androgenów, masę ciała i wskaźnik masy ciała [24]. Średnia różnica masy ciała wyniosła 1,68 kg, a jakość dowodów oceniono jako niską [24]. Wpływ na tolerancję glukozy pozostał niepewny, a żadne z badań nie oceniało urodzeń żywych ani regularności cykli [24]. Wytyczne z 2023 roku utrzymują nacisk na zdrowy styl życia, dobrostan emocjonalny i jakość życia, zwracając zarazem uwagę na stygmatyzację związaną z masą ciała [3]. Suplementy badane w zespole policystycznych jajników działają głównie na jedno ogniwo zespołu, czyli na insulinooporność, a rzadziej na androgeny i owulację. Najlepiej udokumentowany jest inozytol, cząsteczka uczestnicząca w przekazywaniu sygnału insuliny. W metaanalizie 30 badań przygotowanej dla wytycznych z 2023 roku mio-inozytol lub D-chiro-inozytol poprawiały część wskaźników metabolicznych, a D-chiro-inozytol mógł sprzyjać owulacji [25]. Na pozostałe wyniki inozytol mógł nie wpływać, a autorzy ocenili dowody jako ograniczone i niejednoznaczne [25]. Metformina w porównaniu z inozytolem mogła lepiej zmniejszać hirsutyzm i stosunek obwodu talii do bioder, a mio-inozytol wywoływał mniej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego [25].

Dane o pozostałych suplementach pochodzą z mniejszych metaanaliz, głównie z punktami końcowymi metabolicznymi. W metaanalizie 11 badań suplementacja witaminy D obniżała testosteron całkowity oraz wskaźnik insulinooporności HOMA-IR, obliczany z glikemii i insulinemii na czczo [26]. Kwasy omega-3 w metaanalizie 10 badań obniżały insulinę i HOMA-IR bez wpływu na glikemię [27]. Kurkumina, główny składnik czynny kurkumy, obniżała w przeglądzie parasolowym metaanaliz glikemię i insulinę na czczo oraz HOMA-IR, przy umiarkowanej pewności dowodów [28]. Berberyna jako leczenie wspomagające zwiększała w metaanalizie 10 badań częstość owulacji i ciąży klinicznej oraz obniżała LH i testosteron całkowity [29]. Cynk w jednym badaniu z randomizacją obejmującym 52 chore obniżał insulinę i HOMA-IR [30]. Chrom nie zmieniał insuliny na czczo, a obniżenie HOMA-IR opierało się na dwóch badaniach i miało niepewne znaczenie kliniczne [31].

Badane suplementy różnią się punktem uchwytu, kierunkiem wpływu na składowe zespołu i siłą dowodu:

Większość tych wyników dotyczy wskaźników laboratoryjnych, a nie objawów, płodności ani urodzeń, więc ich znaczenie kliniczne pozostaje nieustalone [25, 31].

5. Uwagi praktyczne

5.1. Jak to zbadać

Ocena laboratoryjna zespołu policystycznych jajników opiera się na oznaczeniach w surowicy krwi. Hiperandrogenizm biochemiczny ocenia się na podstawie testosteronu całkowitego i wolnego albo wskaźnika wolnych androgenów, obliczanego ze stosunku testosteronu do SHBG. Oznaczenie androstendionu i siarczanu dehydroepiandrosteronu, androgenu pochodzenia głównie nadnerczowego, pomaga wskazać źródło nadmiaru androgenów. Wyniki zależą od leków hormonalnych, bo złożone środki hormonalne podnoszą SHBG i obniżają frakcję wolną testosteronu. U kobiety przyjmującej je w chwili badania prawidłowy wynik nie wyklucza więc hiperandrogenizmu. 17-hydroksyprogesteron oznacza się podstawowo jako badanie przesiewowe w kierunku nieklasycznego przerostu nadnerczy [5]. Stężenie powyżej 10 ng/ml (30,3 nmol/l) po pobudzeniu kortykotropiną wskazuje na tę chorobę, a potwierdza ją badanie genu CYP21, kodującego 21-hydroksylazę [5].

AMH oznacza się w surowicy, a jego stężenie odzwierciedla liczbę małych pęcherzyków antralnych i przedantralnych w jajnikach [4]. Metody oznaczania AMH wciąż się zmieniają i nie mają międzynarodowego standardu, więc wartości z różnych laboratoriów nie są w pełni porównywalne [4]. Na wynik może wpływać także długotrwałe stosowanie doustnych środków hormonalnych [4]. Z tych powodów autorzy przeglądu przygotowanego na warsztatach Europejskiego Towarzystwa Rozrodu Człowieka i Embriologii uznali wprowadzenie międzynarodowego standardu za pilny warunek pełnego wykorzystania AMH w praktyce klinicznej [4]. Ultrasonografię jajników wykonuje się zwykle głowicą przezpochwową i ocenia liczbę pęcherzyków oraz objętość jajnika. Żaden pojedynczy wynik nie przesądza o rozpoznaniu, bo zespół wymaga połączenia kryteriów i wykluczenia innych chorób.

5.2. Na co warto zwrócić uwagę

Zwiększone szanse raka endometrium u kobiet z zespołem policystycznych jajników wymagają ostrożnej interpretacji. Autorzy metaanalizy zaznaczyli, że dostępne dowody są dalekie od mocnych, a różne kryteria rozpoznania, otyłość i błąd doboru mogły zawyżyć oszacowanie [17]. Autorzy odnieśli zwiększone szanse do stosunkowo małej częstości tego nowotworu w populacji ogólnej [17]. Iloraz szans bliski 3 opisuje więc miarę względną, a nie częstość bezwzględną raka endometrium wśród chorych. Mechanizm tego ryzyka, czyli długotrwałe działanie estrogenów bez równoważącego progesteronu, tłumaczy zarazem, dlaczego ochrona endometrium należy do celów leczenia hormonalnego.

Wiedza o zespole policystycznych jajników ma kilka ograniczeń, które wpływają na interpretację większości liczb. Dowody leżące u podstaw wytycznych z 2023 roku poprawiły się w ciągu pięciu lat, ale nadal mają niską lub umiarkowaną jakość [3]. Związek zespołu z depresją i lękiem pochodzi z badań przekrojowych, więc nie pozwala ustalić, czy zaburzenia psychiczne następują po zespole, czy go poprzedzają [18]. Obie cytowane analizy genetyczne objęły wyłącznie kobiety pochodzenia europejskiego, a podtypy rozrodczy i metaboliczny opisano w grupie rozpoznanej według kryteriów z 1990 roku, bez replikacji wyników genetycznych [12, 15]. Oszacowania zaburzeń glikemii zależą od metody rozpoznawania, bo w badaniach opartych na deklaracjach chorych lub danych administracyjnych częstość cukrzycy w zespole była dwukrotnie wyższa [16].

Zespół policystycznych jajników obejmuje objawy z kilku dziedzin medycyny, co utrudnia jego rozpoznanie i prowadzenie. Wytyczne z 2023 roku wskazują na słabą rozpoznawalność zróżnicowanego obciążenia chorobą oraz na potrzebę lepszej edukacji personelu medycznego, rzetelnej informacji dla chorych i lepszych modeli opieki [3]. Hirsutyzm, zaburzenia cyklu, niepłodność, zaburzenia glikemii i objawy psychiczne bywają leczone przez różnych specjalistów, choć wynikają z jednego zaburzenia hormonalno-metabolicznego. Informacje o mechanizmach i wynikach badań mają charakter edukacyjny, a rozpoznanie zespołu i dobór leczenia wymagają konsultacji lekarskiej.