Nerki

1. Charakterystyka nerek

1.1. Definicja i nazewnictwo

Nerki to parzysty narząd miąższowy należący do układu moczowego, w którym z osocza krwi powstaje mocz. W mianownictwie łacińskim narząd nosi nazwę ren, a w greckim nephros. Od tego drugiego rdzenia pochodzą terminy używane w medycynie: nefron, nefrologia, nefropatia. Przymiotnik „nerkowy” odnosi się do samego narządu, a określenie „renalny” bywa stosowane zamiennie w piśmiennictwie klinicznym.

W klasyfikacji narządów nerka zajmuje miejsce podwójne. Jest narządem wydalniczym, ponieważ usuwa końcowe produkty przemiany azotowej oraz nadmiar wody i jonów. Jest równocześnie gruczołem dokrewnym, ponieważ wydziela do krwi erytropoetynę, reninę i kalcytriol [13, 16]. Druga z tych ról bywa pomijana w potocznym obrazie narządu. To właśnie ona tłumaczy, dlaczego uszkodzenie nerek daje objawy ze strony szpiku, kości i naczyń.

Nerka bywa mylona z trzema pojęciami sąsiednimi. Pierwszym jest nadnercze, czyli osobny gruczoł leżący na jej górnym biegunie. Ma odmienne pochodzenie zarodkowe, odmienną czynność i nie wchodzi w skład układu moczowego. Drugim jest nefron, czyli mikroskopowa jednostka czynnościowa, a nie narząd. Nerka to zbiór nefronów wraz z unaczynieniem, tkanką śródmiąższową i drogami odprowadzającymi mocz. Trzecim pojęciem jest sam układ moczowy. Nerki mocz wytwarzają, a moczowody, pęcherz i cewka moczowa jedynie go odprowadzają i gromadzą. Rozróżnienia te porządkują odpowiedzialność. Zatrzymanie moczu z powodu przeszkody w cewce nie jest chorobą nerek, choć wtórnie upośledza ich czynność.

Zakres pojęcia obejmuje tutaj narząd człowieka dorosłego: jego budowę, czynność i następstwa uszkodzenia. Opis samego przesączania na poziomie pojedynczej jednostki czynnościowej należy do haseł o nefronie i o przesączaniu kłębuszkowym. Osobne hasło dla nerek uzasadnia zakres ich pracy. Żaden inny narząd nie ustala jednocześnie objętości płynów ustrojowych, ich składu jonowego, odczynu krwi i stężenia kilku hormonów krążących. Skalę problemu klinicznego pokazuje częstość przewlekłej choroby nerek. W przeglądzie systematycznym danych z krajów Azji mieściła się ona w granicach od 7,0% do 34,3% dorosłych [24].

1.2. Położenie i granice

Nerki leżą zaotrzewnowo, czyli poza workiem otrzewnej, po obu stronach kręgosłupa. Ich miejsce odpowiada wysokości dolnych kręgów piersiowych i górnych lędźwiowych. Nerka prawa jest położona nieco niżej niż lewa, ponieważ od góry ogranicza ją wątroba. Oba narządy przylegają do tylnej ściany jamy brzusznej, do mięśnia lędźwiowego większego i do przepony. Wraz z przeponą przesuwają się przy oddychaniu.

Nerkę otacza warstwowa osłona, która decyduje o jej umocowaniu. Bezpośrednio na miąższu leży torebka włóknista, na zewnątrz od niej torebka tłuszczowa, a całość obejmuje powięź nerkowa. Utrata tkanki tłuszczowej okołonerkowej przy znacznym wyniszczeniu zmniejsza to umocowanie i sprzyja nadmiernej ruchomości narządu.

Przyśrodkowy brzeg nerki jest wklęsły i tworzy wnękę, przez którą przechodzą naczynia i moczowód. Od przodu ku tyłowi leżą w niej kolejno żyła nerkowa, tętnica nerkowa i miedniczka nerkowa. Sąsiedztwo narządów jest odmienne po obu stronach. Nerka prawa graniczy z wątrobą, dwunastnicą i zagięciem prawym okrężnicy. Nerka lewa graniczy z żołądkiem, śledzioną, trzustką i zagięciem lewym okrężnicy. Na górnym biegunie każdej z nich leży nadnercze, oddzielone blaszką powięzi. Z takiego położenia wynika praktyczna konsekwencja. Ból pochodzący z nerki jest odczuwany w okolicy lędźwiowej, a nie w miejscu rzutowania narządów jamy brzusznej, i nasila się przy wstrząsaniu tej okolicy.

1.3. Budowa makroskopowa i podział na części

Na przekroju czołowym nerki widać dwie warstwy o odmiennym wyglądzie i odmiennej pracy. Zewnętrzna kora jest jednorodna i ciemniejsza. Wewnętrzny rdzeń składa się z kilkunastu stożkowatych piramid nerkowych, między które wnikają słupy nerkowe będące przedłużeniem kory. Wierzchołek każdej piramidy tworzy brodawkę nerkową, na której otwierają się ujścia cewek zbiorczych.

Od brodawek zaczyna się układ odprowadzający mocz. Brodawka wpukla się do kielicha mniejszego, a kielichy mniejsze łączą się w kielichy większe. Te uchodzą do miedniczki nerkowej przechodzącej w moczowód. Kielichy, miedniczka, naczynia i tkanka tłuszczowa wypełniają zatokę nerkową, czyli zagłębienie miąższu otwierające się we wnęce.

Podział na korę i rdzeń nie jest podziałem topograficznym, lecz czynnościowym. W korze leżą ciałka nerkowe i kanaliki kręte, czyli miejsca przesączania i podstawowego wchłaniania zwrotnego. W rdzeniu leżą pętle nefronów, cewki zbiorcze i naczynia proste. Są to struktury wytwarzające gradient stężeń potrzebny do zagęszczania moczu. Obie warstwy różnią się też zaopatrzeniem w tlen. Przepływ krwi przez rdzeń jest znacznie mniejszy niż przez korę, a ułożenie naczyń prostych obok siebie sprzyja przechodzeniu tlenu z ramienia zstępującego wprost do wstępującego. Rdzeń pracuje więc przy niskim ciśnieniu parcjalnym tlenu. Z tego powodu jako pierwszy odpowiada na spadek perfuzji uszkodzeniem kanalików [6].

1.4. Budowa mikroskopowa

Jednostką czynnościową nerki jest nefron, złożony z ciałka nerkowego i odchodzącego od niego kanalika. Ciałko nerkowe tworzą kłębuszek naczyniowy oraz otaczająca go torebka, w której zbiera się przesącz. Kanalik dzieli się na cztery odcinki: bliższy z rąbkiem szczoteczkowym, pętlę schodzącą do rdzenia, odcinek dalszy i cewkę zbiorczą wspólną dla wielu nefronów.

Ścianę włośniczki kłębuszka i przestrzeń torebki rozdziela bariera filtracyjna zbudowana z trzech warstw. Od strony krwi leży śródbłonek okienkowany, dalej błona podstawna bogata w ujemnie naładowane proteoglikany. Od strony moczu leżą podocyty, czyli komórki nabłonkowe o wypustkach stopowatych zazębiających się ze sobą [4]. Między sąsiednimi wypustkami rozpięta jest błonka szczelinowa, której białka tworzą ostatnie sito zatrzymujące albuminę [4]. Podocyty dorosłego człowieka praktycznie nie dzielą się, więc ich ubytek jest trwały, a odsłonięta pętla włośniczki ulega stwardnieniu [4]. Stąd pojawienie się albuminy w moczu jest wskaźnikiem uszkodzenia bariery, a nie samego przeciążenia pracą.

Liczba nefronów zostaje ustalona przed urodzeniem. Różni się między ludźmi znacznie bardziej, niż sugeruje podobieństwo wielkości narządu. Średnia dla jednej nerki wynosi od około 900 tysięcy do miliona. Pomiary pojedynczych nerek dają natomiast wyniki od mniej więcej 200 tysięcy do ponad 2,5 miliona [2]. Nefrogeneza kończy się około 36. tygodnia ciąży i po tym terminie nowe nefrony nie powstają. Dlatego niska masa urodzeniowa wiąże się z niższą liczbą nefronów i z wyższym ciśnieniem tętniczym w wieku dorosłym [2].

W okolicy bieguna naczyniowego kłębuszka leży aparat przykłębuszkowy. Tworzą go trzy elementy pełniące razem rolę czujnika i nadajnika. Plamka gęsta jest odcinkiem kanalika dalszego przylegającym do własnego kłębuszka i odczytuje stężenie chlorku sodu w płynie kanalikowym. Komórki ziarniste w ścianie tętniczki doprowadzającej gromadzą i wydzielają reninę, a mezangium pozakłębuszkowe łączy oba te elementy [16]. Taki układ pozwala pojedynczemu nefronowi zmieniać własny przepływ na podstawie składu płynu, który przez niego przepłynął.

1.5. Unaczynienie i unerwienie

Nerka ma unaczynienie nietypowe dla narządów jamy brzusznej, ponieważ krew przechodzi w niej kolejno przez dwa łoża włośniczkowe. Tętnica nerkowa odchodzi od aorty brzusznej i dzieli się na tętnice segmentowe. Od nich powstają tętnice międzypłatowe biegnące w słupach nerkowych, łukowate na granicy kory i rdzenia oraz międzypłacikowe wnikające do kory. Z tych ostatnich odchodzą tętniczki doprowadzające, a każda z nich tworzy kłębuszek jednego nefronu.

Krew opuszcza kłębuszek nie żyłą, lecz tętniczką odprowadzającą, i dopiero ona rozpada się na drugą sieć włośniczek. W korze jest to sieć okołokanalikowa oplatająca kanaliki kręte, a w rdzeniu naczynia proste towarzyszące pętlom nefronów. Szeregowe ułożenie dwóch łóż ma konsekwencję czynnościową. Opór tętniczki odprowadzającej ustala ciśnienie panujące w kłębuszku niezależnie od dopływu, a sieć okołokanalikowa odbiera to, co kanalik wchłonął zwrotnie. Krew odpływa żyłami międzypłacikowymi, łukowatymi i międzypłatowymi do żyły nerkowej, a stamtąd do żyły głównej dolnej.

Nerwy nerkowe biegną wzdłuż tętnicy nerkowej i składają się z włókien dwóch rodzajów. Włókna współczulne odśrodkowe pobudzają wydzielanie reniny, zwiększają wchłanianie zwrotne sodu i podnoszą opór naczyń nerkowych. Włókna czuciowe dośrodkowe unerwiają gęsto ścianę miedniczki i przekazują informację o stanie narządu do ośrodkowego układu nerwowego [17]. Unerwienie nie jest więc drogą jednokierunkową, lecz pętlą, w której nerka jest zarazem odbiorcą i nadawcą sygnału.

1.6. Rys historyczny

Spór o to, jak powstaje mocz, trwał ponad sto lat. Rozstrzygnęły go dopiero pomiary wykonane wewnątrz pojedynczego kanalika. Punktem wyjścia były dwie hipotezy ogłoszone w tym samym roku. W 1842 roku William Bowman opisał torebkę otaczającą ciałko nerkowe i jej połączenie z kanalikiem. Powstawanie moczu wyjaśnił czynnym wydzielaniem przez nabłonek kanalika. W tym samym roku Carl Ludwig przedstawił hipotezę przeciwną. Mocz powstaje według niej przez bierne przesączanie osocza, a potem przez wchłanianie zwrotne części przesączu [7].

Zwolennicy obu ujęć dzielili się przez dziesięciolecia. Jedni przypisywali nabłonkowi kanalika czynność wybiórczą, drudzy tłumaczyli powstawanie moczu prawami fizyki. Opisana przez Jacoba Henlego w 1862 roku pętla o kształcie litery U długo pozostawała bez wyjaśnienia czynnościowego [7]. Dopiero w 1942 roku Werner Kuhn, chemik fizyczny, zaproponował, że pętla ta działa jak przeciwprądowy układ zwielokrotniający, który zagęszcza mocz. Doświadczalne potwierdzenie przyszło w 1951 roku w pracy Kuhna, Hargitaya i Wirza. Spór rozstrzygnięto w 1958 roku, gdy Carl Gottschalk i Margaret Mylle nakłuli kolejne odcinki kanalika i zmierzyli osmolalność płynu w każdym z nich [7]. Pomiar pokazał, że przesącz powstaje biernie, a o składzie moczu decyduje późniejsza praca kanalika. Obie dziewiętnastowieczne hipotezy opisywały zatem dwa różne etapy tego samego procesu.

2. Funkcje nerek

2.1. Funkcje podstawowe

2.1.1. Przesączanie i wydalanie produktów przemiany azotowej

Przesączanie zaczyna się w kłębuszku, gdzie ciśnienie hydrostatyczne krwi przewyższa sumę ciśnienia onkotycznego białek osocza i ciśnienia płynu w torebce. Różnica tych ciśnień przepycha wodę wraz z drobnymi cząsteczkami przez barierę filtracyjną. Białka osocza i elementy morfotyczne zostają w naczyniu. Powstaje przesącz o składzie osocza pozbawionego białka, a suma przesączeń wszystkich nefronów daje wielkość przesączania kłębuszkowego całego narządu [1].

Do przesączu przechodzą biernie mocznik, kreatynina i kwas moczowy. Są to końcowe produkty przemian azotowych, których organizm nie wykorzystuje ponownie. Samo przesączanie nie wystarcza jednak do oczyszczenia krwi ze wszystkich zbędnych związków. Cząsteczki związane z białkami osocza przez barierę nie przechodzą, więc kanalik bliższy usuwa je drugą drogą. Przenosi je z krwi do światła kanalika za pomocą transporterów anionów i kationów organicznych. Tą samą drogą organizm pozbywa się wielu leków. Wskutek uszkodzenia kanalika bliższego zmieniają się ich losy nawet wtedy, gdy przesączanie pozostaje prawidłowe.

2.1.2. Gospodarka wodno-elektrolitowa

Gospodarkę wodną nerka prowadzi przez rozdzielenie dwóch zadań. Pierwszym jest wytworzenie gradientu stężeń w rdzeniu, drugim sterowanie przepuszczalnością cewki zbiorczej dla wody. Gradient powstaje w pętli nefronu, której ramię wstępujące czynnie przenosi chlorek sodu do tkanki śródmiąższowej, będąc dla wody nieprzepuszczalne. Płyn wracający do kory jest przez to rozcieńczony, a śródmiąższ rdzenia pozostaje stężony. Naczynia proste odbierają przy tym wchłonięte substancje, nie wypłukując gradientu.

O tym, ile wody organizm zatrzyma, rozstrzyga dopiero cewka zbiorcza przechodząca przez ten gradient. Wazopresyna wiąże się z receptorem V2 komórek głównych i uruchamia przemieszczenie pęcherzyków z akwaporyną 2 do błony szczytowej [8]. Wstawienie tych kanałów otwiera drogę wodzie, która przechodzi z cewki do stężonego śródmiąższu, a mocz zagęszcza się. Przy braku sygnału hormonalnego kanały wracają do wnętrza komórki i powstaje mocz rozcieńczony [8]. Wrodzona niewrażliwość receptora albo samej akwaporyny daje moczówkę prostą nerkopochodną. Wydzielanie hormonu jest w niej prawidłowe, a nerka na ten sygnał nie odpowiada [8].

Sterowanie całym układem należy do mózgu. Osmoreceptory podwzgórza odczytują osmolalność osocza i uruchamiają jednocześnie wydzielanie wazopresyny oraz pragnienie, czyli drugą linię obrony bilansu wodnego [9]. Gospodarka sodem opiera się na wchłanianiu zwrotnym wzdłuż całego kanalika. Końcową korektę wykonuje aldosteron w kanaliku dalszym i cewce zbiorczej, zwiększając wchłanianie sodu i wydzielanie potasu. Ponieważ woda idzie za sodem, gospodarka wodna i sodowa nie dają się rozdzielić. Zaburzenie jednej z nich ujawnia się jako nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy.

2.1.3. Równowaga kwasowo-zasadowa

Utrzymanie odczynu krwi wymaga od nerki dwóch odrębnych czynności, które łatwo pomylić. Pierwszą jest odzyskanie praktycznie całego przesączonego wodorowęglanu. Odbywa się ono głównie w kanaliku bliższym, przy udziale wymiennika sodowo-wodorowego i anhydrazy węglanowej. Drugą jest wytworzenie wodorowęglanu nowego, w miejsce tego, który został zużyty na zobojętnienie kwasów powstających w przemianach ustrojowych [10]. Sam odzysk nie zmienia bilansu kwasowego. Dopiero wytworzenie nowego wodorowęglanu czyni nerkę narządem regulującym odczyn.

Wytwarzanie nowego wodorowęglanu jest równoznaczne z wydalaniem kwasu i przebiega dwiema drogami. Pierwszą jest kwasowość miareczkowa, czyli związanie jonów wodorowych przez przesączone fosforany. Drugą jest wydalanie jonu amonowego. W warunkach prawidłowych kwasowość miareczkowa odpowiada za jedną trzecią do połowy wydalanego kwasu, a amon za resztę [10]. Przy obciążeniu kwasem obie drogi zachowują się inaczej. Możliwość zwiększenia wydalania amonu jest wielokrotnie większa niż możliwość zwiększenia kwasowości miareczkowej [10].

Amoniak powstaje w kanaliku bliższym z glutaminy. Jest następnie przenoszony przez kolejne odcinki nefronu, aż zostaje wydzielony do cewki zbiorczej i uwięziony w jej świetle jako jon amonowy [11]. Kluczem do odczynu krwi jest więc sprawność kanalika bliższego i rdzenia, a nie samo przesączanie. Dlatego kwasica metaboliczna w chorobach nerek pojawia się wcześniej, niż wynikałoby to ze spadku przesączania, i bierze się przede wszystkim z upośledzonego wytwarzania amoniaku [10, 11].

2.1.4. Gospodarka wapniowo-fosforanowa

Nerka jest wykonawcą sygnałów, które o gospodarce mineralnej decydują gdzie indziej. Większość przesączonego wapnia wraca do krwi biernie, w kanaliku bliższym i w grubym ramieniu wstępującym pętli. Wchłanianie czynne zachodzi w kanaliku dalszym i to właśnie ten odcinek jest celem parathormonu wydzielanego przez przytarczyce. Fosforany wracają do krwi przez kotransportery sodowo-fosforanowe typu II, umieszczone w rąbku szczoteczkowym kanalika bliższego. Ich liczba w błonie rozstrzyga o tym, ile fosforanu organizm zatrzyma.

Drugi sygnał przychodzi z kości. Czynnik wzrostu fibroblastów 23, wydzielany przez osteocyty, zmniejsza ekspresję kotransporterów sodowo-fosforanowych. Zwiększa przez to utratę fosforanu z moczem, a jednocześnie obniża ekspresję genu CYP27B1 kodującego 1α-hydroksylazę witaminy D [15]. Do działania na nerkę hormon ten potrzebuje białka klotho jako koreceptora, wytwarzanego właśnie w kanaliku nerkowym [14]. Powstaje w ten sposób połączenie, dzięki któremu mineralizujący się szkielet informuje nerkę o podaży fosforanu [15]. Utrata miąższu przerywa tę pętlę w dwóch punktach naraz. Ubywa klotho, więc sygnał kostny działa słabiej, i ubywa 1α-hydroksylazy, więc wapń gorzej wchłania się z jelita.

2.1.5. Udział w innych przemianach

Poza wydalaniem nerka bierze udział w przemianach, które zwykle przypisuje się wątrobie. Kanalik bliższy prowadzi glukoneogenezę na skalę ustrojową. W fazie poresorpcyjnej nerka odpowiada za około 40% całkowitego wytwarzania glukozy z prekursorów niecukrowych, a głównym substratem jest mleczan [12]. Proces ten podlega hamowaniu przez insulinę, a nasilają go kwasica i hormony stresu [12]. Dzięki temu nerka włącza się do utrzymania glikemii dokładnie wtedy, gdy zapasy glikogenu w wątrobie się kończą.

Drugą przemianą jest rozkład drobnych białek i peptydów. Cząsteczki o masie pozwalającej na przejście przez barierę filtracyjną są wychwytywane przez kanalik bliższy i rozkładane w jego lizosomach. Dotyczy to między innymi insuliny, parathormonu i wielu cytokin. Niewydolność nerek wydłuża zatem czas działania tych cząsteczek, a ich stężenia w osoczu rosną bez zwiększenia wydzielania. Trzecim zadaniem jest usuwanie leków i ich metabolitów, przesączanych albo wydzielanych czynnie do kanalika. Konsekwencja tych trzech ról jest wspólna. Uszkodzenie kanalika bliższego zaburza gospodarkę glukozą i mleczanem całego organizmu oraz zmienia losy krążących hormonów i leków [12].

2.2. Czynność wydzielnicza i endokrynna

Nerka wydziela do krwi trzy substancje o działaniu hormonalnym. Każda z nich odpowiada na inny sygnał odbierany wewnątrz narządu. Wspólną cechą tych trzech układów jest to, że nerka mierzy parametr dostępny tylko jej samej i przekłada go na sygnał krążący.

Erytropoetynę wytwarzają komórki śródmiąższowe kory i zewnętrznej części rdzenia. Bodźcem jest miejscowe ciśnienie parcjalne tlenu w tkance śródmiąższowej. Odczyt tlenu przebiega dwustopniowo. Zawartość tlenu we krwi tętniczej przekłada się najpierw na jego prężność w śródmiąższu, a dopiero ta jest odczytywana przez komórkę i zamieniana na wytwarzanie hormonu [13]. Takie rozwiązanie pozwala mierzyć zaopatrzenie tkanek w tlen, a nie samo utlenowanie krwi. Wydzielona erytropoetyna pobudza w szpiku dojrzewanie komórek linii czerwonokrwinkowej. Domyka przez to pętlę, bo więcej krwinek oznacza większą zawartość tlenu i słabszy bodziec dla nerki. Uszkodzenie miąższu wyłącza ten czujnik i dlatego niedokrwistość jest typowym następstwem przewlekłej choroby nerek [13, 14].

Kalcytriol powstaje w kanaliku bliższym, gdzie 1α-hydroksylaza przyłącza grupę wodorotlenową do kalcydiolu dostarczonego z wątroby. Dopiero ten krok tworzy postać wiążącą się z receptorem witaminy D. Nerka domyka tym samym trzyetapową drogę zaczętą w skórze i prowadzoną przez wątrobę. Aktywność enzymu podnosi parathormon, a obniżają ją czynnik wzrostu fibroblastów 23 oraz wysokie stężenie fosforanu [15]. Krążący kalcytriol zwiększa wchłanianie wapnia i fosforanu w jelicie oraz hamuje wydzielanie parathormonu. Nerka steruje w ten sposób podażą wapnia dla całego organizmu [14].

Renina jest wydzielana przez komórki ziarniste tętniczki doprowadzającej. Bodźcem jest spadek ciśnienia w tej tętniczce, spadek stężenia chlorku sodu przy plamce gęstej albo pobudzenie współczulne [16]. Uwolniona do krwi odcina od angiotensynogenu angiotensynę I. Enzym konwertujący przekształca ją w angiotensynę II, która obkurcza naczynia i pobudza korę nadnerczy do wydzielania aldosteronu. Komórki wydzielające reninę zachowują przy tym plastyczność. Przy przewlekłym bodźcu ich liczba rośnie, ponieważ fenotyp reninowy odzyskują komórki mięśniowe ściany naczyń [16]. Konsekwencją jest to, że przewlekle niedokrwiona nerka podnosi ciśnienie w całym organizmie, nawet jeśli druga nerka jest zdrowa.

2.3. Regulacja czynności nerek

Przesączanie zależy od ciśnienia panującego w kłębuszku, a ciśnienie tętnicze zmienia się w ciągu doby o kilkadziesiąt procent. Nerka rozwiązuje ten problem autoregulacją, czyli zmianą oporu tętniczki doprowadzającej. Dzięki niej przepływ krwi i przesączanie pozostają stałe w zakresie ciśnienia tętniczego mniej więcej od 80 do 180 mmHg [5]. Autoregulacja opiera się na dwóch mechanizmach o różnej szybkości działania.

Pierwszym jest odpowiedź miogenna. Rozciągnięcie ściany tętniczki otwiera kanały jonowe w komórkach mięśniowych, wapń napływa do ich wnętrza i naczynie kurczy się tym silniej, im wyższe jest ciśnienie [5]. Odpowiedź ta jest szybka i chroni włośniczki kłębuszka przed przeniesieniem na nie ciśnienia panującego w aorcie. Drugim mechanizmem jest sprzężenie kanalikowo-kłębuszkowe. Plamka gęsta odczytuje w nim stężenie chlorku sodu w płynie docierającym do kanalika dalszego. Wzrost tego stężenia oznacza, że przez nefron przepłynęło za dużo przesączu. Odpowiedzią jest uwolnienie sygnału zwężającego własną tętniczkę doprowadzającą [5]. Sprzężenie działa wolniej niż odpowiedź miogenna i jednocześnie zmienia jej siłę, więc oba mechanizmy nawzajem się modulują.

Regulacja nie zatrzymuje się na pojedynczym nefronie. Komórki mięśniowe sąsiadujących tętniczek łączą połączenia szczelinowe zbudowane z koneksyn. Sygnał sprzężenia rozchodzi się nimi wzdłuż drzewa naczyniowego i synchronizuje pracę wielu nefronów [6]. Narząd dopasowuje dzięki temu rozkład przepływu do zapotrzebowania na tlen w poszczególnych obszarach, zamiast reagować niezależnie w każdym kłębuszku [6]. Na to nakładają się sygnały ogólnoustrojowe. Angiotensyna II zwęża silniej tętniczkę odprowadzającą, pobudzenie współczulne zwiększa opór naczyń i wchłanianie sodu [17], a peptydy natriuretyczne wydzielane przy rozciągnięciu przedsionków serca działają przeciwnie. Osłabienie autoregulacji ma następstwo mierzalne. Ciśnienie systemowe przenosi się wtedy na włośniczki kłębuszka i uszkadza je mechanicznie, co jest jednym z ogniw postępu choroby nerek w nadciśnieniu i w cukrzycy [5].

2.4. Oś narząd-mózg

Połączenie nerki z ośrodkowym układem nerwowym działa w obie strony i opiera się na trzech odrębnych drogach. Pierwszą tworzą włókna nerwowe, drugą hormony. Trzecią są substancje, które przy niewydolności narządu gromadzą się we krwi i przenikają do mózgu.

Droga nerwowa dośrodkowa zaczyna się w ścianie miedniczki nerkowej. Ścianę tę unerwiają gęsto zakończenia czuciowe odpowiadające na rozciągnięcie i na zmianę składu chemicznego moczu. Włókna te docierają do jądra przykomorowego podwzgórza i modulują stamtąd odpływ współczulny do serca, naczyń i do samych nerek [17]. Powstaje pętla, w której chora nerka podnosi napięcie współczulne całego organizmu, a podwyższone napięcie współczulne dodatkowo ją obciąża. U szczurów z nadciśnieniem naczyniowo-nerkowym przecięcie samych włókien dośrodkowych zmniejszało wykładniki zapalenia w podwzgórzu i obniżało ciśnienie [19]. Danych u ludzi rozstrzygających o tym mechanizmie brakuje. Dostępne obserwacje kliniczne dotyczą zabiegowego odnerwienia tętnicy nerkowej, w którym przerywane są równocześnie włókna dośrodkowe i odśrodkowe [17]. Sama nadaktywność współczulna w przewlekłej chorobie nerek jest natomiast dobrze udokumentowana. Wiąże się z rokowaniem niezależnie od wysokości ciśnienia tętniczego, a nadciśnienie stwierdza się u ponad 80% tych chorych [18].

Droga hormonalna biegnie w kierunku przeciwnym. Osmoreceptory podwzgórza mierzą osmolalność osocza, przysadka mózgowa uwalnia wazopresynę, a nerka wykonuje polecenie [9]. Zmienia mianowicie przepuszczalność cewki zbiorczej dla wody. Mózg ustala więc wartość zadaną, a nerka jest elementem wykonawczym tej samej pętli. Zaburzenie po którejkolwiek stronie daje ten sam objaw laboratoryjny, czyli nieprawidłowe stężenie sodu w surowicy, mimo odmiennej przyczyny [8].

Trzecia droga ujawnia się dopiero przy niewydolności narządu. Związki zatrzymywane przy upośledzonym wydalaniu, określane zbiorczo jako toksyny mocznicowe, uszkadzają barierę krew-mózg. Nasilają przy tym stres oksydacyjny i zapalenie w tkance nerwowej [22]. W obrazowaniu mózgu u chorych z przewlekłą chorobą nerek opisano uszkodzenie istoty białej w okolicach przedczołowych, a w modelach zwierzęcych wrażliwość układów monoaminergicznych na te związki [21]. Klinicznie przekłada się to na zaburzenia funkcji wykonawczych, pamięci i uwagi. Stwierdza się je u 20–70% chorych, a wśród leczonych dializami są dwukrotnie częstsze niż u osób w tym samym wieku bez choroby nerek [22]. Interwencje ukierunkowane na czynniki naczyniowe nie zmieniają tego obrazu, co przemawia za udziałem samych zatrzymanych związków, a nie wyłącznie zaburzeń krążenia [21]. Oś nerka-mózg nie jest więc dodatkiem do opisu narządu. Tłumaczy, dlaczego choroba nerek daje objawy neurologiczne i psychiczne, zanim pojawi się mocznica w rozumieniu klasycznym.

3. Uszkodzenie i patologia

3.1. Skutki uszkodzenia nerek

Uszkodzenie nerek ujawnia się nie tyle brakiem moczu, ile rozejściem się parametrów, które narząd utrzymywał w wąskich granicach. Przy nagłej utracie czynności narastają stężenia mocznika i kreatyniny, gromadzi się woda i rośnie stężenie potasu. Spada natomiast stężenie wodorowęglanu, co daje kwasicę metaboliczną. Kolejność tych zaburzeń odpowiada kolejności funkcji. Najszybciej zawodzi wydalanie wody i potasu, później regulacja odczynu, a na końcu ujawniają się braki hormonalne.

Ostre uszkodzenie nerek jest w warunkach szpitalnych częstsze, niż wskazuje na to jego obraz kliniczny. W międzynarodowym badaniu obserwacyjnym kryteria rozpoznania spełniło 57,3% chorych przyjmowanych na oddziały intensywnej terapii, a wyższy stopień uszkodzenia wiązał się z wyższą śmiertelnością wewnątrzszpitalną [23]. Istotne jest także to, co zostaje po przebytym epizodzie. Wśród chorych z ostrym uszkodzeniem odsetek osób z obniżonym przesączaniem w chwili wypisu był ponad trzykrotnie wyższy niż wśród pozostałych [23].

Przy powolnej utracie miąższu obraz jest inny, ponieważ nefrony pozostałe przejmują pracę utraconych. Pojedynczy nefron zwiększa wtedy własne przesączanie. Całkowite przesączanie kłębuszkowe długo pozostaje dzięki temu w granicach wartości prawidłowych mimo znacznego ubytku liczby nefronów [1]. Ta kompensacja ma jednak cenę. Podwyższone ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe uszkadza podocyty, ubytek podocytów prowadzi do stwardnienia kłębuszka, a stwardnienie kolejnych kłębuszków zwiększa obciążenie tych, które zostały [1, 4]. Powstaje mechanizm samopodtrzymujący się, w którym postęp choroby nie wymaga już działania pierwotnej przyczyny.

Następstwa hormonalne pojawiają się równolegle i to one nadają niewydolności nerek obraz choroby ogólnoustrojowej. Ubytek komórek wytwarzających erytropoetynę daje niedokrwistość [13]. Spadek aktywności 1α-hydroksylazy oraz utrata białka klotho rozstrajają gospodarkę wapniowo-fosforanową i prowadzą do wtórnej nadczynności przytarczyc oraz zmian kostnych [14]. Utrzymujące się pobudzenie układu renina-angiotensyna-aldosteron podtrzymuje natomiast nadciśnienie [16].

3.2. Udział nerek w chorobach

Nerki są zajmowane w przebiegu chorób, które zaczynają się poza nimi. Ta grupa przyczyn przeważa liczebnie nad chorobami pierwotnie nerkowymi, a najczęstsze w niej są cukrzyca i nadciśnienie tętnicze. W cukrzycy wczesnym zjawiskiem jest hiperfiltracja, czyli podwyższone przesączanie w pojedynczym nefronie. Opisywano ją także w otyłości, w ciąży i w wielotorbielowatym zwyrodnieniu nerek [1]. W nadciśnieniu głównym ogniwem jest osłabienie autoregulacji, przez co ciśnienie systemowe przenosi się na włośniczki kłębuszka [5].

Drugą grupę tworzą choroby uszkadzające samą barierę filtracyjną. Uszkodzenie podocytów daje ten sam obraz niezależnie od przyczyny, którą bywa proces immunologiczny, mutacja białek błonki szczelinowej albo przeciążenie ciśnieniowe. Zanikają wypustki stopowate, z moczem ucieka białko, a kłębuszki stopniowo twardnieją [4]. Stąd bierze się kliniczne znaczenie białkomoczu jako wskaźnika, który wyprzedza spadek przesączania.

Trzecią grupę tworzą zależności między nerką a innymi narządami. Najlepiej opisana jest zależność sercowo-nerkowa. Zespół sercowo-nerkowy obejmuje sytuacje, w których niewydolność serca upośledza czynność nerek, oraz sytuacje odwrotne. Obejmuje także przypadki, gdy oba narządy zajmuje ta sama choroba układowa [20]. Mechanizmy łączące to spadek rzutu serca i zastój żylny, pobudzenie układu renina-angiotensyna-aldosteron oraz nadaktywność współczulna [20, 18].

Wspólnym punktem dojścia wszystkich tych dróg jest przewlekła choroba nerek. Rozpoznaje się ją na podstawie utrzymującego się obniżenia przesączania albo obecności uszkodzenia narządu, najczęściej w postaci albuminurii [25]. Ryzyko jej rozwoju zależy nie tylko od czynników nabytych. Osoby z niską wyjściową liczbą nefronów mają mniejszą rezerwę i wcześniej osiągają próg jawnej klinicznie niewydolności [2, 3].

3.3. Czynniki wpływające na stan i czynność nerek

Na stan nerek składają się czynniki zastane i czynniki podlegające zmianie. Pierwsze wyznaczają punkt wyjścia, drugie tempo utraty czynności. Wśród zastanych pierwszym jest liczba nefronów, ustalona przed urodzeniem i powiązana z masą urodzeniową [2]. Drugim jest wiek, ponieważ z każdą dekadą przybywa kłębuszków stwardniałych, a przesączanie obniża się także u osób bez choroby nerek [3]. Trzecim jest płeć, która zmienia budowę i wyposażenie transportowe kanalika bliższego oraz wydajność wytwarzania amoniaku, co ma znaczenie przy obciążeniu kwasem [11].

Wśród czynników zmiennych największy udokumentowany udział mają ciśnienie tętnicze i gospodarka węglowodanowa. Oba działają przez ten sam mechanizm hiperfiltracji i przeciążenia ciśnieniowego kłębuszka [1, 5]. Podobnie działa otyłość, w której zwiększona masa ciała podnosi przesączanie w pojedynczym nefronie [1]. Wysoka podaż białka zwiększa przesączanie doraźnie, a dane o jej wpływie odległym u osób z prawidłową czynnością nerek pozostają ograniczone. Badania u osób trenujących projektowano bowiem pod ocenę składu ciała, a nie pod ocenę bezpieczeństwa dla nerek [29].

Osobną grupę stanowią leki. Niesteroidowe leki przeciwzapalne hamują wytwarzanie prostaglandyn rozszerzających tętniczkę doprowadzającą. W stanach zmniejszonej perfuzji, takich jak odwodnienie czy niewydolność serca, pozbawiają przez to nerkę mechanizmu podtrzymującego przesączanie [30]. Ryzyko rośnie z wiekiem, z czasem stosowania i z liczbą chorób współistniejących, a przy krótkiej ekspozycji u osób zdrowych jest niewielkie [30]. Wbrew rozpowszechnionemu przekonaniu zwiększenie podaży płynów nie jest czynnikiem ochronnym o wykazanym działaniu. W badaniu z randomizacją u chorych z przewlekłą chorobą nerek zachęcanie do picia większej ilości wody nie spowolniło spadku przesączania w ciągu roku obserwacji [28].

4. Uwagi praktyczne

4.1. Jak to zbadać

Czynność nerek ocenia się nie przez pomiar narządu, lecz przez pomiar skutków jego pracy we krwi i w moczu. Podstawą jest stężenie kreatyniny w surowicy. Kreatynina jest produktem rozpadu fosfokreatyny w mięśniach szkieletowych, przesączanym w kłębuszku i w niewielkim stopniu wydzielanym przez kanalik. Polskie laboratoria podają ten wynik w miligramach na decylitr, a jednostką układu SI jest mikromol na litr. Stąd ten sam wynik bywa zapisany dwiema różnymi liczbami. Samo stężenie kreatyniny jest wskaźnikiem niepełnym, ponieważ zależy od masy mięśniowej, wieku, płci i podaży mięsa w diecie.

Z tego powodu z kreatyniny wylicza się szacowane przesączanie kłębuszkowe. Podaje się je w mililitrach na minutę w przeliczeniu na 1,73 m² powierzchni ciała. Obowiązujące równania z 2021 roku nie zawierają już współczynnika rasowego, uznanego za konstrukt społeczny, a nie biologiczny [26]. W walidacji na dwunastu badaniach równanie oparte łącznie na kreatyninie i cystatynie C okazało się dokładniejsze niż równania oparte na jednym z tych parametrów [26]. Różnice między grupami etnicznymi były w nim najmniejsze, a dla wszystkich równań co najmniej 85% oszacowań mieściło się w granicach 30% wartości zmierzonej [26]. Cystatyna C jest białkiem wytwarzanym przez wszystkie komórki jądrzaste i w mniejszym stopniu niż kreatynina zależy od masy mięśniowej [27]. Przydaje się zatem tam, gdzie oszacowanie kreatyninowe zawodzi: u osób bardzo szczupłych, wyniszczonych, z niedowładami oraz u sportowców o dużej masie mięśniowej [27].

Drugim wymiarem oceny jest albuminuria, oznaczana jako wskaźnik albumina/kreatynina w przygodnej próbce moczu. Wytyczne KDIGO klasyfikują przewlekłą chorobę nerek równolegle według przesączania i według albuminurii [25]. Kategoria A1 obejmuje wartości poniżej 30 mg/g, czyli poniżej 3 mg/mmol. Kategoria A2 obejmuje zakres od 30 do 300 mg/g, czyli od 3 do 30 mg/mmol, a kategoria A3 wartości powyżej 300 mg/g, czyli powyżej 30 mg/mmol [25]. Kategorie przesączania obejmują z kolei zakresy od wartości prawidłowych powyżej 90 ml/min/1,73 m² po wartości poniżej 15 ml/min/1,73 m², odpowiadające schyłkowej niewydolności [25]. Rozpoznanie wymaga utrzymywania się nieprawidłowości ponad trzy miesiące, a pojedynczy wynik odbiegający od normy nie wystarcza [25].

Obraz uzupełniają badanie ogólne moczu z oceną osadu oraz ultrasonografia. Osad wskazuje na kłębuszkowe albo kanalikowe pochodzenie nieprawidłowości, a badanie obrazowe pokazuje wielkość nerek, grubość warstwy miąższowej i ewentualną przeszkodę w odpływie moczu. Biopsja nerki pozostaje badaniem rozstrzygającym o rozpoznaniu histopatologicznym w chorobach kłębuszków. Na wynik oznaczeń wpływają czynniki zakłócające, które łatwo pominąć. Posiłek bogaty w mięso i intensywny wysiłek fizyczny przejściowo podnoszą stężenie kreatyniny i nasilenie albuminurii. Niektóre leki hamują wydzielanie kanalikowe kreatyniny i podnoszą jej stężenie bez zmiany przesączania, a stan nawodnienia zmienia stężenie wszystkich składników moczu.

4.2. Na co zwrócić uwagę

Pierwszym nieporozumieniem jest odczytywanie stężenia kreatyniny jako bezpośredniej miary stanu nerek. Kreatynina powstaje w mięśniach. U osoby o dużej masie mięśniowej bywa podwyższona przy zupełnie prawidłowym przesączaniu, natomiast u osoby wyniszczonej pozostaje w granicach normy mimo przesączania obniżonego o połowę [27]. Pojedynczy wynik odbiegający od zakresu referencyjnego jest zatem informacją do sprawdzenia, a nie rozpoznaniem. Rozpoznanie przewlekłej choroby nerek z definicji wymaga potwierdzenia po upływie trzech miesięcy [25].

Drugim nieporozumieniem jest utożsamianie przesączania z liczbą czynnych nefronów. Nie istnieje dostępna metoda liczenia nefronów u żyjącego człowieka, a przesączanie jest ich słabym przybliżeniem [3]. Nefrony pozostałe zwiększają bowiem własną pracę i maskują ubytek. Osoba, która utraciła znaczną część miąższu, może mieć wynik mieszczący się w normie, a jednocześnie nie mieć rezerwy czynnościowej. To samo zjawisko tłumaczy, dlaczego dawcy nerki funkcjonują z jednym narządem: pozostała nerka zwiększa przesączanie w każdym nefronie, a nie odtwarza utraconych [1, 3].

Trzecie nieporozumienie dotyczy „oczyszczania” i „nawadniania nerek”. Nerka nie ma trybu wzmożonego oczyszczania uruchamianego podażą płynów. Jej praca polega na zatrzymywaniu wody wtedy, gdy organizmowi jej brakuje. W badaniu z randomizacją obejmującym ponad sześciuset chorych z przewlekłą chorobą nerek zachęcanie do zwiększenia podaży wody nie spowolniło spadku szacowanego przesączania po roku [28]. Obserwacyjne doniesienia wiążące wyższą podaż płynów z lepszą czynnością nerek nie znalazły w tym badaniu potwierdzenia. Jest to przykład różnicy między korelacją a związkiem przyczynowym.

Ograniczenia dowodowe dotyczą przede wszystkim osi nerka-mózg. Rozdzielenie roli włókien dośrodkowych i odśrodkowych opiera się głównie na modelach zwierzęcych [19]. Zabiegi wykonywane u ludzi przerywają bowiem obie grupy włókien jednocześnie [17]. Podobnie związek przyczynowy między poszczególnymi toksynami mocznicowymi a zaburzeniami poznawczymi pozostaje przedmiotem badań. Większość danych mechanistycznych pochodzi z hodowli komórkowych i modeli zwierzęcych [22]. Treść hasła ma charakter edukacyjny i nie zastępuje porady lekarskiej.