Gorączka

1. Charakterystyka procesu

1.1. Definicja i zakres procesu

Gorączka (łac. febris, ang. fever) to regulowany wzrost temperatury głębokiej ciała, do którego dochodzi, gdy ośrodek termoregulacji w podwzgórzu przestawia punkt nastawczy na wyższą wartość [1, 2]. Punkt nastawczy oznacza tu temperaturę, której broni sieć neuronów termoregulacyjnych, uruchamiając przy każdym odchyleniu wytwarzanie albo oddawanie ciepła [3]. Po przestawieniu nastawy dotychczasowa temperatura ciała staje się dla tej sieci zbyt niska. Organizm zatrzymuje więc ciepło i wytwarza je, dopóki temperatura głęboka nie zrówna się z nową wartością [2].

Gorączka należy do odpowiedzi ostrej fazy, czyli zespołu ogólnoustrojowych zmian towarzyszących zapaleniu i zakażeniu [4]. W tej grupie zjawisk stoi obok zmian stężenia białek osocza wytwarzanych przez wątrobę, obok senności i utraty łaknienia. Jest też odpowiedzią wspólną dla kręgowców. Występuje u zwierząt stałocieplnych i zmiennocieplnych, a jej mechanizm zachował się przez ponad 600 milionów lat ewolucji [5].

Od hipertermii, czyli przegrzania, gorączkę odróżnia stan punktu nastawczego. W hipertermii temperatura głęboka rośnie powyżej wartości ustalonej przez podwzgórze, ponieważ wytwarzanie ciepła przewyższa jego utratę [6]. Tak przebiega udar cieplny [7]. Hipertermia złośliwa jest reakcją na wziewne środki znieczulające lub sukcynylocholinę u osób z wariantami genów RYR1 albo CACNA1S, które kodują kanały wapniowe mięśni [8]. Do polekowych stanów hipertermicznych należą też zespół serotoninowy i złośliwy zespół neuroleptyczny [9].

Od gorączki różni się również prawidłowa zmienność dobowa temperatury. U 148 zdrowych osób w wieku 18–40 lat temperatura w jamie ustnej była najniższa około 6:00, a najwyższa między 16:00 a 18:00, przy średniej amplitudzie wahań 0,5 °C w ciągu doby [10]. Wahanie to odzwierciedla rytm dobowy, a nie zmianę nastawy wywołaną przez czynnik zapalny.

Granica między normą a gorączką zależy od miejsca pomiaru. W przeglądzie systematycznym 36 prac obejmujących 7636 zdrowych dorosłych zakres temperatury (średnia ± 2 odchylenia standardowe) wynosił 36,32–37,76 °C w odbytnicy i 35,73–37,41 °C w jamie ustnej [11]. Pod pachą zakres ten wynosił 35,01–36,93 °C i leżał niżej niż w odbytnicy [11]. W badaniach dokładności termometrów progiem gorączki była zwykle temperatura 38 °C w odbytnicy [12].

Pojęcie gorączki obejmuje każde przestawienie nastawy, niezależnie od przyczyny: zakażenia, niezakaźnej choroby zapalnej czy nowotworu [13, 14]. Nie obejmuje przegrzania przy prawidłowej nastawie ani fizjologicznych wahań dobowych. Gorączka jest jednym z najczęstszych powodów, dla których rodzice szukają dla dziecka pomocy lekarskiej [15]. Jej mechanizm pokazuje zarazem, jak sygnał z układu odpornościowego zmienia pracę ośrodka w mózgu.

1.2. Umiejscowienie

Gorączka rozpoczyna się poza mózgiem, w tkankach i we krwi, gdzie komórki odporności nieswoistej rozpoznają składniki drobnoustrojów [16]. Kończy się w podwzgórzu, w okolicy przedwzrokowej (łac. area praeoptica, ang. preoptic area, POA), czyli skupisku neuronów leżącym przed skrzyżowaniem wzrokowym. Okolica przedwzrokowa odbiera trzy rodzaje informacji: o temperaturze skóry z termoreceptorów, o temperaturze własnej tkanki z neuronów termowrażliwych i o zakażeniu w postaci prostaglandyny E2 [2]. Sygnał ze skóry dociera do niej przez rdzeń kręgowy i boczne jądro okołoramieniowe [2].

Z okolicy przedwzrokowej wychodzą hamujące neurony GABA-ergiczne, czyli wydzielające kwas γ-aminomasłowy [2]. Biegną one do jądra grzbietowo-przyśrodkowego podwzgórza oraz do przedniej części szwu rdzenia przedłużonego, gdzie leżą neurony sterujące wytwarzaniem ciepła [2]. Okolica przedwzrokowa steruje więc temperaturą przez hamowanie, a osłabienie tego hamowania podnosi temperaturę ciała.

Między krwią a okolicą przedwzrokową leży bariera krew–mózg, przez którą duże białka, takie jak cytokiny, przechodzą słabo. Hipoteza Blatteisa zakładała, że krążące pirogeny działają w narządzie naczyniowym blaszki krańcowej (łac. organum vasculosum laminae terminalis, OVLT) [17]. OVLT należy do narządów okołokomorowych, czyli obszarów o naczyniach pozbawionych szczelnej bariery, i sąsiaduje z okolicą przedwzrokową. Komórki śródbłonka OVLT wiążą krążące cytokiny, choć sam autor określał dalszy przebieg tego mechanizmu jako spekulatywny [17].

Badania na szczurach przesunęły uwagę na śródbłonek naczyń całego mózgu. Po dożylnym podaniu lipopolisacharydu (LPS), składnika ściany bakterii Gram-ujemnych, w komórkach śródbłonka naczyń całego mózgu szybko rosła transkrypcja genu IκBα [18]. Białko IκBα hamuje jądrowy czynnik kappa B (NF-κB), czynnik transkrypcyjny włączający geny odpowiedzi zapalnej, a wzrost transkrypcji IκBα odzwierciedla aktywność NF-κB [18]. W komórkach śródbłonka mózgu pojawiała się też cyklooksygenaza 2, enzym syntezy prostaglandyn [19]. Śródbłonek naczyń mózgu jest więc miejscem, w którym sygnał niesiony przez krew zamienia się w sygnał czytelny dla neuronów.

Efektory gorączki leżą na obwodzie: są to naczynia krwionośne skóry, mięśnie szkieletowe i brunatna tkanka tłuszczowa [3]. Steruje nimi część współczulna autonomicznego układu nerwowego oraz somatyczne drogi ruchowe [2]. Z tego rozmieszczenia wynika, że gorączka wymaga współpracy trzech poziomów: tkanki objętej zapaleniem, ściany naczyń mózgu i ośrodka w podwzgórzu.

1.3. Rys historyczny

Pomiar temperatury jako narzędzie kliniczne upowszechnił w XIX wieku niemiecki lekarz Carl Wunderlich [20]. Za średnią temperaturę w jamie ustnej uznał 37,0 °C, a 38,0 °C za górną granicę normy [10]. Wartości te zrewidował w 1992 roku zespół Mackowiaka, który u 148 zdrowych dorosłych ustalił średnią 36,8 °C, a 37,7 °C uznał za górną granicę normy [10]. Analiza trzech kohort mieszkańców Stanów Zjednoczonych z lat 1860–2017 wskazała później, że średnia temperatura ciała spadała o 0,03 °C z każdą dekadą urodzenia [21].

Równolegle toczył się spór o źródło gorączki. Przez wiele lat sądzono, że produkty bakterii nie działają bezpośrednio na ośrodek termoregulacji, bo są zbyt liczne i zbyt różne budową [13]. Gorączkę miała wywoływać pośrednio cząsteczka wytwarzana przez gospodarza, nazwana pirogenem endogennym [13]. Już w 1948 roku Beeson opisał substancję otrzymaną z leukocytów wielojądrzastych, która podnosiła temperaturę ciała [22]. Pirogen endogenny zidentyfikowano później jako interleukinę 1, a jej rekombinowana postać wywoływała gorączkę u ludzi i zwierząt w stężeniach subnanomolowych [13]. Koncepcję tę podważyło spostrzeżenie, że zablokowanie interleukiny 1 lub czynnika martwicy nowotworów nie zmniejszało gorączki po LPS [13]. Wyjaśnienia dostarczyło odkrycie receptorów Toll-podobnych na naczyniach zaopatrujących ośrodek termoregulacji, a wspólnym ogniwem wszystkich dróg okazała się prostaglandyna E2 [13].

Trzecie rozstrzygnięcie dotyczyło sensu gorączki. W 1974 roku Vaughn, Bernheim i Kluger opisali gorączkę u pustynnej jaszczurki Dipsosaurus dorsalis, zwierzęcia zmiennocieplnego [23]. W kolejnym doświadczeniu jaszczurki tego gatunku zakażone bakterią Aeromonas hydrophila przeżywały częściej, gdy przebywały w wyższej temperaturze otoczenia [24]. Doświadczenie to powiązało w warunkach kontrolowanych wysokość temperatury ciała z przeżyciem zakażenia.

1.4. Warunki i bodźce uruchamiające

Gorączkę uruchamiają pirogeny, czyli substancje zdolne do przestawienia nastawy ośrodka termoregulacji. Dzieli się je na egzogenne, pochodzące spoza organizmu, i endogenne, wytwarzane przez komórki gospodarza [13]. Najlepiej poznanym pirogenem egzogennym jest LPS. Rozpoznaje go receptor Toll-podobny 4 (ang. Toll-like receptor 4, TLR4), białko błonowe, które przekazuje do wnętrza komórki sygnał o obecności bakterii [25]. Myszy z mutacją genu Tlr4 nie reagowały na endotoksynę, ale były bardzo podatne na zakażenie bakteriami Gram-ujemnymi [25].

Inne składniki drobnoustrojów działają przez własne receptory Toll-podobne. Dlatego gorączkę może wywołać każdy produkt drobnoustroju, który pobudza swój receptor tej rodziny [13]. Pobudzone przez LPS komórki jednojądrzaste krwi obwodowej, do których należą monocyty, wydzielają wtedy cytokiny pirogenne [26]. Należą do nich interleukina 1β (IL-1β), interleukina 6 (IL-6) i czynnik martwicy nowotworów alfa (TNF-α), białka sygnałowe koordynujące odpowiedź zapalną [13]. Wytwarzanie tych cytokin należy do pierwszych reakcji nieswoistej odpowiedzi immunologicznej na drobnoustrój [16].

Gorączka nie wymaga zakażenia. Jałowe zapalenie tkanek wywołane u myszy wstrzyknięciem terpentyny również podnosiło temperaturę ciała [27]. U ludzi gorączkę bez udziału drobnoustrojów wywołują między innymi choroby autoimmunologiczne, w których działają głównie cytokiny [13]. W zakażeniu działają łącznie cytokiny i receptory Toll-podobne [13].

Pirogeny różnią się pochodzeniem i receptorem, przez który uruchamiają proces.

U myszy z miejscowym zapaleniem receptor interleukiny 1 był potrzebny na śródbłonku naczyń mózgu, a jego usunięcie z komórek nerwowych nie zmieniało gorączki [28]. Pirogeny endogenne działają więc na ścianę naczyń mózgu, a nie bezpośrednio na neurony, co tłumaczy, jak cząsteczki białkowe zatrzymywane przez barierę krew–mózg zmieniają pracę ośrodka termoregulacji.

2. Przebieg i regulacja

2.1. Etapy procesu

Przy prawidłowej nastawie neurony GABA-ergiczne okolicy przedwzrokowej stale hamują neurony jądra grzbietowo-przyśrodkowego podwzgórza i przedniej części szwu rdzenia przedłużonego [2]. Te ostatnie pobudzają wytwarzanie ciepła i zwężanie naczyń skóry, więc ich zahamowanie utrzymuje temperaturę głęboką na poziomie nastawy [2]. Bodźcem, który zmienia ten stan, jest pirogen obecny w tkankach lub we krwi.

W pierwszym etapie komórki odporności nieswoistej rozpoznają pirogen egzogenny przez receptory Toll-podobne i po pewnym czasie zaczynają wytwarzać cytokiny pirogenne [16]. W modelu z LPS najwcześniejszym ogniwem jest układ dopełniacza. Jego składnik C5a wywołuje natychmiastową syntezę prostaglandyny E2, zanim komórki zdążą wytworzyć cytokiny [16]. W tej wczesnej fazie niezbędne wydają się makrofagi wątroby, zwane komórkami Kupffera [16].

W drugim etapie sygnał wędruje do mózgu drogą humoralną, czyli z krwią, oraz nerwową, przez włókna czuciowe nerwu błędnego, a w modelu z LPS droga nerwowa odpowiada za wczesną, a humoralna za późną fazę gorączki [16, 30]. Droga humoralna prowadzi przez komórki śródbłonka mózgu, które mają receptory IL-1 i IL-6. U myszy z miejscowym zapaleniem usunięcie tych receptorów ze śródbłonka osłabiało gorączkę [28].

W trzecim etapie pobudzone komórki śródbłonka wytwarzają cyklooksygenazę 2 (COX-2) [19]. Enzym ten przekształca kwas arachidonowy w nietrwałą prostaglandynę H2, substrat dla dalszych enzymów szlaku [31]. Następnie mikrosomalna syntaza prostaglandyny E 1 (mPGES-1) wytwarza z niej prostaglandynę E2 (PGE2) [32]. Myszy pozbawione mPGES-1 nie gorączkowały po obwodowym podaniu LPS, ale reagowały gorączką na PGE2 podaną bezpośrednio do mózgu [32]. Enzym ten działa zatem jak przełącznik między zapaleniem na obwodzie a ośrodkiem termoregulacji.

W czwartym etapie PGE2 wiąże się z receptorem prostaglandyny E typu 3 (EP3) na neuronach okolicy przedwzrokowej. U myszy wybiórcze usunięcie tego receptora z jądra przedwzrokowego pośrodkowego (ang. median preoptic nucleus) znosiło gorączkę [33]. Pobudzenie EP3 osłabia zstępujące hamowanie płynące z okolicy przedwzrokowej [2]. Odhamowane neurony jądra grzbietowo-przyśrodkowego i szwu rdzenia przedłużonego uruchamiają wtedy współczulne i somatyczne drogi ruchowe [2].

W piątym etapie włókna współczulne zwężają naczynia skóry, co zmniejsza utratę ciepła, a neurony ruchowe wywołują drżenie mięśni szkieletowych [2, 3]. Towarzyszy temu przyspieszenie czynności serca [2]. Temperatura ciała jest w tej fazie niższa od nowej nastawy, dlatego drżenie i skurcz naczyń skóry odczuwa się jako dreszcze i chłód. Brunatna tkanka tłuszczowa wytwarza ciepło dzięki białku rozprzęgającemu 1 (ang. uncoupling protein 1, UCP1), ale jej udział w gorączce jest sporny. U myszy pozbawionych UCP1 gorączka po LPS przebiegała tak samo jak u zwierząt z prawidłowym genem, a znosiły ją leki blokujące skurcz naczyń obwodowych [34]. Sieć termoregulacyjna steruje także zachowaniem, takim jak poszukiwanie ciepła [3].

W szóstym etapie temperatura głęboka osiąga nową nastawę, a wytwarzanie i utrata ciepła równoważą się. W miarę trwania gorączki organizm wytwarza antypiretyki endogenne, które ograniczają jej siłę i czas trwania [16]. Gdy okolica przedwzrokowa odzyskuje hamujący wpływ, naczynia skóry rozszerzają się, a termogeneza słabnie [2]. Ciepło oddawane przez skórę obniża wówczas temperaturę do wartości wyjściowej.

Kolejne ogniwa sygnału gorączkowego układają się w łańcuch, w którym strzałka oznacza przekazanie sygnału.

pirogen → cytokiny → śródbłonek naczyń mózgu (COX-2, mPGES-1) → PGE2 → receptor EP3 w okolicy przedwzrokowej → odhamowanie neuronów podwzgórza i rdzenia przedłużonego → skurcz naczyń skóry, drżenie mięśni → wzrost temperatury do nowej nastawy

Trzy fazy gorączki różnią się relacją temperatury głębokiej do nastawy i efektorami, które w danej fazie przeważają.

Z przebiegu tego wynika, że gorączka jest sterowana od początku do końca. Temperatura rośnie i spada nie dlatego, że organizm traci kontrolę nad ciepłem, lecz dlatego, że ośrodek zmienia wartość, której broni.

2.2. Białka i enzymy kluczowe

Przełożenie zapalenia na zmianę nastawy wymaga łańcucha białek, z których każde przekazuje sygnał następnemu ogniwu. Pierwszym ogniwem jest receptor rozpoznający drobnoustrój, ostatnim receptor na neuronie ośrodka termoregulacji. Między nimi działają cytokiny i dwa enzymy syntezy PGE2.

IL-1β działa przez receptor IL-1 typu 1 (IL-1R1), białko błony komórkowej, które przekazuje sygnał cytokiny do wnętrza komórki. U myszy z miejscowym zapaleniem usunięcie IL-1R1 z całego organizmu znosiło gorączkę, a jego usunięcie z samego śródbłonka mózgu ją osłabiało [28]. IL-6 działa za IL-1β w tym samym łańcuchu. Myszy bez genu IL-6 nie gorączkowały ani po LPS, ani po IL-1β, a reagowały gorączką na IL-6 podaną do komór mózgu [29].

Cyklooksygenaza występuje w dwóch izoformach: konstytutywnej COX-1, obecnej w tkankach stale, i indukowanej COX-2, której ilość rośnie pod wpływem mediatorów zapalnych [35]. Gorączka wywołana przez IL-1, TNF-α, IL-6 lub ligandy receptorów Toll-podobnych wymaga COX-2 [13]. Kolejny enzym, mPGES-1, jest indukowalną izomerazą obecną w komórkach śródbłonka mózgu wrażliwych na cytokiny [32]. Receptor EP3 zamyka łańcuch na neuronach jądra przedwzrokowego pośrodkowego [33].

Rolę tych białek ustalono głównie na myszach pozbawionych poszczególnych genów.

U myszy wyłączenie IL-6, mPGES-1 albo EP3 wystarczało do zniesienia gorączki w badanych modelach, więc ogniwa między cytokiną a neuronem nie zastępują się nawzajem [29, 32, 33]. Wyłączenie efektora UCP1 gorączki nie zatrzymywało, bo temperaturę podnosił skurcz naczyń obwodowych [34]. U myszy bez UCP1 odpowiedź gorączkowa na IL-1β nie różniła się od odpowiedzi zwierząt typowych [36].

2.3. Czynniki nasilające

Gorączka już uruchomiona może narastać i trwać dłużej dzięki mechanizmom, które wzmacniają pierwotny sygnał pirogenny. Działają one na różnych poziomach: we krwi, w ścianie naczyń mózgu i w samym mózgu.

Pierwszym wzmocnieniem jest kaskada cytokin. LPS wywołuje we krwi falę kolejnych cytokin, która narasta mniej więcej równocześnie z gorączką [37]. Blokowanie IL-1β lub TNF-α osłabiało jednak w modelach zwierzęcych głównie późniejsze etapy gorączki, a nie jej początek [37]. Cytokiny odpowiadają więc raczej za podtrzymanie gorączki niż za jej zapoczątkowanie.

Drugim wzmocnieniem jest wielość dróg prowadzących do tego samego efektu. Drobnoustroje pobudzają receptory Toll-podobne na naczyniach zaopatrujących ośrodek termoregulacji, więc gorączka w zakażeniu może powstać także bez udziału IL-1 i TNF [13]. Przy zapaleniu miejscowym u myszy PGE2 powstawała w ognisku zapalnym i krążyła we krwi [28]. Cytokiny działające na śródbłonek mózgu prawdopodobnie ułatwiały wówczas jej przenikanie do mózgu [28]. Enzymy syntezy PGE2 w śródbłonku nie były w tym modelu potrzebne, inaczej niż przy zapaleniu ogólnoustrojowym [28].

Z tych danych wynika, że gorączka opiera się na kilku równoległych ścieżkach. Tłumaczy to, dlaczego blokada jednego mediatora zapalnego osłabia gorączkę najwyżej częściowo, a skuteczne okazuje się działanie na wspólne ogniwo, jakim jest synteza PGE2 [32, 35].

2.4. Czynniki hamujące

Wzrost temperatury w gorączce ma własne ograniczniki, nazywane antypiretykami endogennymi. Są to cząsteczki wytwarzane na obwodzie i w mózgu, które ograniczają siłę i czas trwania gorączki [16].

Interleukina 10 (IL-10) to cytokina przeciwzapalna, która hamuje wytwarzanie IL-1β, IL-6 i TNF-α [27]. Myszy pozbawione IL-10 reagowały na małą dawkę LPS gorączką silniejszą i dłuższą niż zwierzęta typowe, a stężenie IL-6 w ich osoczu było wyższe [27]. Podanie rekombinowanej IL-10 chroniło myszy przed gorączką po LPS [27].

Hormony glikokortykosteroidowe, takie jak kortyzol, tworzą drugą pętlę hamującą. Szczury po usunięciu nadnerczy gorączkowały po endotoksynie silniej i miały więcej IL-6 i PGE2 w osoczu i w płynie mózgowo-rdzeniowym [38]. Autorzy uznali te wyniki za potwierdzenie hipotezy, że glikokortykosteroidy wytwarzane przez organizm tworzą hamujące sprzężenie zwrotne ograniczające gorączkę [38].

W mózgu działają neuropeptydy. Wazopresyna uwalniana w brzusznej okolicy przegrody uczestniczy u szczurów w obniżaniu gorączki. Antagonista jej receptora V1 podany w to miejsce znosił przeciwgorączkowe działanie ibuprofenu i indometacyny [39]. Hormon melanotropowy alfa (α-MSH), peptyd z rodziny melanokortyn, hamował u szczurów gorączkę po LPS przez receptor melanokortynowy typu 4 [40]. Melanokortyny i kortykoliberyna działają w zapaleniu ogólnoustrojowym jako antypiretyki endogenne [41].

Dane o antypiretykach endogennych pochodzą głównie z badań na gryzoniach, więc ich znaczenie u ludzi pozostaje wnioskiem z modeli zwierzęcych. Wyniki te wskazują, że wysokość gorączki wynika z oddziaływania sygnałów podnoszących i obniżających nastawę, a nie z samego natężenia zakażenia [16].

2.5. Powiązania z innymi szlakami

Gorączka jest połączona z innymi odpowiedziami organizmu na zapalenie, ponieważ korzysta z tych samych cytokin i tych samych komórek. Punkty styku dotyczą regulacji genów w śródbłonku, wątroby, osi stresu i snu.

NF-κB był u szczurów aktywny w śródbłonku naczyń mózgu po podaniu LPS, IL-1β i TNF-α, a po jałowym zapaleniu mięśnia wyłącznie w tym śródbłonku [18]. U myszy promotor genu COX-2 zawiera miejsce wiązania NF-κB [42]. W makrofagach myszy do indukcji tego genu niezbędny jest jednak także C/EBPβ, czyli białko wiążące sekwencję wzmacniającą CCAAT, inny czynnik transkrypcyjny, a w fibroblastach indukcja COX-2 przebiegała bez niego, więc mechanizm włączania tego genu zależy od typu komórki [42]. U królików związki hamujące NF-κB, podane dożylnie przed LPS, osłabiały gorączkę lub wzrost stężenia cytokin pirogennych w surowicy [26].

IL-6 łączy gorączkę z reakcją ostrej fazy w wątrobie, gdzie pobudza syntezę białek ostrej fazy, takich jak białko C-reaktywne [4]. U szczurów IL-1 działała na śródbłonek naczyń jądra przykomorowego podwzgórza, a zahamowanie cyklooksygenazy znosiło pobudzenie neuronów tego jądra po LPS [19]. W ten sposób sygnał zapalny uruchamia oś podwzgórze–przysadka–nadnercza, której końcowy hormon, kortyzol, ogranicza gorączkę zwrotnie [19, 38].

Zakażenie zmienia również sen. Imeri i Opp przedstawili hipotezę, że zmiany budowy snu w zakażeniu wspierają wytwarzanie gorączki [43]. U myszy pozbawionych UCP1 zapalenie nie wydłużało snu NREM, czyli snu bez szybkich ruchów gałek ocznych, choć gorączka pojawiała się normalnie [44]. Sen i gorączka korzystają więc z tych samych sygnałów zapalnych, ale mają częściowo odrębne efektory.

3. Fizjologia a patologia

3.1. Rola w warunkach prawidłowych

Gorączka jest odpowiedzią obronną, która w zakażeniu zwiększa szanse przeżycia [5]. Sygnał cieplny gorączki pobudza odporność wrodzoną i nabytą, a IL-6 uczestniczy zarówno w wywołaniu gorączki, jak i w kierowaniu limfocytów do narządów limfatycznych, w których rozwija się odpowiedź swoista [5]. Szlaki adrenergiczne uruchamiane przy termogenezie wpływają ponadto na czynność komórek odpornościowych [5].

Najmocniejsze dowody na przystosowawczy charakter gorączki pochodzą z badań na zwierzętach. U jaszczurek zakażonych bakteriami wyższa temperatura ciała wiązała się z częstszym przeżyciem [24]. U myszy pozbawionych IL-10, u których odpowiedź na dużą dawkę LPS przybierała postać głębokiej hipotermii zamiast gorączki, przeżyło 30% zwierząt wobec 100% zwierząt typowych [27]. W tym modelu brak gorączki szedł więc w parze z gorszym przeżyciem, choć zależność ta nie przesądza o przyczynie zgonów.

U ludzi korzyść z gorączki pozostaje wnioskiem pośrednim. Przegląd Waltera i współautorów wiąże ją z gorączką w sepsie, ale nie z gorączką o przyczynie nieinfekcyjnej [6]. W warunkach prawidłowych gorączka jest zatem odpowiedzią ograniczoną w czasie, sterowaną przez podwzgórze i hamowaną przez antypiretyki endogenne, które nie dopuszczają do jej nieograniczonego narastania [16].

3.2. Nasilenie nadmierne – następstwa

Gorączka ma koszt energetyczny, bo utrzymanie wyższej temperatury wymaga wytwarzania dodatkowego ciepła. U 12 chorych oddziału intensywnej terapii wentylowanych mechanicznie obniżenie temperatury z 39,4 do 37,0 °C zmniejszyło zużycie tlenu z 359 do 295 ml na minutę [45]. U 7 z nich, u których mierzono rzut serca, spadł on z 8,4 do 6,5 l na minutę [45]. Autorzy wnioskowali, że u chorego z ograniczoną dostawą tlenu lub niewydolnością oddechową gorączka obciąża układ krążenia i oddychania [45].

Drugim następstwem są drgawki gorączkowe, które w krajach zachodnich występują u 2–5% małych dzieci [46].

Trzecim zagrożeniem jest bardzo wysoka temperatura głęboka, gdy wytwarzanie ciepła przekracza jego utratę. Wtedy pojawiają się zaburzenia czynności komórek, tkanek i narządów, które przy dużym nasileniu lub długim trwaniu mogą doprowadzić do zgonu [6]. Przegląd Waltera wiąże ten mechanizm z sytuacją, w której temperatura przekracza wartość ustaloną przez podwzgórze, czyli z hipertermią [6]. W gorączce antypiretyki endogenne ograniczają siłę i czas trwania wzrostu temperatury, co odróżnia ją od przegrzania [16].

3.3. Nasilenie niedostateczne – następstwa

Brak gorączki w zakażeniu jest niekorzystny, bo może opóźniać rozpoznanie [47] i towarzyszy cięższemu przebiegowi choroby [48]. Zjawisko to dotyczy szczególnie osób starszych i chorych z ciężką sepsą.

U osób starszych gorączka nie pojawia się albo jest osłabiona w 20–30% zakażeń [47]. Wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Chorób Zakaźnych (ang. Infectious Diseases Society of America, IDSA) podają, że u ponad połowy mieszkańców placówek opieki długoterminowej z ciężkim zakażeniem typowo definiowana gorączka nie występuje [49]. Temperatura wyjściowa osób po 60. roku życia jest przy tym średnio o 0,23 °C niższa niż u młodszych dorosłych [11]. Ten sam próg liczbowy oznacza więc u osoby starszej większy wzrost ponad jej własną normę. Gdy jednak gorączka się pojawi, u osoby starszej częściej niż u osoby młodej wskazuje na poważne zakażenie wirusowe lub bakteryjne [47].

W ciężkiej sepsie brak gorączki wiąże się z gorszym rokowaniem. W wieloośrodkowym badaniu prospektywnym 624 chorych temperatura ciała do 36,5 °C włącznie wiązała się z 28-dniową śmiertelnością 38,1% wobec 17,9% u chorych bez hipotermii [48]. Temperatura od 37,6 °C wzwyż nie wiązała się w tym badaniu z większą śmiertelnością niż temperatura w zakresie 36,6–37,5 °C, przyjętym za odniesienie [48]. Obniżona temperatura w sepsie jest więc sygnałem cięższego przebiegu, a nie oznaką łagodnego zakażenia.

3.4. Udział gorączki w chorobach

Gorączka towarzyszy większości zakażeń, ale bywa też głównym objawem choroby, której przyczyny nie udaje się szybko ustalić. Dla takich sytuacji medycyna wypracowała pojęcie gorączki o nieznanej przyczynie.

W 1961 roku Petersdorf i Beeson opublikowali analizę 100 przypadków gorączki o niewyjaśnionej przyczynie [50]. W 1991 roku Durack i Street poddali to pojęcie ponownej ocenie i nowej definicji [51]. Kryteria rozpoznania nie są dziś jednolite, a ich wybór wpływa na wynik diagnostyki [14]. W metaanalizie badań prospektywnych kryteria ilościowe, oparte na czasie trwania badań, wiązały się z większym odsetkiem rozpoznanych zakażeń, a kryteria jakościowe, oparte na minimalnym zestawie badań, z większym odsetkiem przypadków nierozpoznanych [14]. Przyczyny grupuje się w pięć kategorii: zakażenia, niezakaźne choroby zapalne, nowotwory, choroby różne i przypadki bez rozpoznania [14]. W metaanalizie obejmującej 16 884 chorych z gorączką lub zapaleniem o nieznanej przyczynie choroby reumatyczne odpowiadały za 22,2% przypadków, a najczęstszą z nich była choroba Stilla dorosłych [52].

W chorobach autozapalnych gorączka powstaje bez udziału drobnoustrojów. W rodzinnej gorączce śródziemnomorskiej (ang. familial Mediterranean fever, FMF) napady zapalne nie ustępują pod wpływem kolchicyny u 10–20% chorych [53]. W badaniu z randomizacją u 25 takich chorych anakinra, lek blokujący interleukinę 1, zmniejszyła liczbę napadów z 3,5 do 1,7 na miesiąc [53]. Anakinra jest antagonistą receptora IL-1, czyli zajmuje receptor IL-1R1 bez przekazywania sygnału [53]. Skuteczność tej blokady wskazuje, że w FMF ogniwem napadów jest interleukina 1.

Podatność na blokadę jednej cytokiny odróżnia gorączkę autozapalną od gorączki w zakażeniu, w której drobnoustrój działa także przez receptory Toll-podobne [13]. Gorączka w chorobach autozapalnych jest przy tym jednym z przejawów szerszego stanu zapalnego, obejmującego również stawy [53].

3.5. Punkt uchwytu leków

Leki przeciwgorączkowe działają na ogniwa łańcucha, który prowadzi od cytokiny do receptora EP3. Różnią się miejscem, w którym przerywają sygnał.

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i kwas acetylosalicylowy hamują cyklooksygenazę, a więc syntezę prostaglandyn, które wywołują między innymi gorączkę. Mechanizm ten opisał Vane w 1971 roku [35]. Hamowanie tego samego enzymu zmniejsza też wytwarzanie prostaglandyn chroniących błonę śluzową żołądka i podtrzymujących czynność nerek, co wyjaśnia wspólne działania niepożądane tej grupy [35]. U szczurów ibuprofen zmniejszał zawartość PGE2 w płynie mózgowo-rdzeniowym po LPS, a jego działanie przeciwgorączkowe zależało też od uwalniania wazopresyny w mózgu [39].

Paracetamol działa inaczej. Hamuje syntazę prostaglandyny H jako kosubstrat redukujący w jej miejscu peroksydazowym, przez co zmniejsza dostępność utlenionej formy hemu potrzebnej do aktywacji miejsca cyklooksygenazowego [31]. W komórkach z dużą ilością nadtlenków efekt ten słabnie, a autor przeglądu tłumaczy tym brak obwodowego działania przeciwbólowego, przeciwpłytkowego i przeciwzapalnego paracetamolu [31]. Część działania paracetamolu przypisuje się też jego metabolitowi AM404, który działa na receptory kannabinoidowe [31].

Kwas acetylosalicylowy wiąże się u dzieci z zespołem Reye’a, czyli encefalopatią ze stłuszczeniem wątroby, zwykle po grypie lub ospie wietrznej [54]. W Stanach Zjednoczonych po ostrzeżeniach z 1980 roku liczba zgłoszonych przypadków spadła z 555 w 1980 roku do najwyżej 36 rocznie od 1987 roku [54]. U 82% chorych wykrywano we krwi salicylany [54].

Glikokortykosteroidy działają wyżej w łańcuchu. U szczurów syntetyczny glikokortykosteroid deksametazon hamował gorączkę po endotoksynie oraz wzrost stężenia IL-6 i PGE2 w płynie mózgowo-rdzeniowym [38]. Anakinra przerywa sygnał wcześniej, na receptorze interleukiny 1 [53]. Punkt uchwytu wszystkich tych leków leży przed receptorem EP3, w ogniwach wytwarzających sygnał pirogenny, a nie w efektorach wytwarzających ciepło.

3.6. Modyfikacja fizyczna i behawioralna

Temperaturę ciała w gorączce obniża też odbieranie ciepła z powierzchni skóry, bez udziału leków. Chłodzenie fizyczne nie zmienia jednak nastawy ośrodka termoregulacji, więc organizm odpowiada na nie próbą odzyskania ciepła.

W przeglądzie Cochrane obejmującym 7 badań i 467 dzieci w jednym małym badaniu samo chłodzenie fizyczne nie różniło się od placebo odsetkiem dzieci bez gorączki po godzinie [55]. W dwóch badaniach, w których wszystkie dzieci otrzymały lek przeciwgorączkowy, dodanie obmywania letnią wodą zwiększało odsetek dzieci bez gorączki po godzinie [55]. Dreszcze i gęsia skórka występowały przy chłodzeniu częściej (ryzyko względne 5,09) [55]. Te działania niepożądane są zgodne z mechanizmem gorączki, bo chłodzenie oddala temperaturę ciała od nastawy, której broni podwzgórze.

U dorosłych we wstrząsie septycznym chłodzenie przyniosło korzyść w badaniu z randomizacją. W badaniu tym u 200 chorych chłodzenie zewnętrzne zmniejszało zapotrzebowanie na leki obkurczające naczynia po 12 godzinach, ale nie po 48 godzinach [56]. Śmiertelność 14-dniowa wyniosła 19% wobec 34% w grupie bez chłodzenia [56].

Zachowanie wpływa na gorączkę przede wszystkim przez poszukiwanie ciepła, które sieć termoregulacyjna uruchamia w fazie narastania [3]. Zwierzęta zmiennocieplne regulują temperaturę ciała zachowaniem, przez wybór miejsca o odpowiedniej temperaturze otoczenia. Tą drogą jaszczurka Dipsosaurus dorsalis po zakażeniu podnosiła temperaturę ciała o około 2 °C, rozwijając gorączkę [23, 24].

3.7. Wsparcie suplementacyjne

Wpływ na sam proces gorączki, czyli na wytwarzanie cytokin pirogennych, syntezę prostaglandyn lub temperaturę ciała w gorączce, opisano dla czterech substancji stosowanych jako suplementy diety. N-acetylocysteina (NAC) to pochodna aminokwasu cysteiny, dostępna także jako lek, a kurkumina jest głównym polifenolem kurkumy. Kierunek odnosi się do temperatury ciała w gorączce i do wytwarzania jej mediatorów, a nie do przebiegu zakażenia.

Jedynym badaniem u ludzi w tym zestawieniu jest badanie z randomizacją u 152 dorosłych, w którym wyższa dawka Andrographis i paracetamol przewyższały dawkę niższą w ustępowaniu gorączki w 3. dniu, a w 7. dniu grupy się nie różniły [57]. Dane dla kurkumy, NAC i imbiru pochodzą z modeli zwierzęcych i z badań in vitro, a ich działania przeciwgorączkowego u ludzi w przytoczonych pracach nie oceniano. Wyniki dla kurkuminy i NAC uzyskano przy tym po podaniu dożylnym, a nie doustnym [26]. Czarny bez badano w metaanalizie pod kątem objawów zakażeń górnych dróg oddechowych, a nie temperatury ciała [59].

4. Uwagi praktyczne

4.1. Jak to zbadać

Gorączkę rozpoznaje się pomiarem temperatury ciała, który jest zawsze pośrednim oszacowaniem temperatury głębokiej. Wynik zależy od miejsca pomiaru, rodzaju termometru, pory dnia i wieku badanego.

Pomiar w odbytnicy służy w badaniach porównawczych jako odniesienie, a termometry obwodowe mierzą temperaturę w jamie ustnej, pod pachą, w uchu lub na czole [12, 60]. Termometr uszny odczytuje promieniowanie podczerwone błony bębenkowej, a skroniowy promieniowanie skóry nad tętnicą skroniową. W metaanalizie 75 badań u 8682 chorych granice zgodności termometrów obwodowych z pomiarem centralnym wynosiły u dorosłych z gorączką od −1,44 do 1,46 °C, a więc wykraczały poza zakres ±0,5 °C uznany za klinicznie dopuszczalny [60]. Wykrywały gorączkę z czułością 64% i swoistością 96% [60].

W metaanalizie sieciowej 46 badań termometr skroniowy miał czułość 0,76 i swoistość 0,96, a uszny 0,77 i 0,98 przy progu 38 °C przyjętym dla rozpoznania gorączki [12]. Średnie wyniki obu tych termometrów nie różniły się istotnie od pomiaru w odbytnicy, ale współczynnik powtarzalności wahał się od 0,53 °C dla termometru skroniowego do 1,2 °C dla pomiaru pod pachą [12]. Autorzy podkreślają, że wynik poniżej 38 °C w pomiarze obwodowym nie wyklucza gorączki [12]. U dorosłych na oddziale intensywnej terapii pomiary pod pachą, w uchu i czujnikiem skórnym zaniżały temperaturę krwi, a dopuszczalną dokładność miał tylko pomiar w przełyku [61].

Każde miejsce pomiaru ma własny zakres wartości prawidłowych i własną dokładność.

Ta sama liczba oznacza więc co innego pod pachą i w odbytnicy, a termometry obwodowe częściej przeoczają gorączkę, niż wskazują ją fałszywie. Na wynik wpływa też pora dnia, bo temperatura jest najniższa rano i najwyższa późnym popołudniem [10]. Zakłóca go również wiek, bo u osób po 60. roku życia temperatura jest średnio niższa [11].

4.2. Na co warto zwrócić uwagę

Pierwsze rozpowszechnione przekonanie głosi, że każdą gorączkę obniża się lekami. W ankiecie przeprowadzonej w 1999 roku wśród 340 opiekunów dzieci w Baltimore 25% podawało leki przeciwgorączkowe przy temperaturze poniżej 37,8 °C, a 85% budziło dziecko, by je podać [15]. Badania z randomizacją nie potwierdzają, że samo obniżenie temperatury poprawia rokowanie. W metaanalizie 42 badań u 5140 dorosłych z gorączką leczenie przeciwgorączkowe lekami, chłodzeniem lub obiema metodami nie zmieniało ryzyka zgonu (ryzyko względne 1,04, 95-procentowy przedział ufności 0,90–1,19) ani ryzyka poważnych zdarzeń niepożądanych [62]. Pewność tych wniosków oceniono jako wysoką, choć wszystkie włączone badania miały wysokie ryzyko błędu systematycznego [62].

Zgodny z tym jest wynik badania HEAT (ang. Permissive Hyperthermia through Avoidance of Paracetamol in Known or Suspected Infection), w którym 700 chorych oddziałów intensywnej terapii z gorączką i zakażeniem otrzymywało paracetamol lub placebo. Liczba dni bez pobytu na oddziale do 28. dnia wyniosła 23 wobec 22, a do 90. dnia zmarło 15,9% wobec 16,6% chorych [63]. U dzieci po drgawkach gorączkowych ibuprofen, diklofenak i paracetamol podawane w kolejnych epizodach gorączki nie zmniejszały istotnie odsetka nawrotów drgawek [64]. Korzyść z obniżenia temperatury opisano natomiast w wybranych stanach ciężkich, takich jak wstrząs septyczny, w których gorączka zwiększa zapotrzebowanie na tlen [45, 56].

Drugie przekonanie głosi, że gorączka uszkadza mózg. W tej samej ankiecie 21% opiekunów wymieniło uszkodzenie mózgu jako skutek gorączki, a 7% sądziło, że nieleczona gorączka może dojść do 43,4 °C lub więcej [15]. Przekonanie to przenosi na gorączkę skutki hipertermii, w której temperatura przekracza nastawę podwzgórza, a uszkodzenia narządów przez ciepło opisano przede wszystkim w tym drugim stanie, na przykład w udarze cieplnym [6, 7]. Drgawki gorączkowe, najczęstszy powód tego niepokoju u dzieci, mają zwykle łagodny przebieg i rzadko pozostawiają odległe następstwa [46].

Trzecie przekonanie zakłada, że wysokość gorączki odróżnia zakażenie bakteryjne od wirusowego. Badania kliniczne porównują zwykle ciężkie zakażenie bakteryjne z pozostałymi przyczynami gorączki, a ich wyniki zależą od wieku dziecka. W przeglądzie systematycznym 11 badań temperatura powyżej 40 °C wiązała się z większym ryzykiem ciężkiego zakażenia bakteryjnego u niemowląt do 3. miesiąca życia (iloraz szans 6,3), a u starszych dzieci ryzyko to było tylko nieznacznie wyższe [65]. W badaniu 1057 gorączkujących niemowląt do 90. dnia życia temperatura co najmniej 39 °C wykrywała ciężkie zakażenie bakteryjne z czułością 15,5% i swoistością 90,4% [66]. U 15,5% niemowląt z takim zakażeniem temperatura przy wstępnej ocenie wynosiła 38 °C lub mniej [66]. Wysokość temperatury niesie więc informację o ryzyku, ale sama nie rozstrzyga o rodzaju zakażenia u konkretnego chorego.

Ograniczeniem wiedzy o gorączce jest pochodzenie danych mechanistycznych. Rolę IL-6, mPGES-1, receptora EP3 i antypiretyków endogennych ustalono głównie na gryzoniach, w tym na myszach pozbawionych poszczególnych genów [27, 29, 32, 33]. Wyniki te wyjaśniają przebieg gorączki u gryzoni, a u ludzi potwierdzono je głównie pośrednio, przez działanie przeciwgorączkowe leków hamujących syntezę prostaglandyn i przez gorączkę po podaniu rekombinowanej interleukiny 1 [13, 35]. Gorączka jest objawem, a nie rozpoznaniem, i jej przyczynę u konkretnego chorego ocenia lekarz, a opis mechanizmu i wyników badań nie zastępuje konsultacji lekarskiej.