Odpowiedź immunologiczna pierwotna i wtórna

Układ odpornościowy odpowiada za ochronę organizmu przed czynnikami zaburzającymi jego homeostazę. W tym celu wykształciły się specyficzne mechanizmy umożliwiające selektywne rozpoznawanie i eliminację zagrożeń. Po właściwym rozpoznaniu zagrożenia następuje inicjacja tzw. efektorowej fazy odpowiedzi immunologicznej. Dochodzi do uwalniania wysoko wyspecjalizowanych komórek produkowanych w pierwotnych i wtórnych narządach limfatycznych. W następnej fazie następuje proces wygaszania aktywności immunologicznej z jednoczesnym ograniczaniem autoimmunizacji i ryzyka uszkodzeń tkanek. Charakterystyczną cechą drugiej fazy odpowiedzi układu odpornościowego jest tzw. pamięć immunologiczna. W przypadku kolejnego kontaktu z patogenem układ odpornościowy działa szybciej i w znacznie szerszym zakresie niż za pierwszym razem. Wzajemna aktywacja i przekazywanie informacji pomiędzy dwoma typami odpowiedzi immunologicznej odbywa się dzięki tzw. synapsie immunologicznej i uwalnianiu cytokin.

1. Odpowiedź immunologiczna pierwotna

Odpowiedź immunologiczna pierwotna stanowi pierwszą, najszybciej działającą linię obrony organizmu. W jej skład wchodzą mechanizmy bierne i czynne. Do elementów obrony biernej należą skóra i błony śluzowe. Zmniejszają one w bardzo dużym stopniu prawdopodobieństwo przedostania się drobnoustrojów (bakterii, wirusów, grzybów) do organizmu. W momencie osłabienia obrony biernej (np. poprzez przerwanie ciągłości nabłonka czy nadmiernej suchości błon śluzowych) i dostania się patogenu do wnętrza organizmu następuje aktywacja odpowiedzi pierwotnej czynnej. Dochodzi do zwiększonego uwalniania komórek układu odpornościowego – granulocytów, monocytów, komórek NK, a także elementów humoralnych, takich jak białka ostrej fazy, białka szoku cieplnego czy interferony. Komórki reagują na powtarzające się infekcje w taki sam, niezmienny sposób. Do narządów odpowiedzi pierwotnej należą grasica i szpik kostny. [1]

1.1. Komórki odpowiedzi pierwotnej

1.1.1. Granulocyty

Granulocyty (ang. polymorphonuclear leukocytes, PML) to komórki układu odpornościowego z rodziny leukocytów. Posiadają liczne ziarnistości cytoplazmatyczne oraz podzielone na segmenty jądro komórkowe. Po kontakcie z antygenem migrują do miejsca objętego stanem zapalnym, gdzie następuje uwolnienie cząsteczek efektorowych, m.in. histaminy, cytokin, chemokin, enzymów i czynników wzrostu. Wyróżnia się trzy rodzaje granulocytów:

granulocyty obojętnochłonne (neutrofile)
granulocyty kwasochłonne (eozynofile)
granulocyty zasadochłonne (bazofile) [7,8]

Granulocyty obojętnochłonne stanowią około 50-70% całej puli leukocytów krążących we krwi. Ich poziom zwiększa się w przypadku infekcji bakteryjnych. Uwalniają substancje, w obecności których bakterie nie mogą się namnażać. [7,8]

Granulocyty kwasochłonne stanowią do 7% wszystkich białych krwinek znajdujących się we krwi. Są odpowiedzialne za eliminację dużych pasożytów, które nie podlegają fagocytozie. Za pomocą specjalnych receptorów przyłączają się do powierzchni pasożyta i uwalniają cząsteczki o właściwościach cytotoksycznych. [7,8]

Granulocyty zasadochłonne stanowią zaledwie 1% komórek odpornościowych. Nie mają zdolności do fagocytozy. Biorą udział w rozwoju ostrej odpowiedzi zapalnej i uwalniają histaminę. Odgrywają znaczącą rolę w reakcjach alergicznych i w rozwoju astmy. [7,8]

1.1.2. Monocyty

Monocyty (ang. monocytes) to komórki układu odpornościowego stanowiące 3-8% wszystkich leukocytów obecnych we krwi. Powstają w szpiku kostnym. W ich błonach komórkowych umiejscowione są specyficzne markery, a cytoplazma bogata jest w lizosomy, mitochondria i rozbudowany aparat Golgiego. Monocyty biorą udział w odpowiedzi immunologicznej na drodze fagocytozy. Eliminują czynniki zakaźne i martwe lub uszkodzone komórki. Uczestniczą w procesie hematopoezy. Biorą udział w tworzeniu odpowiedzi na stan zapalny. [9,10]

1.1.3. Komórki ILC

Naturalne komórki limfoidalne (ang. innate lymphoid cells, ILC) to komórki układu odpornościowego zwalczające zakażenia i biorące udział w regeneracji uszkodzonej tkanki. Rodzinę komórek ILC tworzą komórki NK oraz komórki T indukujące tkankę limfoidalną (lymphoid tissue inducer cells, LTi). Komórki ILC biorą udział w regulacji funkcjonowania podścieliska tkankowego. Zaburzenia działania ILC mogą prowadzić do chorób autoimmunologicznych. [5]

1.1.4. Komórki NK

Komórki NK (ang. natural killer) to komórki układu odpornościowego z rodziny limfocytów. Stanowią 5-15% wszystkich limfocytów krążących we krwi. Powstają w szpiku kostnym. Cechują się naturalną cytotoksycznością. Ich główną funkcją komórek NK jest ochrona organizmu przed wirusami i nowotworami. W tym celu aktywują one kaspazy, uruchamiają procesy apoptozy i wydzielają interferon γ (IFN−γ). Komórki NK wykazują niewielką zdolność do tworzenia pamięci immunologicznej, są jednak niezwykle skuteczne w zwalczaniu zakażeń o różnym podłożu. [11]

1.1.5. Komórki tuczne

Komórki tuczne, zwane także mastocytami lub leukocytami tkankowymi, powstają w szpiku kostnym, a dojrzewają w tkankach docelowych. Komórki tuczne odgrywają istotną rolę w redukcji procesów zapalnych i budowaniu odporności wtórnej oraz wykazują aktywność antynowotworową. Biorą udział w rozpoznawaniu patogenów bakteryjnych poprzez receptory TLR i CD48, a następnie w ich unieszkodliwianiu. Indukują limfocyty Treg oraz prezentują antygen limfocytom T. Kluczową rolę w aktywności mastocytów odgrywają TLR, wiążące peptydy bakteryjne. Zaburzenia metabolizmu komórek tucznych prowadzą do zwiększenia ich liczby i powstania mastocytozy układowej. Szczególną formą mastocytozy jest białaczka mastocytowa. [12]

1.1.6. Komórki dendrytyczne

Komórki dendrytyczne to wysoce wyspecjalizowane komórki prezentujące antygen (ang. antigen presenting cells, APC). Wyróżnia się następujące populacje komórek dendrytycznych:

mieloidalne komórki dendrytyczne (MDC)
plazmocytoidalne komórki dendrytyczne (PDC)
grudkowe komórki dendrytyczne (FDC) [2,6]

Mieloidalne komórki dendrytyczne cechują się zdolnością do szybkiego rozpoznawania i transportu antygenów. Wychwytują antygen, a następnie przenoszą go do węzłów chłonnych, gdzie aktywują limfocyty i modulują ich działanie w walce z patogenem. Wykazują ekspresję antygenów CD11c+, CD123dim, CD1c+ (BDCA-1+), CD141+ (BDCA-3+). Cechują się także silną ekspresją antygenów HLA-DR. Występują w wielu tkankach organizmu. [2,6]

Plazmocytoidalne komórki dendrytyczne cechują się słabą zdolnością rozpoznawania i prezentacji antygenów. Przejawiają ekspresję antygenów: CD11c-, CD123bright, CD303+ (BDCA-2+), CD304+ (BDCA-4+). Są głównym czynnikiem syntezy interferonu α (IFNα) w organizmie. Aktywują odpowiedź antywirusową i przeciwnowotworową. [2,6]

Grudkowe komórki dendrytyczne występują lokalnie w grudkach chłonnych węzłów limfatycznych i śledzionie. Nie mają zdolności do migracji i przetwarzania antygenów. Chronią limfocyty B przed apoptozą, modulują interakcje między komórkami i aktywują ich proliferację. [2,6]

1.2. Receptory odpowiedzi pierwotnej

Receptory odpowiedzi pierwotnej nazywane receptorami rozpoznającymi wzorce (ang. pattern recognition receptors, PRR) umożliwiają selektywne rozpoznawanie wzorców molekularnych związanych z patogenami (ang. pathogen associated molecular patterns, PAMP). Połączenie receptora ze strukturami PAMP doprowadza do uruchomienia wewnątrzkomórkowych ścieżek przekazywania sygnału. W rezultacie dochodzi do aktywacji komórek odporności wrodzonej i eliminacji patogenów lub produktów ich metabolizmu. Niewielka grupa receptorów PRR jest wystarczająca do obrony organizmu przed wieloma różnymi patogenami. Równocześnie receptory te nie uruchamiają odpowiedzi skierowanej przeciwko komórkom gospodarza. [1]

1.2.1. Główne receptory odpowiedzi pierwotnej

Wyróżnia się dwie podstawowe grupy receptorów odpowiedzi pierwotnej. Do pierwszej z nich należą m.in. składowe dopełniacza, białko C-reaktywne (CRP), pentraksyna, surowicze białko amyloidu i kolektyny. Ułatwiają one fagocytozę drobnoustrojów i ich eliminację przez komórki układu odpornościowego. Do drugiej grupy należą receptory komórkowe (powierzchniowe i wewnątrzkomórkowe). Spośród nich wyróżnia się przede wszystkim receptory Toll-podobne (ang. toll-like receptors, TLR). Jest to grupa 10 receptorów o zbliżonej strukturze przestrzennej. Każdy z nich rozpoznaje jednak inne składniki bakterii. Receptory TLR o ekspresji powierzchniowej to TLR1, TLR2, TLR4, TLR5, TLR6 i TLR10. Natomiast do grupy receptorów związanych z endosomami należą TLR3, TLR7, TLR8 i TLR9. Reagują one z lipopeptydami i DNA bakteryjnymi, peptydoglikanami, dwuniciowymi RNA, lipopolisacharydami, flagelliną i kwasami tejchojowymi. [1]

1.2.2. Receptory pmocnicze odporności pierwotnej

Do pomocniczych receptorów odporności pierwotnej należą:

receptory RLR (ang. RIG-like receptors)
receptory RAGE (ang. receptor for advanced gycation endproducts)
receptory lektynowe [1]

Receptory RLR uczestniczą w rozpoznawaniu dwuniciowych RNA (dsRNA) pochodzących z replikujących się wirusów. Receptory RAGE uczestniczą w rozpoznawaniu PAMP oraz szeregu zmodyfikowanych glikanów. Ich aktywacja prowadzi do produkcji cytokin prozapalnych biorących udział w odpowiedzi immunologicznej. Natomiast receptory lektynowe po rozpoznaniu patogenów stymulują ich fagocytozę przez komórki żerne. [1]

2. Odpowiedź immunologiczna wtórna

Odporność nabyta (wtórna) to odpowiedź na patogeny, z którymi organizm już się wcześniej zetknął. Odporność nabyta wykazuje wyższą specyficzność niż odporność pierwotna. Do narządów odporności wtórnej należą śledziona, węzły chłonne, tkanki limfatyczne błon śluzowych, kępki Peyera i migdałki. Odporność nabyta wykorzystuje złożone mechanizmy umożliwiające selektywne rozpoznawanie zagrożenia w trakcie trwania infekcji. Za wykształcenie możliwości rozpoznawania poszczególnych patogenów i umiejętności ich skutecznej eliminacji odpowiedzialne są limfocyty T i B. Należą one do tzw. odporności wtórnej komórkowej. Nawet po zakończeniu infekcji i wygaszeniu odpowiedzi odpornościowej ich funkcje zostają zachowane. Ich pracy towarzyszą komórki pamięci odpornościowej ulokowane w szpiku kostnym. [1]

2.1. Pamięć immunologiczna

Pamięć immunologiczna to cecha układu odpornościowego polegająca na szybszym i skuteczniejszym reagowaniu na patogen przy ponownym kontakcie z jego antygenem, niż miało to miejsce przy pierwszym kontakcie. W procesie tym uczestniczą limfocyty T i B. W przebiegu przebytych infekcji układ odpornościowy zapamiętuje wytworzone przeciwciała, co powoduje szybką aktywację komórek odpornościowych w momencie ponownego zakażenia. Zjawisko pamięci immunologicznej jest wykorzystywane w szczepieniach ochronnych. [15]

2.2. Odpowiedź humoralna

Odporność humoralna to przeciwciała wytwarzane w płynach komórkowych, m.in. w osoczu krwi, biorące udział w odpowiedzi wtórnej. Za ich syntezę i uwalnianie odpowiedzialne są limfocyty B. Przeciwciała przyłączają się do antygenów i tym samym znakują je. W efekcie umożliwiają komórkom żernym eliminację patogenów. Wiązanie antygenów na powierzchni mikroorganizmów skutkuje zablokowaniem ich wnikania do organizmu. Do najważniejszych przeciwciał należą:

przeciwciała klasy IgA
przeciwciała klasy IgD
przeciwciała klasy IgE
przeciwciała klasy IgG [3,4]

Przeciwciała klasy IgA są składnikiem płynów ustrojowych, m.in. śliny i łez. Odgrywają ważną rolę w mechanizmach odpornościowych w obrębie błon śluzowych przewodu pokarmowego, dróg oddechowych i układu moczowo-płciowego. Stwarzają środowisko nieprzyjazne patogenom. [3,4]

Przeciwciała klasy IgD pełnią funkcję receptorów dla antygenów na limfocytach B. Przeciwciała klasy IgE są zaś odpowiedzialne za reakcje alergiczne (powodują uwalnianie histaminy z mastocytów) i eliminację pasożytów. Natomiast przeciwciała klasy IgG biorą udział w tworzeniu pamięci immunologicznej. Stanowią 70-80% puli wszystkich klas przeciwciał. [3,4]

Przeciwciała klasy IgM są wydzielane we wczesnych stadiach odporności zależnej od limfocytów B, eliminują patogeny zanim zostaną wyprodukowane wystarczające ilości przeciwciał IgG. [3,4]

Przeciwciała łączą się z antygenami tworząc kompleksy immunologiczne. Kompleksy te mogą pobudzać lub hamować wtórną odpowiedź immunologiczną. Niektóre z nich mogą również aktywować składniki dopełniacza. Przeciwciała ulegają opsonizacji i fagocytozie. Rozkładane są przez proteazy. [5]

2.3. Komórki odpowiedzi wtórnej

2.3.1. Limfocyty T

Limfocyty T powstają w szpiku kostnym, następnie dojrzewają w grasicy, skąd migrują do krwi obwodowej oraz narządów limfatycznych. Do właściwej reakcji odpornościowej konieczna jest prezentacja antygenów limfocytom T. Zanim jednak będą one zdolne do do rozpoznania antygenów, przechodzą selekcję, aby nie kierowały odpowiedzi immunologicznej przeciwko własnym tkankom. Limfocyty T rozpoznają również kompleksy antygenów z cząsteczkami układu zgodności tkankowej (HLA klasy I lub II) i z cząsteczkami pokrewnymi. [13]

Ze względu na wykonywane funkcje limfocyty T dzieli się na kilka podtypów. Należą do nich:

limfocyty Tc (cytotoksyczne)
limfocyty Th (pomocnicze)
limfocyty Treg (regulatorowe) [13]

Limfocyty TC są odpowiedzialne za niszczenie komórek zakażonych i komórek nowotworowych. Limfocyty Th wspomagają zaś odpowiedź humoralną i komórkową, modulują wydzielanie cytokin oraz ułatwiają aktywację limfocytów B i makrofagów. Natomiast limfocyty Treg są odpowiedzialne za hamowanie nadmiernej reakcji przeciwzapalnej i nadwrażliwości na czynniki zewnętrzne; chronią również organizm przed mechanizmami autoagresji. [13]

2.3.2. Limfocyty B

Limfocyty B powstają w szpiku kostnym. W przebiegu odpowiedzi immunologicznej różnicują się w obwodowych narządach limfatycznych w komórki plazmatyczne i komórki pamięci immunologicznej. Na ich powierzchni występują swoiste receptory, cząsteczki głównego układu zgodności tkankowej klasy I i klasy II oraz cząsteczki różnicujące. Limfocyty B dzieli się na dwie populacje: limfocyty B1 i limfocyty B2. Limfocyty B1 różnią się od limfocytów B2 tym, że posiadają na swojej powierzchni białko CD5. Białko to osłabia sygnał pochodzący z receptora. W efekcie limfocyty B1 są wrażliwe tylko na intensywne bodźce, np. na białka bakteryjne. Limfocyty B1 wydzielają przeciwciała IgM, natomiast limfocyty B2 uwalniają głównie przeciwciała IgG. Większość limfocytów B u dorosłego człowieka stanowią limfocyty B2. Do głównych funkcji limfocytów B należą:

produkcja przeciwciał i cytokin
rozpoznawanie i prezentacja antygenów bez udziału głównego układu zgodności tkankowej
regulacja sekrecji, różnicowania i funkcji komórek dendrytycznych oraz limfocytów T [5,14]

2.4. Receptory odpowiedzi wtórnej

Receptory odpowiedzi wtórnej wykształcają się na nowo przy każdej pierwotnej reakcji immunologicznej na antygen. Występuje nieograniczona liczba swoistości dla potencjalnych antygenów. Swoistość oznacza wybiórcze łączenie się przeciwciała lub receptora limfocytu z określonym antygenem. Do najważniejszych receptorów odpowiedzi wtórnej należą:

receptory immunoglobulinowe (ang. B-cell receptor, BCR)
receptory dla cytokin
receptory układu zgodności tkankowej (ang. major histocompatibility complex, MHC) [13]

Receptory immunoglobulinowe to receptory zlokalizowane na powierzchni limfocytów B. Receptory te umożliwiają limfocytom rozpoznawanie antygenów. Po związaniu antygenu z receptorem immunoglobulinowym na limfocycie B następuje aktywacja komórki i rozwój odpowiedzi immunologicznej. [13]

Receptory dla cytokin są obecne na różnych typach komórek odpornościowych i regulują ich funkcje. Do najważniejszych należą receptory dla interleukin (IL), interferonów (IFN) i czynników martwicy nowotworów (TNF). [13]

Receptory układu zgodności tkankowej są obecne na powierzchni limfocytów T. Są zaangażowane w prezentację antygenu i aktywację odpowiedzi immunologicznej na komórki zainfekowane [13]

3. Synapsa immunologiczna

Synapsa immunologiczna to struktura łącząca receptory komórki prezentującej antygen z aktywnym limfocytem. W przypadku kształtowania się swoistej odpowiedzi odpornościowej dochodzi do interakcji limfocytu Th oraz komórki prezentującej antygen (np. makrofaga). Mechanizm działania synapsy immunologicznej dotyczy także korelacji pozostałych komórek limfoidalnych z komórkami docelowymi. Dzięki synapsie obie komórki zostają aktywowane, a ich działanie zostaje ściśle ukierunkowane. W zależności od ich budowy może to być działanie pobudzające, jak i supresyjne. Synapsa immunologiczna tworzy się również w przypadku oddziaływania komórek cytotoksycznych (limfocytu Tc lub komórki NK) z komórką docelową. [5]