Menopauza

1. Charakterystyka

1.1. Definicja

Menopauza to trwałe ustanie miesiączek, wyznaczone przez ostatnie krwawienie i należące do fizjologicznych etapów starzenia się układu rozrodczego. Rozpoznaje się ją wstecznie, gdy od ostatniej miesiączki upłynęło 12 miesięcy bez krwawienia, a brak miesiączki nie ma innej przyczyny [1]. Menopauza jest więc punktem w czasie, a nie okresem, i jej datę ustala się dopiero po roku obserwacji. Przyczyną tego zdarzenia jest wyczerpanie zasobu pęcherzyków jajnikowych, które zachodzi u każdej kobiety dożywającej średniego wieku [2]. Menopauza naturalna nie jest zatem chorobą, tylko etapem życia, podobnie jak pokwitanie.

W klasyfikacji STRAW+10 (ang. Stages of Reproductive Aging Workshop + 10), która porządkuje etapy starzenia się układu rozrodczego, ostatnia miesiączka wyznacza granicę między dwoma okresami [3]. Etapy przed nią oznacza się liczbami ujemnymi, od późnego okresu rozrodczego po późny okres przejściowy, a etapy po niej liczbami dodatnimi [3]. Kryteria STRAW+10 opierają się głównie na rytmie krwawień, a pomocniczo na stężeniach hormonów i liczbie pęcherzyków antralnych [3]. Autorzy klasyfikacji zalecili stosowanie jej niezależnie od wieku, pochodzenia etnicznego, masy ciała i stylu życia kobiety [3].

Menopauzy nie utożsamia się z okresem okołomenopauzalnym, czyli perimenopauzą. Perimenopauza obejmuje wczesny i późny okres przejściowy oraz pierwszy rok po ostatniej miesiączce [4]. Trwa zwykle kilka lat, a stężenia hormonów zmieniają się w niej w sposób nieprzewidywalny [5]. Dlatego wiele dolegliwości przypisywanych menopauzie pojawia się wcześniej niż sama menopauza. Częste uderzenia gorąca zaczynały się na przykład w amerykańskiej kohorcie SWAN (ang. Study of Women’s Health Across the Nation), czyli wieloośrodkowym badaniu kobiet w średnim wieku, u części uczestniczek jeszcze przed nieregularnością cykli [6]. Pomenopauza oznacza z kolei cały czas życia po ostatniej miesiączce. Kryterium różnicującym te trzy pojęcia jest położenie w czasie względem jednej daty, a nie nasilenie objawów.

Osobną kategorię tworzy przedwczesna niewydolność jajników (ang. premature ovarian insufficiency, POI), czyli utrata czynności jajników przed 40. rokiem życia [7]. W odróżnieniu od menopauzy naturalnej POI jest stanem klinicznym, który pogarsza jakość życia i zagraża zdrowiu kości, układu krążenia i funkcjom poznawczym [7]. Menopauza między 40. a 45. rokiem życia nosi nazwę wczesnej [2]. Menopauza chirurgiczna następuje natychmiast po obustronnym usunięciu jajników, a jatrogenna po leczeniu uszkadzającym jajniki, na przykład chemioterapii [2, 8]. Określenie „andropauza” dotyczy mężczyzn i opisuje inne zjawisko. Hipogonadyzm o późnym początku, zdefiniowany jako objawy seksualne ze zmniejszonym stężeniem testosteronu, rozpoznano w populacyjnym badaniu europejskim u 2,1% mężczyzn w wieku 40–79 lat [59].

Zakres pojęcia obejmuje więc zarówno samo zdarzenie, jak i jego następstwa hormonalne, objawowe i długoterminowe. Choć menopauza nie jest chorobą, ma ustalone kryteria rozpoznania, przewidywalne następstwa zdrowotne i udokumentowane metody łagodzenia objawów [2]. Opis kliniczny tego etapu ma praktyczne znaczenie, ponieważ według szacunków co roku w okres przejściowy wchodzi na świecie ponad 47 milionów kobiet [9].

1.2. Klasyfikacja i postacie

Menopauzę klasyfikuje się według dwóch kryteriów: przyczyny i wieku wystąpienia. Oba mają następstwa kliniczne, bo od nich zależy nagłość spadku hormonów i czas, przez który organizm pozostaje bez estrogenów jajnikowych [2].

Według przyczyny wyróżnia się menopauzę naturalną, chirurgiczną i jatrogenną. Menopauza naturalna rozwija się stopniowo, przez kilka lat okresu przejściowego, w którym cykle owulacyjne przeplatają się z bezowulacyjnymi [5]. Menopauza chirurgiczna po obustronnym usunięciu jajników przerywa wydzielanie hormonów jajnikowych nagle, dlatego objawy pojawiają się bez okresu przejściowego. Menopauza jatrogenna wynika z uszkodzenia pęcherzyków przez chemioterapię albo napromienianie miednicy. Ryzyko niewydolności jajników zależy od klasy leku i od wieku chorej. W przeglądzie z 2024 roku oszacowano je na 42,2% po lekach alkilujących i na 50% po pochodnych platyny [8].

Według wieku wyróżnia się przedwczesną niewydolność jajników przed 40. rokiem życia, menopauzę wczesną między 40. a 45. rokiem życia i menopauzę w typowym wieku [2, 7]. Podział ten ma znaczenie kliniczne, ponieważ im wcześniej ustaje czynność jajników, tym dłużej organizm pozostaje bez ochronnego działania estrogenów na kość i układ krążenia [7].

Postacie menopauzy różnią się więc przede wszystkim tempem zmian hormonalnych, a od tempa zależą nasilenie objawów i długość narażenia na niedobór estrogenów.

1.3. Moment wystąpienia menopauzy

Wiek menopauzy naturalnej różni się między populacjami. W metaanalizie 46 badań z 24 krajów średni wiek menopauzy naturalnej wyniósł 48,8 roku [10]. Najpóźniej menopauza występowała w Europie i Australii, a najwcześniej w krajach afrykańskich, latynoamerykańskich, azjatyckich i bliskowschodnich [10]. W kohorcie SWAN mediana wieku ostatniej miesiączki wyniosła 52,5 roku [11].

Przedwczesna niewydolność jajników jest częstsza, niż dawniej sądzono. Metaanaliza z 2023 roku oraz wytyczne Europejskiego Towarzystwa Rozrodu Człowieka i Embriologii (ESHRE) z 2024 roku podają częstość 3,5% [7, 12]. W podgrupie kobiet po leczeniu uszkadzającym jajniki odsetek ten sięgał 11,2% [12].

Objawy naczynioruchowe, czyli uderzenia gorąca i poty nocne, są najczęstszym objawem okresu przejściowego. Zgłasza je do 87% kobiet w okresie przejściowym albo po nim [13]. W kohorcie SWAN mediana czasu trwania częstych objawów naczynioruchowych wyniosła 7,4 roku [6]. Menopauza jest więc zjawiskiem powszechnym, a jej objawy u wielu kobiet nie są krótkim epizodem, lecz trwają dłużej niż pięć lat.

1.4. Czynniki ryzyka wcześniejszej menopauzy

Czynniki ryzyka dotyczą w tym przypadku wcześniejszego wystąpienia menopauzy, bo sama menopauza jest nieunikniona. Najlepiej udokumentowanym czynnikiem modyfikowalnym jest palenie tytoniu, które w metaanalizie wiązało się z menopauzą wcześniejszą średnio o 0,91 roku [10]. Wyższe wykształcenie i praca zawodowa wiązały się w tej samej metaanalizie z menopauzą późniejszą [10].

W kohorcie SWAN późniejszą menopauzę przewidywały między innymi niepalenie, większa masa ciała na początku obserwacji i wcześniejsze stosowanie antykoncepcji hormonalnej [11]. Grupy etniczne nie różniły się natomiast wiekiem ostatniej miesiączki po uwzględnieniu czynników społecznych i zdrowotnych [11]. Wynik ten sugeruje, że różnice między grupami etnicznymi w tej kohorcie wynikały głównie z czynników społecznych i zdrowotnych, a nie z samego pochodzenia.

Silnym czynnikiem niemodyfikowalnym jest genetyka. Badanie asocjacyjne obejmujące około 200 tysięcy kobiet europejskiego pochodzenia wskazało 290 wariantów genetycznych związanych z wiekiem menopauzy [14]. Kobiety z najwyższego 1% ryzyka genetycznego miały ryzyko przedwczesnej niewydolności jajników porównywalne z nosicielkami premutacji genu FMR1 [14]. Do czynników jatrogennych należą leczenie onkologiczne i zabiegi na jajnikach [8].

2. Etiologia

2.1. Czynniki przyczynowe

Bezpośrednią przyczyną menopauzy naturalnej jest spadek liczby pęcherzyków pierwotnych w jajnikach poniżej poziomu, który podtrzymuje cykl. Kobieta rodzi się z ograniczonym zasobem pęcherzyków, który przez całe życie ubywa i nie jest odnawiany. Nieregularne miesiączki po 45. roku życia pojawiają się, gdy w każdym jajniku zostaje średnio około stu pęcherzyków pierwotnych [5].

Tempo ubywania pęcherzyków zależy od mechanizmów naprawy uszkodzeń materiału genetycznego, czyli DNA. Warianty genetyczne związane z wiekiem menopauzy skupiają się w genach odpowiedzi na uszkodzenie DNA, a te procesy kształtują zasób pęcherzyków przez całe życie [14]. W modelach mysich zmiana aktywności tych szlaków wydłużała okres płodności [14]. U ludzi analizy genetyczne wskazują, że dłuższy okres rozrodczy wiąże się z lepszym stanem kości i mniejszym ryzykiem cukrzycy typu 2, ale z większym ryzykiem nowotworów hormonozależnych [14].

W menopauzie chirurgicznej przyczyną jest usunięcie jajników, a w jatrogennej bezpośrednie niszczenie oocytów i pęcherzyków przez leki cytotoksyczne. Chemioterapia uszkadza też podścielisko i naczynia jajnika, a rozmiar szkody zależy od mechanizmu działania leku i wieku chorej [8]. We wszystkich trzech postaciach wspólnym ogniwem jest utrata pęcherzyków, bo to one wytwarzają hormony płciowe jajnika.

2.2. Mechanizm rozwoju

W okresie rozrodczym jajnik i przysadka tworzą obwód ze sprzężeniem zwrotnym ujemnym, który jest częścią osi podwzgórze–przysadka–gonady. Rosnące pęcherzyki wydzielają estradiol i inhibinę B, czyli glikoproteinę hamującą wydzielanie hormonu folikulotropowego (FSH) przez przysadkę [5]. Dzięki temu hamowaniu stężenie FSH pozostaje niskie, a w każdym cyklu dojrzewa zwykle jeden pęcherzyk dominujący. Ten sam układ wyznacza całą czynność endokrynną jajników w okresie rozrodczym.

Pierwszym ogniwem zmian jest zmniejszanie się liczby małych pęcherzyków antralnych. Pęcherzyki te wytwarzają hormon antymüllerowski (AMH), który odzwierciedla wielkość zasobu jajnikowego, i jego stężenie spada z wiekiem aż do wartości niewykrywalnych w chwili menopauzy [5]. Mniejsza liczba pęcherzyków oznacza też mniej inhibiny B. Przysadka traci wtedy część hamowania i wydziela więcej FSH, zwłaszcza w fazie folikularnej cyklu [5].

Hipoteza zakłada, że podwyższone FSH przez pewien czas podtrzymuje wydzielanie estradiolu, silniej pobudzając pozostałe pęcherzyki [5]. Z tego powodu w okresie przejściowym stężenie estradiolu bywa prawidłowe, a w cyklach owulacyjnych nawet nieco wyższe niż u kobiet młodszych [5]. Cykle stają się jednak coraz bardziej nieregularne. Owulacyjne przeplatają się z bezowulacyjnymi, w których FSH jest wyraźnie podwyższone, a estradiol i inhibina B są niskie [5]. Cykle bezowulacyjne mnożą się szczególnie w ostatnich 30 miesiącach przed ostatnią miesiączką [5].

Brak owulacji oznacza brak ciałka żółtego, a więc i brak cyklicznego wydzielania progesteronu. Progesteron w drugiej fazie cyklu przekształca błonę śluzową macicy i ogranicza jej rozrost pobudzany przez estradiol. Estradiol działający na błonę śluzową macicy bez przeciwwagi progesteronu tłumaczy nieregularne, a czasem obfite krwawienia okresu przejściowego.

Gdy zasób pęcherzyków się wyczerpuje, jajnik przestaje wytwarzać estradiol w ilościach zdolnych do zbudowania błony śluzowej macicy, i miesiączki ustają. Neurony podwzgórza nie ulegają wtedy degeneracji, a oś rozrodcza pozostaje sprawna [15]. Utrata sprzężenia zwrotnego uruchamia w nich zmiany wyrównawcze, a przysadka wydziela duże ilości gonadotropin [15]. Wysokie FSH i hormon luteinizujący (LH) po menopauzie są więc odpowiedzią sprawnego podwzgórza i przysadki na brak sygnału z jajników.

Estrogeny nie znikają z organizmu całkowicie. Po menopauzie głównym źródłem estrogenów jest aromatyzacja androgenów nadnerczowych i jajnikowych w tkankach obwodowych, przede wszystkim w tkance tłuszczowej [16]. Aromataza, czyli enzym przekształcający androstendion w estron, działa również w skórze i kości [16]. Estron może następnie przechodzić w tkankach w estradiol. Aktywność aromatazy w tkance tłuszczowej rośnie z masą ciała i wiekiem, dlatego u kobiet z otyłością stężenie estrogenów po menopauzie bywa wyższe [16]. Konsekwencją jest zależność części następstw menopauzy, na przykład tempa utraty masy kostnej czy ryzyka rozrostu endometrium, od ilości tkanki tłuszczowej [16].

3. Obraz kliniczny i rozpoznanie

3.1. Objawy i ich mechanizm

Objawy menopauzy wynikają z dwóch zjawisk: z wahań hormonów w okresie przejściowym i z trwałego niedoboru estrogenów po menopauzie. Pierwsze tłumaczą objawy naczynioruchowe i zaburzenia nastroju, drugie zmiany w tkankach zależnych od estrogenów, takich jak nabłonek pochwy i cewki moczowej.

3.1.1. Objawy naczynioruchowe

Uderzenie gorąca to napad uczucia gorąca w górnej połowie ciała, z zaczerwienieniem skóry, poceniem i przyspieszeniem czynności serca. Obraz ten jest reakcją ośrodka termoregulacji w podwzgórzu na niewielki wzrost temperatury głębokiej ciała [17]. U kobiet z uderzeniami gorąca strefa termoneutralna, czyli zakres temperatury, w którym organizm nie uruchamia ani pocenia, ani dreszczy, jest wyraźnie zwężona [17]. Nawet drobny wzrost temperatury przekracza wtedy górny próg i wyzwala pełną reakcję utraty ciepła. Freedman wiązał zwężenie strefy z nasiloną aktywacją współczulną działającą przez ośrodkowe receptory alfa-2-adrenergiczne [18]. Sam spadek estrogenów nie wystarcza jednak do wyjaśnienia uderzeń gorąca [18].

Ogniwem łączącym brak estrogenów z termoregulacją okazały się neurony jądra łukowatego podwzgórza [15]. Neurony KNDy wytwarzają trzy peptydy: kispeptynę, neurokininę B i dynorfinę, a ich nazwa pochodzi od pierwszych liter tych substancji [15]. Estradiol hamuje te neurony w ramach sprzężenia zwrotnego ujemnego, więc po menopauzie ulegają one przerostowi i zwiększają ekspresję wytwarzanych peptydów [15]. Neurokinina B działa przez receptor neurokininowy typu 3 (NK3). Po odstawieniu estrogenów wydzielanie kispeptyny i neurokininy B wzrasta, a sygnalizacja przez receptor NK3 przyczynia się do powstawania objawów naczynioruchowych [19]. W badaniu z randomizacją u 10 zdrowych kobiet dożylne podanie neurokininy B wywołało uderzenia gorąca u ośmiu z nich, a placebo u żadnej [20].

Z tych danych wynika model, w którym brak estradiolu odhamowuje neurony KNDy. Wzmożone sygnały neurokininy B zawężają następnie strefę termoneutralną, a drobne wahania temperatury wyzwalają uderzenia gorąca. Model ten znalazł potwierdzenie w skuteczności leków blokujących receptor NK3 [19]. Poty nocne są tym samym zjawiskiem występującym we śnie.

3.1.2. Zaburzenia snu

Trudności z zasypianiem i utrzymaniem snu nasilają się w miarę przechodzenia przez okres przejściowy. W kohorcie SWAN szanse zgłaszania tych trudności rosły wraz z etapem przejścia, spadkiem estradiolu i częstością objawów naczynioruchowych [21]. Kobiety po menopauzie stosujące terapię hormonalną zgłaszały zaburzenia snu rzadziej niż niestosujące jej [21]. Uderzenia gorąca w pierwszej połowie nocy mogą wybudzać, natomiast w fazie snu z szybkimi ruchami gałek ocznych (REM), dominującej nad ranem, reakcje termoregulacyjne są stłumione [17]. Związek ten nie jest jednak prosty. W badaniach laboratoryjnych nie zawsze obserwowano, by uderzenia gorąca same zaburzały sen, dlatego część trudności ze snem ma inne przyczyny [18]. Mechanizmy regulacji snu opisuje hasło o rytmie snu i czuwania.

3.1.3. Nastrój i funkcje poznawcze

Perimenopauza jest okresem zwiększonej podatności na zaburzenia nastroju. W kohorcie SWAN w Pittsburghu kobiety miały od dwóch do czterech razy większe szanse wystąpienia epizodu dużej depresji w okresie okołomenopauzalnym i wczesnym pomenopauzalnym niż przed menopauzą [22]. Efekt ten był niezależny od wcześniejszej historii depresji i od objawów naczynioruchowych [22]. Wytyczne dotyczące depresji okołomenopauzalnej podkreślają jednak, że większość kobiet z epizodem depresji w tym okresie przebyła już wcześniej depresję [4]. Okres przejściowy zwiększa więc ryzyko depresji, ale silnym czynnikiem prognostycznym pozostaje wcześniejszy epizod choroby [22].

Kobiety w okresie przejściowym często zgłaszają pogorszenie pamięci. W kohorcie SWAN w późnej perimenopauzie zanikała poprawa wyników testów szybkości przetwarzania i pamięci słownej obserwowana przy powtarzaniu badań [23]. Po menopauzie wyniki wracały do poziomu sprzed okresu przejściowego, co wskazuje, że te trudności są przejściowe [23].

3.1.4. Zespół moczowo-płciowy

Zespół moczowo-płciowy menopauzy (ang. genitourinary syndrome of menopause, GSM) to termin z 2014 roku, który zastąpił określenie „atrofia sromu i pochwy” [24]. Obejmuje objawy i zmiany związane ze spadkiem estrogenów i innych steroidów płciowych w obrębie warg sromowych, łechtaczki, przedsionka, pochwy, cewki moczowej i pęcherza [24]. Nabłonek pochwy traci wtedy warstwy, staje się cieńszy i gorzej nawilżony. Konsekwencją są suchość, pieczenie, ból przy współżyciu, parcie naglące i nawracające zakażenia dróg moczowych [24]. W odróżnieniu od objawów naczynioruchowych, związanych głównie z wahaniami hormonów, GSM wynika z trwałego braku estrogenów w tkankach [24].

3.1.5. Objawy ze strony układu ruchu

Bóle stawów i mięśni należą do częstych dolegliwości okresu przejściowego. W przeglądzie narracyjnym z 2024 roku oszacowano, że objawy ze strony układu ruchu dotyczą ponad 70% kobiet w okresie przejściowym [9]. Autorzy zaproponowali dla nich wspólną nazwę „mięśniowo-szkieletowy zespół menopauzy”, obejmującą bóle stawów, utratę masy mięśniowej i kostnej [9]. Nazwa ta pochodzi z przeglądu czterech autorów, a nie z konsensusu towarzystw naukowych [9].

3.2. Przebieg naturalny i rokowanie

Przebieg menopauzy naturalnej obejmuje kilka lat nieregularnych cykli, ostatnią miesiączkę i okres pomenopauzalny. Czas trwania późnego okresu przejściowego i wczesnej pomenopauzy opisano w kryteriach STRAW+10 [3]. Kolejność zmian jest przewidywalna, ale ich tempo różni się między kobietami.

Najlepiej poznano przebieg objawów naczynioruchowych. W kohorcie SWAN częste uderzenia gorąca utrzymywały się łącznie przez medianę 7,4 roku i trwały jeszcze przez medianę 4,5 roku po ostatniej miesiączce [6]. Kobiety, u których objawy zaczęły się jeszcze przed nieregularnością cykli, miały je najdłużej, z medianą ponad 11,8 roku [6]. Dłuższy czas trwania wiązał się także z młodszym wiekiem, większym stresem, objawami depresji i lęku [6].

Pogorszenie wyników testów pamięci ustępowało po menopauzie [23], a zwiększone ryzyko depresji dotyczyło okresu okołomenopauzalnego i wczesnego pomenopauzalnego [22]. Zespół moczowo-płciowy menopauzy wynika natomiast z trwałego niedoboru steroidów płciowych, więc jego przyczyna nie mija wraz z okresem przejściowym [24]. Rokowanie ogólne zależy głównie od następstw długoterminowego niedoboru estrogenów, a te są tym większe, im wcześniej wystąpiła menopauza [7].

3.3. Rozpoznanie i badania dodatkowe

Menopauzę rozpoznaje się przede wszystkim na podstawie wieku i przebiegu miesiączek. Według wytycznych brytyjskiego Narodowego Instytutu Zdrowia i Doskonałości Klinicznej (NICE) u kobiet po 45. roku życia z typowymi objawami okres okołomenopauzalny i menopauzę rozpoznaje się bez badań laboratoryjnych [1]. Oznaczenie FSH wytyczne te przewidują u kobiet młodszych, z objawami sugerującymi wczesną menopauzę albo przedwczesną niewydolność jajników [1].

Powodem tego podejścia jest zmienność hormonów w okresie przejściowym. Stężenia FSH i estradiolu w fazie folikularnej wahają się tam znacznie z cyklu na cykl, a żaden pojedynczy wynik nie wyznacza etapu przejścia [5]. Prawidłowy wynik FSH nie wyklucza więc perimenopauzy, a podwyższony nie potwierdza menopauzy.

U kobiet przed 40. rokiem życia rozpoznanie przedwczesnej niewydolności jajników według wytycznych ESHRE z 2024 roku opiera się na zaburzeniach miesiączkowania i podwyższonym stężeniu FSH [7]. Wytyczne te zawierają też zalecenia dotyczące poszukiwania przyczyny, w tym przyczyn genetycznych i autoimmunologicznych [7]. U kobiet stosujących złożoną antykoncepcję hormonalną wytyczne NICE nie przewidują oznaczania FSH w celu rozpoznania menopauzy, bo leki te zmieniają wynik [1].

3.4. Różnicowanie

Objawy okresu przejściowego są mało swoiste, dlatego różnicuje się je z innymi przyczynami zaburzeń miesiączkowania, uderzeń gorąca i zmian nastroju. Brak miesiączki u kobiety w wieku rozrodczym wymaga przede wszystkim wykluczenia ciąży, bo okres przejściowy nie wyklucza owulacji [5].

Nadczynność tarczycy daje uczucie gorąca, potliwość, kołatanie serca, drażliwość i zaburzenia snu, a więc objawy podobne do objawów naczynioruchowych. Różnicowanie opiera się na oznaczeniu hormonu tyreotropowego. Nadmiar prolaktyny hamuje oś rozrodczą i powoduje brak miesiączki, ale w przeciwieństwie do menopauzy FSH jest wtedy niskie lub prawidłowe. Poty nocne mogą towarzyszyć również zakażeniom, chorobom nowotworowym i działaniu leków, co ma znaczenie, gdy objawy są nietypowe albo pojawiają się po wielu latach od menopauzy.

Zaburzenia nastroju w perimenopauzie różnicuje się z depresją niezwiązaną z okresem przejściowym. Wytyczne podkreślają, że objawy menopauzy i depresji nakładają się na siebie, a rozpoznanie wymaga ustalenia etapu przejścia i oceny objawów psychicznych osobno [4].

3.5. Następstwa długoterminowe

Długotrwały brak estrogenów jajnikowych zmienia metabolizm kości i lipidów. Najlepiej udokumentowanym następstwem jest przyspieszona utrata masy kostnej. W kohorcie SWAN gęstość mineralna szyjki kości udowej zmniejszyła się o 10,67% w ciągu dziesięciu lat wokół ostatniej miesiączki, a najszybciej spadała od roku przed do dwóch lat po niej [25]. Mechanizm utraty masy kostnej i jej następstwa kliniczne opisuje hasło „Osteoporoza”.

Drugim następstwem jest niekorzystna zmiana lipidogramu. W kohorcie SWAN cholesterol całkowity, cholesterol frakcji LDL, czyli lipoprotein o małej gęstości przenoszących cholesterol do tkanek, i apolipoproteina B wzrastały wyraźnie w ciągu roku przed i po ostatniej miesiączce [26]. Inne czynniki ryzyka, takie jak ciśnienie tętnicze czy stężenie glukozy, zmieniały się liniowo z wiekiem, a nie skokowo wokół menopauzy [26]. Nie każda zmiana w średnim wieku jest więc skutkiem menopauzy. Przesunięcie profilu lipidowego wiąże się jednak z okresem przejściowym, a nie z samym starzeniem. Zmiany metaboliczne w średnim wieku omawia też hasło o zespole metabolicznym.

Przedwczesna niewydolność jajników zwiększa ryzyko chorób sercowo-naczyniowych, osteoporozy i zaburzeń poznawczych [7]. Wynika to z dłuższego okresu życia bez estrogenów, dlatego wytyczne ESHRE rekomendują u tych kobiet terapię hormonalną przynajmniej do przeciętnego wieku menopauzy naturalnej [7].

4. Postępowanie

4.1. Leczenie – klasy leków i ich mechanizm

Leczenie farmakologiczne w okresie menopauzy służy łagodzeniu objawów, a nie odwracaniu samego zdarzenia. Stosuje się je, gdy objawy są dokuczliwe, a wybór klasy zależy od rodzaju objawów, wieku, czasu od menopauzy i przeciwwskazań [27]. Menopauzalna terapia hormonalna (ang. menopausal hormone therapy, MHT), czyli podawanie estrogenów z progestagenem albo bez niego w celu uzupełnienia hormonów jajnika, jest najskuteczniejszą metodą łagodzenia objawów naczynioruchowych i zespołu moczowo-płciowego [27].

4.1.1. Menopauzalna terapia hormonalna

Estrogeny podawane układowo zmniejszają częstość i nasilenie uderzeń gorąca [27]. Postulowany mechanizm polega na przywróceniu hamującego działania estradiolu na neurony KNDy w podwzgórzu [15]. Dawniej ten rodzaj leczenia nazywano hormonalną terapią zastępczą (HTZ). U kobiet z zachowaną macicą sam estrogen pobudza rozrost endometrium, dlatego dołącza się progestagen, który przeciwdziała temu rozrostowi [27]. Farmakologię progesteronu i różnice między progestagenami opisuje hasło „Progesteron”. Estrogeny dopochwowe działają miejscowo na nabłonek pochwy i cewki moczowej [27].

Wiedza o ryzyku terapii hormonalnej opiera się w dużej mierze na badaniu z randomizacją Women’s Health Initiative (WHI). W ramieniu estrogenów skoniugowanych z octanem medroksyprogesteronu uczestniczyło 16 608 kobiet w wieku 50–79 lat z zachowaną macicą [28]. Badanie przerwano w 2002 roku po średnio 5,2 roku, ponieważ przekroczono granicę bezpieczeństwa dla inwazyjnego raka piersi [28]. W przeliczeniu na 10 tysięcy kobiet rocznie terapia wiązała się z 7 dodatkowymi przypadkami choroby wieńcowej, 8 udarami, 8 zatorowościami płucnymi i 8 rakami piersi [28]. Jednocześnie odnotowano 6 raków jelita grubego i 5 złamań szyjki kości udowej mniej [28].

W dalszej obserwacji WHI obraz okazał się bardziej złożony. W ramieniu samych estrogenów u kobiet po usunięciu macicy ryzyko raka piersi nie wzrosło, a w obserwacji skumulowanej było nawet mniejsze niż w grupie placebo [29]. Żaden z dwóch schematów nie zmienił umieralności ogólnej [29]. W fazie leczenia estrogenem z progestagenem terapia zmniejszała częstość złamań szyjki kości udowej, cukrzycy i objawów naczynioruchowych, ale zwiększała ryzyko udaru, zatorowości płucnej, choroby pęcherzyka żółciowego, nietrzymania moczu, a u kobiet w wieku co najmniej 65 lat także otępienia [29]. Bilans ryzyka i korzyści zależał od wieku. U kobiet w wieku 50–59 lat przyjmujących same estrogeny odnotowano 19 zdarzeń niepożądanych mniej na 10 tysięcy kobiet rocznie niż w grupie placebo [29].

Analizy według wieku dały podstawę hipotezie okna czasowego. W analizie wtórnej WHI u kobiet do 10 lat od menopauzy współczynnik ryzyka choroby wieńcowej wyniósł 0,76, a u kobiet ponad 20 lat od menopauzy 1,28 [30]. Trend nie osiągnął jednak przyjętego przez autorów progu istotności statystycznej, a ryzyko udaru pozostawało podwyższone niezależnie od wieku [30]. W badaniu z randomizacją ELITE (ang. Early versus Late Intervention Trial with Estradiol) estradiol spowalniał pogrubianie błony wewnętrznej i środkowej tętnicy szyjnej tylko u kobiet leczonych w ciągu 6 lat od menopauzy [31]. U kobiet 10 lat lub dłużej po menopauzie takiego efektu nie było, a w tomografii tętnic wieńcowych różnic nie stwierdzono w żadnej grupie [31]. Stanowisko Północnoamerykańskiego Towarzystwa Menopauzy (NAMS) z 2022 roku ocenia bilans korzyści i ryzyka jako korzystny u kobiet przed 60. rokiem życia lub do 10 lat od menopauzy bez przeciwwskazań [27].

Ryzyko raka piersi zależy od rodzaju i czasu stosowania terapii. W metaanalizie danych indywidualnych 108 647 kobiet z rakiem piersi każda postać terapii, z wyjątkiem estrogenów dopochwowych, wiązała się ze zwiększonym ryzykiem [32]. Ryzyko rosło z czasem stosowania i było większe dla połączenia estrogenu z progestagenem niż dla samego estrogenu [32]. Autorzy oszacowali, że pięć lat terapii od 50. roku życia powoduje jeden dodatkowy przypadek raka piersi do 69. roku życia na około 50 kobiet stosujących estrogen z codziennym progestagenem i na około 200 kobiet stosujących sam estrogen [32].

Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej zależy od drogi podania. W zagnieżdżonych badaniach kliniczno-kontrolnych z Wielkiej Brytanii terapia doustna wiązała się ze zwiększonym ryzykiem, a przezskórna nie [33]. Są to dane obserwacyjne, więc nie wykluczają wpływu różnic między kobietami wybierającymi obie drogi podania [33]. Hipoteza tłumacząca tę różnicę zakłada, że estrogen podany doustnie przechodzi najpierw przez wątrobę i zmienia w niej syntezę czynników krzepnięcia. Stanowisko NAMS z 2022 roku również wskazuje drogę podania jako czynnik modyfikujący ryzyko [27].

4.1.2. Tibolon i kompleks TSEC

Tibolon jest syntetycznym steroidem o działaniu estrogennym, progestagennym i androgennym [34]. W badaniu z randomizacją LIFT (ang. Long-Term Intervention on Fractures with Tibolone) u kobiet w wieku 60–85 lat z osteoporozą tibolon zmniejszył ryzyko złamań kręgów i raka piersi, ale zwiększył ryzyko udaru, co doprowadziło do przerwania badania [34]. Tkankowo wybiórczy kompleks estrogenowy (TSEC) łączy estrogeny skoniugowane z bazedoksyfenem, czyli wybiórczym modulatorem receptora estrogenowego. Bazedoksyfen blokuje receptor estrogenowy w endometrium, więc w badaniu SMART-1 (ang. Selective estrogen Menopause And Response to Therapy) częstość rozrostu endometrium nie różniła się od placebo bez dodawania progestagenu [35].

4.1.3. Antagoniści receptora NK3

Antagoniści receptora NK3 blokują sygnał neurokininy B w podwzgórzu i przywracają równowagę aktywności neuronów KNDy, zaburzoną przez niedobór estrogenów [19]. Fezolinetant, pierwszy lek tej klasy, został zatwierdzony przez amerykańską Agencję Żywności i Leków (FDA) w 2023 roku [19]. W badaniu z randomizacją SKYLIGHT 1 fezolinetant zmniejszał częstość i nasilenie umiarkowanych i ciężkich objawów naczynioruchowych w porównaniu z placebo w 4. i 12. tygodniu, a efekt utrzymywał się przez 52 tygodnie [36]. W metaanalizie sześciu badań różnica względem placebo wynosiła średnio 2,38 epizodu na dobę [37]. W SKYLIGHT 1 zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych występowało rzadko i ustępowało [36]. Po wprowadzeniu leku do obrotu informacja o fezolinetancie objęła jednak zalecenie kontroli prób wątrobowych [58].

Elinzanetant blokuje dwa receptory neurokininowe: typu 1 (NK1), wiążący substancję P, i typu 3 (NK3). W badaniach z randomizacją OASIS 1 i 2 zmniejszał częstość i nasilenie objawów naczynioruchowych oraz poprawiał sen i jakość życia w porównaniu z placebo [38]. W 52-tygodniowym badaniu OASIS 3 elinzanetant przewyższał placebo w 12. tygodniu, a w dalszej obserwacji jego przewaga utrzymywała się w analizie opisowej [39]. Nie obserwowano uszkodzenia wątroby ani rozrostu endometrium, a najczęstszymi działaniami niepożądanymi były senność, zmęczenie i ból głowy [39]. Wniosek o dopuszczenie elinzanetantu do obrotu oparto na wynikach badań OASIS 1–3 [19].

4.1.4. Inne leki niehormonalne

Wybiórcze inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI) zwiększają dostępność tych przekaźników w synapsach. Postulowany mechanizm ich działania na uderzenia gorąca polega na zmianie przekaźnictwa, w którym uczestniczą serotonina i noradrenalina, w ośrodkach termoregulacji podwzgórza. W dwóch badaniach z randomizacją paroksetyna w małej dawce zmniejszała częstość i nasilenie objawów naczynioruchowych w porównaniu z placebo [40]. W zbiorczej analizie badań MsFLASH (ang. Menopause Strategies: Finding Lasting Answers for Symptoms and Health) escitalopram i wenlafaksyna zmniejszały częstość objawów umiarkowanie, w stopniu zbliżonym do małej dawki estradiolu [41]. Gabapentyna, lek przeciwpadaczkowy wiążący podjednostkę kanałów wapniowych, figuruje w stanowisku NAMS z 2023 roku wśród leków o dobrze udokumentowanym działaniu [42]. Oksybutynina, lek antycholinergiczny, w badaniu z randomizacją zmniejszała objawy naczynioruchowe, ale suchość w ustach zgłaszała ponad połowa leczonych [43].

Zespół moczowo-płciowy menopauzy ma własne leczenie. Ospemifen jest wybiórczym modulatorem receptora estrogenowego, który działa estrogennie na nabłonek pochwy. W badaniu z randomizacją zmniejszał ból przy współżyciu i poprawiał parametry nabłonka pochwy w porównaniu z placebo [44]. Stanowisko NAMS z 2022 roku wymienia też dopochwowe estrogeny w małych dawkach i dopochwowy dehydroepiandrosteron [27].

Leczenie estrogenowe działa zatem jednocześnie na objawy naczynioruchowe, zespół moczowo-płciowy i kość [27]. Leki niehormonalne działają natomiast na jeden rodzaj objawów, co ma znaczenie u kobiet z przeciwwskazaniami do estrogenów [42].

4.2. Postępowanie niefarmakologiczne

Postępowanie niefarmakologiczne obejmuje metody psychologiczne i zmiany stylu życia. Najlepiej udokumentowane są dwie metody psychologiczne: terapia poznawczo-behawioralna i hipnoza kliniczna [42].

Terapia poznawczo-behawioralna (ang. cognitive behavioural therapy, CBT) jest ukierunkowana na sposób reagowania na uderzenia gorąca i na ich ocenę. W badaniu z randomizacją MENOS 2 u 140 kobiet CBT w formie grupowej i samodzielnej zmniejszała uciążliwość uderzeń gorąca i potów nocnych po 6 i 26 tygodniach [45]. Poprawiły się także nastrój i jakość życia [45].

Hipnoza kliniczna była oceniana w badaniu z randomizacją u 187 kobiet po menopauzie. Po 12 tygodniach częstość zgłaszanych uderzeń gorąca spadła o 74% w grupie hipnozy i o 17% w grupie kontrolnej [46]. Zmniejszyła się też liczba uderzeń gorąca rejestrowanych obiektywnie przez pomiar przewodnictwa skóry, a jakość snu się poprawiła [46].

Wyniki badań nad aktywnością fizyczną są odmienne. W zbiorczej analizie MsFLASH ani ćwiczenia aerobowe, ani joga nie zmniejszały częstości objawów naczynioruchowych [41]. Freedman przypuszczał, że przyczyną jest wzrost temperatury głębokiej ciała podczas wysiłku, która u kobiet z wąską strefą termoneutralną może wyzwalać uderzenia gorąca [18]. Aktywność fizyczna ma jednak znaczenie dla kości, masy ciała i układu krążenia, czyli dla następstw długoterminowych, a nie dla samych objawów. Stanowisko NAMS z 2023 roku rekomenduje redukcję masy ciała na podstawie ograniczonych dowodów [42]. Ćwiczenia fizyczne, joga, unikanie czynników wyzwalających, chłodzenie i oddychanie kontrolowane nie uzyskały w tym stanowisku rekomendacji [42].

4.3. Wsparcie suplementacyjne

Suplementy i preparaty roślinne są szeroko stosowane w okresie menopauzy, a ich skuteczność oceniano w badaniach z randomizacją. Najwięcej danych dotyczy izoflawonów sojowych, czyli fitoestrogenów, które słabo pobudzają receptory estrogenowe. W metaanalizie 17 badań z randomizacją izoflawony sojowe zmniejszały częstość uderzeń gorąca o 20,6% i ich nasilenie o 26,2% w porównaniu z placebo [47]. Preparaty dostarczające więcej genisteiny działały ponad dwukrotnie silniej niż preparaty uboższe w ten izoflawon [47]. Stanowisko NAMS z 2023 roku uznało jednak dowody dla produktów sojowych za niespójne i nie zarekomendowało ich [42].

Pozostałe substancje mają słabszą podstawę. W badaniu z randomizacją dzięgiel chiński nie różnił się od placebo ani pod względem objawów, ani grubości endometrium [48]. W zbiorczej analizie MsFLASH kwasy omega-3 nie zmniejszały objawów naczynioruchowych [41]. Ekstrakt z kozieradki zmniejszał w badaniu z randomizacją częstość uderzeń gorąca i potów nocnych w porównaniu z placebo [49]. Szafran zmniejszał uciążliwość uderzeń gorąca u kobiet z depresją w małym badaniu z randomizacją [50]. Przegląd systematyczny badań nad macą wskazał korzystne wyniki, ale na podstawie czterech małych badań o ograniczonej jakości [51].

Spośród ocenianych substancji umiarkowany efekt potwierdzony metaanalizą mają izoflawony, a wyniki dla pozostałych pochodzą z pojedynczych badań albo są zerowe. Suplementacja wapnia z witaminą D w badaniu WHI nie zmieniła objawów menopauzy w ciągu średnio 5,7 roku [52]. Znaczenie izoflawonów dla endometrium nie jest jednoznaczne. W pięcioletnim badaniu z randomizacją rozrost endometrium wystąpił u 3,37% kobiet przyjmujących izoflawony i u żadnej z grupy placebo [53]. W trzyletnim badaniu z randomizacją białko sojowe z izoflawonami nie zmieniło grubości endometrium ani częstości rozrostu [54]. Dawkowanie i interakcje tych substancji opisują karty działu Suplementy.

5. Uwagi praktyczne

5.1. Jak to zbadać

Menopauzy nie potwierdza pojedyncze badanie krwi, bo nie istnieje swoisty hormonalny wskaźnik ostatniej miesiączki [5]. Badania laboratoryjne służą do wykrycia menopauzy u kobiet młodszych, do różnicowania i do oceny następstw.

Hormon folikulotropowy oznacza się w surowicy krwi. U kobiet miesiączkujących materiał pobiera się zwykle w pierwszych dniach cyklu, bo w tej fazie wzrost FSH najlepiej odzwierciedla zmniejszenie zasobu pęcherzyków [5]. Estradiol oznacza się w tym samym materiale, a po menopauzie jego stężenie jest niskie. Antykoncepcja hormonalna i terapia hormonalna zmieniają wyniki obu oznaczeń [1].

Hormon antymüllerowski oznacza się również w surowicy i odzwierciedla liczbę małych pęcherzyków. W kohorcie SWAN AMH lepiej niż FSH przewidywał, czy ostatnia miesiączka nastąpi w ciągu 24 miesięcy [55]. Kobiety z AMH poniżej 10 pg/ml (0,01 ng/ml) miały ostatnią miesiączkę w ciągu roku z prawdopodobieństwem od 51% przed 48. rokiem życia do 79% w wieku co najmniej 51 lat [55]. AMH podaje więc prawdopodobieństwo w określonym horyzoncie czasu, a nie datę menopauzy.

Następstwa kostne ocenia się densytometrią, czyli pomiarem gęstości mineralnej kości metodą dwuenergetycznej absorpcjometrii rentgenowskiej. Zmiany lipidowe ocenia się lipidogramem, w którym stężenia podaje się w mg/dl i w mmol/l. Wynik FSH, AMH czy estradiolu nie jest samodzielnym rozpoznaniem i interpretuje się go łącznie z wiekiem i przebiegiem miesiączek.

5.2. Na co warto zwrócić uwagę

Hormony bioidentyczne z aptek recepturowych bywają przedstawiane jako bezpieczniejsze od leków rejestrowanych. Wiele z nich ma jednak budowę chemiczną taką samą jak hormony stosowane w zarejestrowanej terapii hormonalnej [56]. Preparaty sporządzane indywidualnie nie przechodzą oceny amerykańskiej FDA, co budzi zastrzeżenia co do ich czystości, mocy i powtarzalności składu [56]. Dobór składu na podstawie oznaczeń hormonów w ślinie opiera się na błędnym założeniu, że stężenie w ślinie odpowiada stężeniu wolnego hormonu we krwi [56]. Przegląd systematyczny z 2022 roku stwierdził, że badań z randomizacją nad takimi preparatami jest za mało, by ocenić ryzyko raka piersi, raka endometrium i chorób sercowo-naczyniowych [57]. Nazwa „bioidentyczny” nie oznacza więc potwierdzonego bezpieczeństwa.

Przekonanie, że terapia hormonalna zawsze powoduje raka piersi, pomija zależność ryzyka od czasu jej stosowania. W metaanalizie Collaborative Group nadwyżka ryzyka po mniej niż roku stosowania była niewielka, a po dziesięciu latach mniej więcej dwukrotnie większa niż po pięciu [32]. Nadwyżka dotyczyła głównie guzów z receptorem estrogenowym i słabła u kobiet z otyłością [32]. Dla oceny terapii znaczenie ma więc ryzyko bezwzględne, czyli liczba dodatkowych przypadków w określonej grupie, a nie samo ryzyko względne.

Przekonanie, że badanie AMH wyznaczy datę menopauzy, przecenia możliwości tego testu. AMH szacuje prawdopodobieństwo w horyzoncie jednego lub dwóch lat, a jego trafność zależy od wieku kobiety [55]. Niski wynik u kobiety po czterdziestce jest informacją o zasobie jajnikowym, a nie gwarancją, że miesiączki ustaną w określonym miesiącu.

Kolejnym ograniczeniem jest przenoszenie wyników między postaciami menopauzy. Największe badanie z randomizacją, WHI, objęło kobiety w wieku 50–79 lat [28]. U kobiet z przedwczesną niewydolnością jajników terapia hormonalna uzupełnia hormony, które organizm w tym wieku zwykle jeszcze wytwarza, więc bilans korzyści i ryzyka jest inny [7]. Przebieg objawów różni się też między grupami kobiet. W kohorcie SWAN najdłużej, z medianą 10,1 roku, objawy naczynioruchowe trwały u kobiet afroamerykańskich, więc średnie wartości z badań nie opisują przebiegu u konkretnej osoby [6].

Decyzja o leczeniu objawów menopauzy i o badaniach dodatkowych wymaga konsultacji z lekarzem, który oceni objawy, wiek, czas od menopauzy i przeciwwskazania.