Cykl menstruacyjny

1. Charakterystyka procesu

1.1. Definicja i zakres

Cykl menstruacyjny (cykl miesiączkowy, ang. menstrual cycle) to powtarzający się ciąg zmian w jajniku i w błonie śluzowej macicy, należący do procesów rozrodczych sterowanych przez oś podwzgórze–przysadka–jajnik. Składa się z dwóch sprzężonych cykli. W cyklu jajnikowym dojrzewa pęcherzyk, dochodzi do owulacji i powstaje ciałko żółte. W cyklu endometrialnym błona śluzowa macicy, czyli endometrium, rośnie, przygotowuje się do przyjęcia zarodka i złuszcza się. Pierwszym dniem cyklu jest pierwszy dzień krwawienia miesiączkowego, a cykl kończy się w dniu poprzedzającym następne krwawienie. W zbiorze danych z aplikacji do obserwacji cyklu średnia długość 612 613 cykli owulacyjnych wyniosła 29,3 dnia [1].

W klasyfikacji procesów fizjologicznych cykl menstruacyjny jest rytmem endokrynnym o okresie około miesiąca, który wyznacza sprzężenie zwrotne między jajnikiem a przysadką, a nie zegar zewnętrzny. Od cyklu rujowego większości ssaków różni się losem błony śluzowej macicy: po cyklu bez ciąży warstwa czynnościowa endometrium złuszcza się i zostaje wydalona z krwią. Miesiączkowanie w tej postaci występuje u niewielu gatunków [2]. Miesiączka i cykl nie są pojęciami tożsamymi, bo miesiączka to tylko faza złuszczania endometrium, a cykl obejmuje wszystkie zmiany między dwoma krwawieniami. Krwawienie w przerwie od złożonej antykoncepcji hormonalnej również nie jest miesiączką cyklu owulacyjnego. Powstaje ono po odstawieniu hormonów podawanych z zewnątrz, bez dojrzewania pęcherzyka i bez ciałka żółtego.

Zakres pojęcia obejmuje okres od pierwszej miesiączki, czyli menarche, do menopauzy, z przerwami na ciążę i karmienie piersią. Mediana wieku menarche w dobrze odżywionych populacjach krajów rozwiniętych wynosi od 12 do 13 lat [3]. Cykl menstruacyjny łączy układ nerwowy, przysadkę, jajnik i macicę w jedną pętlę regulacyjną, a zaburzenie dowolnego ogniwa zmienia jego długość albo przebieg. Z tego powodu regularność cykli traktuje się w opiece nad dziewczętami jako dodatkowy parametr życiowy, który informuje o stanie zdrowia podobnie jak tętno czy ciśnienie tętnicze [3].

1.2. Umiejscowienie

Cykl menstruacyjny zachodzi jednocześnie w czterech narządach połączonych krwią i sygnałami hormonalnymi. Ośrodkiem sterującym jest podwzgórze, którego neurony wydzielają pulsami gonadoliberynę (GnRH), czyli hormon pobudzający przysadkę do uwalniania gonadotropin. Nad neuronami GnRH działają neurony jądra łukowatego wydzielające kispeptynę, neurokininę B i dynorfinę, określane skrótem KNDy od nazw tych trzech peptydów [4]. Neurokinina B pobudza tę sieć, a dynorfina ją hamuje, dzięki czemu powstaje rytmiczny sygnał dla neuronów GnRH [4].

Drugim ogniwem są komórki gonadotropowe przysadki mózgowej, które w odpowiedzi na GnRH wydzielają hormon folikulotropowy (FSH), pobudzający wzrost pęcherzyków, i hormon luteinizujący (LH), wyzwalający owulację i podtrzymujący ciałko żółte. Trzecim ogniwem jest jajnik, w którym pęcherzyk wytwarza estradiol i inhibiny, a ciałko żółte progesteron, co składa się na czynność endokrynną jajników. Czwartym jest macica. Jej endometrium składa się z warstwy podstawnej, która przetrwa każde krwawienie, i warstwy czynnościowej, która co miesiąc rośnie, ulega przemianie i złuszcza się [2]. Całą pętlę opisuje się jako oś podwzgórze–przysadka–gonady, a endometrium jest narządem docelowym hormonów jajnika. Zmiany widoczne jako krwawienie są więc skutkiem wydarzeń hormonalnych w jajniku, a nie ich przyczyną.

1.3. Rys historyczny

Badania nad cyklem menstruacyjnym długo krążyły wokół pytania, który narząd wyznacza jego rytm. Jedna z hipotez zakładała, że o przebiegu cyklu decydują zmiany wydzielania GnRH w podwzgórzu, czyli że mózg wysyła inny sygnał w fazie folikularnej, a inny przed owulacją. Rozstrzygnięcie przyniosło doświadczenie zespołu Knobila opublikowane w 1980 roku [5]. U małp rezusów uszkodzenie okolicy podwzgórza znosiło, w ocenie autorów, własne wydzielanie GnRH. Podawanie syntetycznego GnRH w niezmiennym rytmie jednego impulsu dożylnego na godzinę przywracało jednak prawidłowe cykle owulacyjne [5].

Skoro stały sygnał z zewnątrz wystarczał do odtworzenia całego cyklu, zmienność wydzielania gonadotropin nie mogła pochodzić ze zmian GnRH. Autorzy wyprowadzili stąd wniosek, że podstawowe wydzielanie gonadotropin i ich przedowulacyjny wyrzut sterują narastające i opadające stężenia estrogenów jajnika działające bezpośrednio na przysadkę, a rola GnRH jest przyzwalająca [5]. Obraz ten uzupełniło odkrycie kispeptyny i sieci KNDy, które pokazało, że sprzężenie zwrotne hormonów jajnika przechodzi także przez neurony podwzgórza położone przed neuronami GnRH [4]. Oba ustalenia razem opisują cykl naczelnych jako rytm, którego tempo nadaje jajnik, a mózg i przysadka przekładają je na sygnał hormonalny.

1.4. Warunki i bodźce uruchamiające

Cykl menstruacyjny uruchamia się dopiero wtedy, gdy neurony GnRH zaczynają wydzielać hormon pulsami o odpowiedniej częstotliwości, co następuje w okresie dojrzewania. Kispeptyna jest jednym z głównych czynników regulujących wydzielanie gonadotropin i warunkuje zarówno początek dojrzewania, jak i płodność w wieku dorosłym [4]. Znaczenie pulsacyjnego rytmu pokazuje doświadczenie na małpach rezusach, w którym cykle owulacyjne przywracało podawanie GnRH w impulsach co godzinę [5]. Na wiek pierwszej miesiączki mogą wpływać warunki środowiskowe, w tym stan odżywienia, sytuacja socjoekonomiczna i dostęp do opieki zdrowotnej [3].

Każdy kolejny cykl uruchamia zanik ciałka żółtego z cyklu poprzedniego. Gdy ciałko żółte przestaje działać, spadają stężenia progesteronu, estradiolu i inhibiny A, a przysadka zostaje uwolniona spod ich hamowania. Wydzielanie FSH rośnie wtedy na przełomie cykli. W pomiarach Groome’a i współpracowników stężenie inhibiny B wydzielanej przez rosnące pęcherzyki szybko wzrastało we wczesnej fazie folikularnej i osiągało szczyt dzień po tym międzycyklicznym wzroście FSH [6]. Wzrost FSH jest bodźcem, który ratuje przed zanikiem grupę pęcherzyków gotowych do dalszego wzrostu. Warunkiem jest zasób pęcherzyków w jajniku, dlatego cykle ustają, gdy ten zasób się wyczerpuje. Ten sam spadek hormonów, który odblokowuje przysadkę, pozbawia endometrium progesteronu i wywołuje miesiączkę, więc krwawienie i początek nowej fazy folikularnej mają wspólną przyczynę.

2. Przebieg i regulacja

2.1. Etapy procesu

Cykl menstruacyjny przebiega w pięciu następujących po sobie etapach, z których dwa pierwsze nakładają się w czasie. Stanem wyjściowym jest pierwszy dzień miesiączki. Stężenia estradiolu i progesteronu są wtedy niskie, a FSH rośnie po ustąpieniu hamowania ze strony ciałka żółtego. W jajniku znajduje się grupa pęcherzyków antralnych, czyli pęcherzyków z jamą wypełnioną płynem, zdolnych odpowiedzieć na FSH.

W pierwszym etapie, jednocześnie z miesiączką, FSH pobudza komórki ziarniste pęcherzyków do wzrostu i do przekształcania androgenów w estradiol. Androgeny te wytwarzają sąsiednie komórki osłonki pod wpływem LH. W drugim etapie rosnące pęcherzyki wydzielają coraz więcej estradiolu i inhibiny B, a oba hormony hamują wydzielanie FSH przez przysadkę. Przy spadającym FSH przeżywa zwykle jeden pęcherzyk, najlepiej na nie wrażliwy i nazywany dominującym, a pozostałe ulegają zanikowi. Ta sama fala estradiolu działa na endometrium, które w fazie proliferacyjnej odbudowuje warstwę czynnościową i grubieje. Faza folikularna jest najbardziej zmiennym odcinkiem cyklu [7]. W danych z aplikacji do obserwacji cyklu trwała średnio 16,9 dnia, z przedziałem 95% od 10 do 30 dni [1].

Trzecim etapem jest owulacja. Gdy pęcherzyk dominujący utrzymuje wysokie stężenie estradiolu, sprzężenie zwrotne estradiolu z przysadką i podwzgórzem zmienia znak z ujemnego na dodatni. Przysadka odpowiada wtedy wyrzutem LH, który kończy dojrzewanie komórki jajowej i prowadzi do pęknięcia ściany pęcherzyka. Pęknięcie uwalnia komórkę jajową, a z pozostałych w jajniku komórek ziarnistych i osłonki powstaje ciałko żółte. Kobiety nie owulują w stałym dniu cyklu. W badaniu Wilcoxa i współpracowników u 221 kobiet okno płodne mieściło się w całości między 10. a 17. dniem cyklu tylko u około 30% z nich [8].

W czwartym etapie ciałko żółte wydziela progesteron, estradiol i inhibinę A. Stężenie inhibiny A, niskie we wczesnej fazie folikularnej, wzrasta w okresie owulacji i osiąga maksimum w środku fazy lutealnej [6]. Progesteron przekształca pogrubiałe endometrium w fazę wydzielniczą, w której gruczoły gromadzą i wydzielają substancje odżywcze, a podścielisko przygotowuje się do przyjęcia zarodka. Jednocześnie progesteron i estradiol hamują przysadkę, więc w tej fazie nie dojrzewa kolejny pęcherzyk dominujący. Faza lutealna jest krótsza i mniej zmienna od folikularnej [7]. W danych z aplikacji trwała średnio 12,4 dnia, z przedziałem 95% od 7 do 17 dni [1].

Piąty etap zależy od tego, czy doszło do zagnieżdżenia zarodka. Jeśli zarodek się zagnieździ, jego gonadotropina kosmówkowa (hCG) podtrzymuje ciałko żółte i wydzielanie progesteronu trwa. Jeśli nie, ciałko żółte zanika, a stężenie progesteronu spada. Odstawienie progesteronu wywołuje w endometrium reakcję zapalną, po której warstwa czynnościowa złuszcza się i zostaje wydalona z krwią [2]. Zaraz potem rozpoczyna się naprawa błony śluzowej, która zachodzi bez blizny i przywraca jej zdolność do przyjęcia zarodka w następnym cyklu [2]. Stan końcowy jest więc powtórzeniem stanu wyjściowego: niskie stężenia hormonów jajnika, rosnące FSH i zachowana warstwa podstawna, z której odbudowuje się warstwa czynnościowa.

Równoległy przebieg cyklu jajnikowego i endometrialnego da się podzielić na pięć odcinków, z których każdy ma własne wydarzenie w jajniku, stan endometrium i przeważający hormon.

O przejściu z fazy do fazy decyduje więc stężenie hormonów jajnika, a nie upływ określonej liczby dni. Dlatego długość cyklu zmienia się głównie przez zmianę czasu dojrzewania pęcherzyka, a przebieg fazy lutealnej pozostaje względnie stały [7].

2.2. Białka i enzymy kluczowe

Białka kluczowe dla cyklu menstruacyjnego to hormony peptydowe osi, ich receptory i enzym, który w pęcherzyku wytwarza estradiol. Kispeptyna działa na receptor neuronów GnRH i przekazuje im sygnał zależny od hormonów jajnika [4]. GnRH wiąże się z receptorem w komórkach gonadotropowych przysadki i pobudza wydzielanie FSH i LH. FSH i LH to glikoproteiny zbudowane z tej samej podjednostki α i różnych podjednostek β, które nadają im swoistość wobec własnych receptorów w jajniku.

W pęcherzyku pracę dzielą dwa typy komórek, a łączy je aromataza. Komórki osłonki pod wpływem LH wytwarzają androgeny, a komórki ziarniste pod wpływem FSH wytwarzają aromatazę, która przekształca te androgeny w estradiol. Pęcherzyk wydziela też inhibiny, czyli białka hamujące wydzielanie FSH przez przysadkę. Inhibina B dominuje w pęcherzyku przedowulacyjnym, a w płynie pęcherzykowym jej stężenie było 20–200 razy wyższe niż stężenie inhibiny A [6]. Różny przebieg stężeń obu inhibin w cyklu wskazuje, że pełnią one odmienne funkcje fizjologiczne [6]. Po zagnieżdżeniu zarodka ważnym białkiem staje się hCG, które działa przez ten sam receptor co LH i dzięki temu utrzymuje ciałko żółte.

Białka te różnią się miejscem wytwarzania i ogniwem cyklu, na które działają.

Te same dwie gonadotropiny sterują więc kolejno wzrostem pęcherzyka, owulacją i ciałkiem żółtym, a o skutku ich działania decyduje stan komórek jajnika w danym odcinku cyklu.

2.3. Czynniki nasilające

Czynniki nasilające cykl menstruacyjny przyspieszają dojrzewanie pęcherzyka albo wzmacniają sygnał, który prowadzi do owulacji. Bezpośrednim czynnikiem tego rodzaju jest kispeptyna. Podana ludziom w różnych postaciach i drogami zwiększała wydzielanie LH i częstotliwość jego pulsów [4]. Wewnątrz sieci KNDy tę samą rolę pełni neurokinina B, która pobudza sąsiednie neurony do wydzielania kispeptyny [4]. Szybsze pulsy GnRH sprzyjają wydzielaniu LH, a więc wytwarzaniu androgenów w osłonce i estradiolu w pęcherzyku.

Drugim czynnikiem przyspieszającym cykl jest wyższe stężenie FSH na jego początku, które pojawia się z wiekiem. U kobiet po 45. roku życia wzrost FSH był najwyraźniejszy we wczesnej fazie folikularnej, a stężenie inhibiny B było niższe niż u kobiet w wieku 22–34 lat [9]. Pęcherzyki zaczynały u nich rosnąć wcześniej w cyklu, a owulacja następowała przy mniejszej średnicy pęcherzyka, choć różnica była na granicy istotności statystycznej (p = 0,07) [9]. Skutek widać w długości cykli. W danych z aplikacji średnia długość cyklu skracała się o 0,18 dnia na każdy rok życia między 25. a 45. rokiem, a faza folikularna skracała się w tym samym tempie, o 0,19 dnia na rok [1]. Hipoteza łącząca te obserwacje zakłada, że mniejsza liczba małych pęcherzyków wydziela mniej inhibiny B, słabiej hamuje FSH i dlatego pęcherzyk dominujący zostaje wybrany wcześniej [9].

2.4. Czynniki hamujące

Czynniki hamujące cykl menstruacyjny spowalniają pulsy GnRH albo obniżają wrażliwość przysadki i jajnika na sygnał. Część z nich należy do samego cyklu. Dynorfina wydzielana przez neurony KNDy hamuje ich aktywność i w ten sposób wyznacza przerwy między pulsami [4]. Progesteron z ciałka żółtego zwalnia pulsy GnRH i LH, a estradiol z inhibinami obniża wydzielanie FSH. To wewnętrzne hamowanie jest prawidłowe, bo zapobiega dojrzewaniu kolejnego pęcherzyka, gdy ciałko żółte czeka na zarodek.

Inne czynniki hamujące pochodzą spoza osi rozrodczej. Nadmiar prolaktyny, fizjologiczny w okresie karmienia piersią, hamuje pulsacyjne wydzielanie GnRH i zatrzymuje owulację. Przewlekły stres należy do czynników, z którymi wiąże się czynnościowy podwzgórzowy brak miesiączki [10]. Sieć KNDy przekazuje do neuronów GnRH nie tylko sygnały hormonalne, lecz także metaboliczne i środowiskowe [4]. Jest więc prawdopodobnym miejscem, w którym niedobór energii spowalnia cykl. Hormonalna antykoncepcja złożona wykorzystuje fizjologiczne sprzężenie ujemne: podawane z zewnątrz estrogen i progestagen hamują wydzielanie gonadotropin, więc pęcherzyk dominujący nie dojrzewa. Wszystkie te czynniki działają powyżej jajnika, na poziomie podwzgórza i przysadki, a jajnik przestaje pracować z braku sygnału.

2.5. Powiązania z innymi szlakami

Cykl menstruacyjny wpływa na układy niezwiązane z rozrodem, ponieważ estradiol i progesteron działają także na podwzgórzowe ośrodki termoregulacji i snu oraz na neurony kory i układu limbicznego. Najlepiej udokumentowanym śladem cyklu poza narządami rozrodczymi jest temperatura głęboka ciała. W fazie lutealnej, gdy stężenie progesteronu jest wysokie, jest ona o 0,3–0,7 °C wyższa niż w fazie folikularnej [11]. Różnica jest najwyraźniejsza podczas snu i tuż po przebudzeniu, przed jakąkolwiek aktywnością [11]. Progesteron działa termogennie, a estrogeny obniżają temperaturę, choć ośrodkowe obwody odpowiedzialne za te działania nie zostały w pełni opisane [11].

Z cyklem zmieniają się również sen i rytmy okołodobowe [12]. Subiektywna jakość snu pogarsza się u części kobiet, ale nie u wszystkich, gdy pojawiają się objawy przedmiesiączkowe [12]. Trzecie powiązanie prowadzi przez metabolit progesteronu, allopregnanolon. Allopregnanolon jest dodatnim modulatorem allosterycznym receptora GABA-A, czyli wzmacnia hamujące przekaźnictwo GABA-ergiczne [13]. Jego stężenie narasta i opada razem z progesteronem, więc mózg w fazie lutealnej działa w innym otoczeniu neurosteroidowym niż w fazie folikularnej. U większości kobiet ta zmiana nie wywołuje zaburzenia nastroju [14], a jej znaczenie kliniczne ujawnia się u osób z nieprawidłową wrażliwością receptora GABA-A na allopregnanolon [13].

3. Fizjologia a patologia

3.1. Rola cyklu menstruacyjnego w warunkach prawidłowych

Rolą cyklu menstruacyjnego w warunkach prawidłowych jest przygotowanie w tym samym czasie jednej dojrzałej komórki jajowej i błony śluzowej macicy zdolnej ją przyjąć. Dobór jednego pęcherzyka dominującego ogranicza liczbę uwalnianych komórek jajowych, a więc i ciąż mnogich. Faza wydzielnicza endometrium ma sens tylko wtedy, gdy następuje po owulacji, dlatego oba cykle są sprzężone przez te same hormony jajnika. U człowieka przemiana doczesnowa endometrium, czyli przygotowanie podścieliska do zagnieżdżenia, zaczyna się w każdym cyklu przed kontaktem z zarodkiem [2].

Hipoteza wyjaśniająca istnienie miesiączki zakłada, że jest ona następstwem tej przedwczesnej przemiany. Endometrium przygotowane z wyprzedzeniem może wybiórczo przyjmować zarodki i dostosowywać swoją czynność, a gdy do zagnieżdżenia nie dojdzie, musi zostać złuszczone i odbudowane [2]. Drugą rolą cyklu jest informacja o stanie organizmu. Nieprawidłowy rytm krwawień w okresie dojrzewania pozwala wcześnie rozpoznać problemy zdrowotne, które ujawniłyby się dopiero w wieku dorosłym [3]. Cykl owulacyjny jest więc zarazem procesem rozrodczym i wskaźnikiem, że oś podwzgórze–przysadka–jajnik otrzymuje dość energii i działa bez zakłóceń.

3.2. Nieprawidłowe krwawienia

Nieprawidłowe krwawienia z macicy są najbardziej widocznym przejawem zaburzeń cyklu menstruacyjnego, bo krwawienie jest jego fazą najłatwiej zauważalną bez badań. Międzynarodowa Federacja Ginekologii i Położnictwa (FIGO) uporządkowała je w dwóch systemach. Pierwszy nazywa objawy prawidłowego i nieprawidłowego krwawienia, drugi, oznaczany skrótem PALM-COEIN, klasyfikuje ich przyczyny [15]. Podział przyczyn obejmuje zmiany strukturalne macicy, takie jak polipy, gruczolistość, mięśniaki i rozrost endometrium, oraz przyczyny niestrukturalne, wśród nich zaburzenia krzepnięcia i zaburzenia owulacji [15].

Mechanizm krwawienia w cyklu bez owulacji wynika wprost z przebiegu etapów cyklu. Pęcherzyk rośnie i wydziela estradiol, ale nie pęka, więc nie powstaje ciałko żółte i nie ma progesteronu. Endometrium pobudzane samym estradiolem grubieje dłużej niż w cyklu prawidłowym i nie przechodzi w fazę wydzielniczą. Złuszcza się dopiero wtedy, gdy stężenie estradiolu spadnie, a krwawienie pojawia się w nieprzewidywalnym terminie i bywa obfite. Zaburzenia fizjologii miesiączkowania, w tym procesów zapalnych i naprawczych w endometrium, prowadzą także do krwawień obfitych i przedłużonych [2]. Krwawienie o nieregularnym rytmie jest więc objawem, którego przyczyna może leżeć w jajniku, w samej macicy albo w krzepnięciu krwi.

3.3. Brak owulacji i brak miesiączki

Brak owulacji oznacza, że cykl menstruacyjny zatrzymuje się przed trzecim etapem, a jego najdalej idącą postacią jest brak miesiączki. Czynnościowy podwzgórzowy brak miesiączki to przewlekły brak owulacji, którego nie wyjaśnia przyczyna organiczna i który często współwystępuje ze stresem, utratą masy ciała, nadmiernym wysiłkiem albo ich połączeniem [10]. Rozpoznaje się go po wykluczeniu chorób ogólnoustrojowych i endokrynnych [10]. Mechanizm zaczyna się w podwzgórzu. Pulsy GnRH zwalniają, przysadka wydziela mniej LH i FSH, pęcherzyk nie osiąga dojrzałości i nie wytwarza dość estradiolu. Endometrium nie jest pobudzane do wzrostu, więc nie ma czego złuszczać. Niedobór estradiolu działa jednak dalej niż macica, dlatego do powikłań tego stanu należą utrata masy kostnej i niepłodność [10].

Łagodniejszą postacią niedostatecznej czynności jajnika jest skrócona faza lutealna. Amerykańskie Towarzystwo Medycyny Rozrodu (ASRM) opisuje niewydolność fazy lutealnej jako rozpoznanie kliniczne związane z fazą lutealną trwającą 10 dni lub krócej [16]. Proponowane przyczyny to zbyt krótkie albo zbyt słabe wydzielanie progesteronu oraz oporność endometrium na ten hormon [16]. Stan ten występuje jednak także u płodnych kobiet z regularnymi cyklami, a nie potwierdzono go jako samodzielnej przyczyny niepłodności ani nawracających poronień [16]. Nie ma też zgody co do metody jego rozpoznawania [16]. Niedostateczna czynność jajnika tworzy więc spektrum stanów, od nieco krótszej fazy lutealnej przy zachowanej miesiączce po zanik cykli.

3.4. Udział cyklu menstruacyjnego w chorobach

Cykl menstruacyjny uczestniczy w chorobach na dwa sposoby: jako proces zaburzony przez chorobę albo jako rytm, który nasila objawy choroby toczącej się poza układem rozrodczym. Pierwszą grupę reprezentuje zespół policystycznych jajników, w którym nadmiar androgenów i przyspieszone pulsy LH utrudniają dobór pęcherzyka dominującego, a cykle stają się rzadkie albo bezowulacyjne. Zmniejszenie aktywności sieci KNDy jest rozważane jako sposób obniżenia nadmiernego wydzielania LH w tym zespole [4]. Tej samej grupy dotyczy endometrioza, choroba, w której tkanka podobna do endometrium rośnie poza macicą i odpowiada na hormony cyklu.

Najlepiej poznanym przykładem drugiej grupy są zaburzenia przedmiesiączkowe. Przedmiesiączkowe zaburzenie dysforyczne (ang. premenstrual dysphoric disorder, PMDD) to ciężkie zaburzenie nastroju z chwiejnością afektu, drażliwością, obniżonym nastrojem i lękiem, ograniczone do fazy lutealnej [13]. W metaanalizie 44 badań rozpowszechnienie PMDD potwierdzonego prospektywną obserwacją dwóch cykli wyniosło 3,2%, a rozpoznania wstępnego 7,7% [14]. Źródło objawów wskazało doświadczenie zespołu Schmidta opublikowane w 1998 roku. U kobiet z zespołem napięcia przedmiesiączkowego wyłączenie czynności jajników leuprolidem, agonistą GnRH, zmniejszało objawy, a u 10 kobiet, u których objawy ustąpiły, dodanie estradiolu albo progesteronu je przywracało [17]. U 15 kobiet bez tego zespołu te same hormony nie zmieniały nastroju [17].

Wynik ten oznacza, że objawy przedmiesiączkowe są nieprawidłową odpowiedzią na prawidłowe zmiany hormonalne, a nie skutkiem nieprawidłowych stężeń hormonów [17]. Hipoteza allopregnanolonowa lokalizuje tę nieprawidłowość w receptorze GABA-A, który u chorych z PMDD nie reaguje prawidłowo na wahania allopregnanolonu w cyklu [13]. Z tym samym mechanizmem wiąże się większa wrażliwość na stres w fazie lutealnej, wynikająca ze słabszej kontroli osi stresu przez układ allopregnanolon–GABA [13]. Hipotezę wspiera działanie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), czyli leków zwiększających dostępność serotoniny w synapsie, oraz nowych leków działających na receptor GABA-A [13].

Cykl nasila też dwie choroby neurologiczne. Migrena menstruacyjna dotyczy około 20–25% kobiet chorujących na migrenę w populacji ogólnej, a ataki okołomiesiączkowe powodują większą niesprawność niż ataki w innych dniach cyklu [18]. Opisano dla niej dwa mechanizmy: spadek stężenia estrogenów przed miesiączką i uwalnianie prostaglandyn [18]. Padaczka katamenialna, czyli nasilenie napadów zależne od cyklu, może dotyczyć około 40% kobiet chorych na padaczkę [19]. Napady nasilają się w trzech okresach: okołomiesiączkowo, w okresie owulacji i w fazie lutealnej [19]. Wzorce okołomiesiączkowy i lutealny wiąże się ze spadkiem albo niedostatecznym wydzielaniem progesteronu [19]. Spadek progesteronu zmniejszał w badaniach przedklinicznych wrażliwość na hamujący neuroprzekaźnik, a wzorzec owulacyjny łączy się z przedowulacyjnym wzrostem estrogenów [19]. W obu chorobach cykl wyznacza okresy, w których układ nerwowy jest bardziej podatny na napad.

3.5. Modyfikacja behawioralna i dietetyczna

Cykl menstruacyjny reaguje na bilans energetyczny, masę ciała, aktywność fizyczną i rytm pracy, bo wszystkie te czynniki docierają do sieci neuronów sterujących GnRH. Najdokładniej zbadano dostępność energii, czyli ilość energii z pożywienia pozostającą po odjęciu wydatku na wysiłek. W badaniu z randomizacją Loucks i Thumy u 29 regularnie miesiączkujących kobiet pulsy LH pozostawały niezmienione przy umiarkowanym ograniczeniu dostępności energii [20]. Poniżej pewnego progu częstotliwość pulsów LH spadała, a ich amplituda rosła, silniej u kobiet z krótką fazą lutealną [20]. Oś rozrodcza nie reaguje więc na każde ujemne saldo energii, lecz na deficyt głęboki.

Nadmiar masy ciała również zmienia przebieg cyklu. W danych z aplikacji zmienność długości cyklu u kobiet ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) powyżej 35 była o 0,4 dnia, czyli o 14%, większa niż u kobiet z BMI 18,5–25 [1]. W badaniu przekrojowym 9335 koreańskich pielęgniarek BMI powyżej 25 wiązało się z większą szansą cykli nieregularnych i długich [21]. W tym samym badaniu cykle nieregularne rzadziej występowały u kobiet uprawiających intensywny wysiłek fizyczny, a częściej u nieródek pracujących często na rotacyjnych zmianach nocnych [21]. Związek zależy więc od natężenia czynnika. Aktywność fizyczna bez niedoboru energii wiąże się z regularnym cyklem, a wysiłek połączony z niedoborem energii, podobnie jak nadmiar masy ciała, z jego rozregulowaniem [10, 21].

3.6. Wsparcie suplementacyjne

Wsparcie suplementacyjne ma punkt uchwytu w cyklu menstruacyjnym wtedy, gdy substancja zmienia wydzielanie gonadotropin, długość cyklu albo częstość owulacji, a nie tylko objawy związane z cyklem. Dane z badań u ludzi o takim działaniu istnieją dla izoflawonów sojowych, inozytolu i N-acetylocysteiny. Spożycie soi lub izoflawonów sojowych, wśród których główną rolę odgrywa genisteina, w metaanalizie badań u kobiet przed menopauzą nie zmieniało stężenia estradiolu, ale obniżało FSH i LH o około 20% i wydłużało cykl średnio o 1,05 dnia [22]. Inozytol i N-acetylocysteinę (NAC), czyli prekursor przeciwutleniacza glutationu, badano u kobiet z zespołem policystycznych jajników, u których cykle są często bezowulacyjne. Dla inozytolu metaanaliza przygotowana do międzynarodowych wytycznych z 2023 roku uznała dowody za ograniczone i niejednoznaczne, z możliwą korzyścią postaci D-chiro dla owulacji [23]. Dla NAC jedna metaanaliza 8 badań wykazała większą częstość owulacji niż po placebo [24], a druga, obejmująca 15 badań z randomizacją u kobiet z niepłodnością, nie potwierdziła istotnej różnicy w częstości owulacji [25].

Najspójniejszy wynik dotyczy więc soi i izoflawonów, które przesuwają hormony cyklu w kierunku słabszego pobudzenia jajnika, a znaczenie kliniczne tej zmiany pozostaje nieustalone [22]. Substancje badane w zespole napięcia przedmiesiączkowego działają na objawy, a nie na przebieg cyklu, dlatego nie wchodzą do tabeli. W badaniu z randomizacją u 466 kobiet z tym zespołem wapń zmniejszył nasilenie objawów w trzecim cyklu leczenia o 48%, wobec 30% w grupie placebo [26].

4. Uwagi praktyczne

4.1. Jak to zbadać

Badanie cyklu menstruacyjnego polega na oznaczeniu hormonów w określonej fazie albo na śledzeniu wskaźników fizjologicznych przez kilka cykli. Wynik hormonalny ma sens tylko wtedy, gdy znany jest dzień cyklu, liczony od pierwszego dnia krwawienia. FSH, LH i estradiol oznacza się w surowicy w pierwszych dniach cyklu, we wczesnej fazie folikularnej, gdy hormony jajnika są najniższe. W tym odcinku cyklu najwyraźniej widać wzrost FSH związany z wiekiem i zmniejszaniem się zasobu pęcherzyków [9]. Ten sam FSH oznaczony w późnej fazie folikularnej albo w czasie wyrzutu owulacyjnego daje wartości nieporównywalne z normami dla fazy wczesnej.

Progesteron oznacza się w surowicy w środku fazy lutealnej, w połowie odcinka między owulacją a spodziewaną miesiączką, aby potwierdzić, że owulacja nastąpiła. W badaniu Wathena i współpracowników u 79 kobiet z regularnym cyklem orientacyjna granica między wynikiem owulacyjnym a bezowulacyjnym wynosiła dwukrotność mediany stężenia z fazy folikularnej, a granica między prawidłową a niewydolną fazą lutealną czterokrotność tej mediany [27]. Pobranie krwi przed owulacją albo tuż przed miesiączką daje wynik niski także w cyklu owulacyjnym, a przy nieregularnych cyklach środek fazy lutealnej trudno wyznaczyć z góry. Temperatura ciała mierzona po przebudzeniu pozwala rozpoznać owulację wstecz, po jej wzroście w fazie lutealnej [11]. Aplikacje do obserwacji cyklu łączą temperaturę z domowymi testami LH w moczu, a sama długość cyklu nie wystarcza do wyznaczenia dni płodnych [1]. Żaden z tych pomiarów nie jest rozpoznaniem: wynik opisuje jeden cykl i nabiera znaczenia dopiero na tle objawów i historii cykli, a złożona antykoncepcja hormonalna zmienia wszystkie opisane parametry.

4.2. Na co warto zwrócić uwagę

Przekonanie, że cykl menstruacyjny trwa 28 dni, a owulacja przypada na 14. dzień, opisuje średnią, a nie typowy cykl. W prospektywnym badaniu 1060 cykli u 141 kobiet średnia długość wyniosła 28,9 dnia, a 95% cykli mieściło się między 22 a 36 dniami [7]. U 42,5% kobiet długość kolejnych cykli różniła się o więcej niż 7 dni, mimo że wszystkie uczestniczki miały cykle regularne [7]. W badaniu Wilcoxa każdy dzień między 6. a 21. dniem cyklu niósł co najmniej 10-procentowe prawdopodobieństwo, że kobieta jest w oknie płodnym [8]. Liczenie dni od miesiączki nie wyznacza więc owulacji u konkretnej kobiety.

Równie rozpowszechnione jest przekonanie, że kobiety mieszkające razem synchronizują swoje cykle. Yang i Schank obserwowali przez ponad rok cykle 186 chińskich kobiet mieszkających w akademikach i nie stwierdzili synchronizacji [28]. Ponowna analiza pierwszego badania, które opisało to zjawisko, pokazała, że zbieżność mieściła się w granicach przypadku [28]. Autorzy wyjaśnili wrażenie synchronizacji zmiennością długości cykli: terminy miesiączek dwóch kobiet naturalnie zbliżają się do siebie, a potem ponownie rozchodzą [28].

Związek cyklu z nastrojem wymaga rozdzielenia dwóch zjawisk. U części kobiet faza lutealna przynosi ciężkie objawy, które spełniają kryteria PMDD i mają opisany mechanizm [13, 14]. W populacji ogólnej przegląd systematyczny 47 badań z codzienną oceną nastroju nie dostarczył jednak jasnych dowodów na istnienie swoistego przedmiesiączkowego obniżenia nastroju [29]. Brak związku nastroju z jakąkolwiek fazą stwierdzono w 38,3% badań, a związek wyłącznie z fazą przedmiesiączkową w 14,9% [29]. Podobny obraz dotyczy sprawności fizycznej. W metaanalizie 78 badań wydolność we wczesnej fazie folikularnej była obniżona w stopniu znikomym, a jakość dowodów oceniono jako niską [30]. Autorzy uznali, że na tej podstawie nie da się sformułować ogólnych zaleceń dla wszystkich kobiet [30].

Dane o długości cyklu z dużych zbiorów mają własne ograniczenia. Zbiór ponad 600 tysięcy cykli pochodzi od użytkowniczek jednej aplikacji, które same mierzyły temperaturę i wykonywały testy LH, i obejmuje tylko cykle uznane za owulacyjne [1]. Wartości z takich zbiorów opisują więc zakres zmienności prawidłowej, a nie częstość zaburzeń w populacji. Nieregularne cykle, brak miesiączki i krwawienia obfite mają przyczyny w podwzgórzu, jajniku, macicy albo w krzepnięciu krwi i wymagają oceny lekarskiej [10, 15].