Choroba afektywna dwubiegunowa

1. Charakterystyka zaburzenia

1.1. Definicja i kryteria rozpoznania

Choroba afektywna dwubiegunowa (ang. bipolar disorder), oznaczana w polskim piśmiennictwie skrótem CHAD, to przewlekła choroba psychiczna z grupy zaburzeń nastroju. Nawracają w niej epizody manii lub hipomanii, zwykle przeplatane epizodami depresji. Mania i hipomania to okresy nieprawidłowo podwyższonego, ekspansywnego albo drażliwego nastroju, połączone ze zwiększoną aktywnością lub energią [1]. Hipomania różni się od manii mniejszym nasileniem: nie powoduje znacznego upośledzenia funkcjonowania, nie wymaga hospitalizacji i nie przebiega z psychozą [1]. Typ I rozpoznaje się po co najmniej jednym epizodzie maniakalnym [2]. Typ II wymaga co najmniej jednego epizodu hipomanii i jednego epizodu depresji [2]. Choć chorobę definiują epizody wzmożonego nastroju, w jej długoletnim przebiegu przeważa depresja [2].

Kryteria rozpoznania opisują dwie klasyfikacje. Pierwszą jest podręcznik diagnostyczny DSM-5 (ang. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition) Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego. Drugą jest Międzynarodowa Klasyfikacja Chorób ICD-11 (ang. International Classification of Diseases, 11th Revision) Światowej Organizacji Zdrowia. Od 2013 roku DSM-5 wymaga w epizodzie maniakalnym i hipomaniakalnym nie tylko zmiany nastroju, lecz także zwiększonej aktywności lub energii [3]. ICD-11 przyjęła to samo wymaganie i po raz pierwszy wyodrębniła typ II jako osobną kategorię [4]. Obie klasyfikacje uznają za epizod także stan, który pojawił się w trakcie leczenia przeciwdepresyjnego i trwa dłużej niż fizjologiczne działanie leku [4]. Rozpoznanie stawia się na podstawie starannego wywiadu psychiatrycznego, także rodzinnego [1].

Chorobę afektywną dwubiegunową myli się najczęściej z depresją jednobiegunową. Kryterium różnicującym jest przebyty epizod maniakalny lub hipomaniakalny, którego w depresji jednobiegunowej nie stwierdza się mimo celowego pytania [1]. Chorzy z CHAD zgłaszają się zwykle w fazie depresji i często nie pamiętają okresów wzmożonego nastroju, dlatego depresja jednobiegunowa jest u nich najczęstszym błędnym rozpoznaniem [1]. Cyklotymia należy do tej samej grupy zaburzeń, ale jej wahania nastroju nie spełniają pełnych kryteriów ani hipomanii, ani epizodu depresji [1]. W zaburzeniu osobowości z pogranicza (typu borderline) chwiejność nastroju zaczyna się wcześnie i trwa stale, razem z niestabilnością relacji i obrazu siebie [1]. Prawdziwa euforia i długie okresy dobrego funkcjonowania są w nim bardzo rzadkie [1]. Od schizofrenii i zaburzenia schizoafektywnego CHAD odróżnia to, że objawy psychotyczne pojawiają się w czasie epizodów nastroju [1].

Potoczne zmiany nastroju, czyli codzienne wahania samopoczucia w odpowiedzi na zdarzenia, nie są chorobą afektywną dwubiegunową. Epizod wymaga bowiem określonej liczby objawów, utrzymujących się przez wyznaczony czas, i zmiany funkcjonowania zauważalnej dla innych [1]. Zakres pojęcia obejmuje typ I, typ II, cyklotymię i postacie podprogowe, które tworzą tak zwane spektrum dwubiegunowe [5]. Zaburzenia nastroju wywołane substancją, lekiem albo chorobą somatyczną klasyfikuje się osobno [1]. CHAD wymaga osobnego opisu z trzech powodów. W ciągu życia dotyczy około 2,4% dorosłych [5] i skraca życie o około 10–20 lat [2]. W badaniu rejestrowym lek przeciwdepresyjny podawany w niej bez leku normotymicznego, czyli stabilizującego nastrój, wiązał się ponadto ze wzrostem ryzyka manii [6].

1.2. Klasyfikacja i postacie

Klasyfikacja choroby afektywnej dwubiegunowej opiera się na rodzaju i nasileniu epizodów wzmożonego nastroju przebytych w ciągu życia. Na jednym krańcu spektrum leży typ I z pełnoobjawowymi epizodami maniakalnymi, na drugim cyklotymia z przewlekłymi objawami podprogowymi [1]. Typ II, z hipomanią i depresją bez manii, nie jest łagodniejszą odmianą choroby. Chorzy z typem II spędzają z objawami tyle samo czasu co chorzy z typem I, głównie w fazie depresji [1]. W metaanalizie ośmiu badań iloraz szans zgonu samobójczego w typie II względem typu I wyniósł 1,00 [7].

Szybka zmiana faz (ang. rapid cycling) to określenie przebiegu, w którym w ciągu roku występują co najmniej cztery epizody nastroju [8]. W przeglądzie metaanaliz taki przebieg dotyczył 22,3% chorych w ciągu roku i 35,5% w ciągu życia, częściej kobiet niż mężczyzn [8]. Wiązał się z częstszymi próbami samobójczymi i słabszą odpowiedzią na leki normotymiczne [8]. Związek z niedoczynnością tarczycy i ze stosowaniem leków przeciwdepresyjnych miał słabsze oparcie w danych i wymaga dalszych badań [8].

Stany mieszane, w których objawy maniakalne i depresyjne występują jednocześnie, obie klasyfikacje ujmują inaczej. DSM-5 zrezygnował z kategorii epizodu mieszanego i wprowadził określenie „z cechami mieszanymi”, dodawane do epizodu maniakalnego, hipomaniakalnego lub depresyjnego [9]. ICD-11 zachowała epizod mieszany jako osobną kategorię [4]. Kilka wyraźnych objawów obu biegunów występuje w nim jednocześnie albo zmienia się z dnia na dzień przez co najmniej dwa tygodnie [4]. Autor porównania obu klasyfikacji wskazuje, że określenie cech mieszanych nie ma w DSM-5 własnego kodu, przez co w praktyce bywa pomijane w dokumentacji [4]. Epizody różnią się minimalnym czasem trwania i nasileniem, a te dwie cechy przesądzają o postaci choroby.

Z zestawienia wynika, że o typie choroby decyduje najcięższy epizod w całym życiu chorego, a nie epizod aktualny. Jeden przebyty epizod maniakalny przesądza o rozpoznaniu typu I także wtedy, gdy przez kolejne lata występują wyłącznie depresje [2].

1.3. Epidemiologia

Częstość choroby afektywnej dwubiegunowej najlepiej opisuje Światowe Badanie Zdrowia Psychicznego prowadzone pod auspicjami Światowej Organizacji Zdrowia. Objęło ono 61 392 dorosłych z 11 krajów obu Ameryk, Europy i Azji, a rozpoznania ustalano ustrukturyzowanym wywiadem diagnostycznym [5]. Częstość w ciągu życia wyniosła 0,6% dla typu I, 0,4% dla typu II i 1,4% dla postaci podprogowych, łącznie 2,4% dla całego spektrum [5]. Częstość w ciągu ostatniego roku wyniosła dla spektrum 1,5% [5]. Trzy czwarte chorych spełniało kryteria co najmniej jednego innego zaburzenia psychicznego, najczęściej lękowego [5]. Mniej niż połowa korzystała kiedykolwiek z leczenia, a w krajach o niskich dochodach kontakt z opieką psychiatryczną miało tylko 25,2% chorych [5].

Choroba ujawnia się zwykle w późnej adolescencji lub u młodych dorosłych. Wspólne wytyczne leczenia opracowały kanadyjska sieć CANMAT (ang. Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments) i Międzynarodowe Towarzystwo Chorób Dwubiegunowych ISBD (ang. International Society for Bipolar Disorders). Wytyczne te podają średni wiek zachorowania 25 lat [1]. Modele statystyczne wyróżniają w typie I trzy grupy wieku początku, ze średnimi około 17, 24 i 32 lat [1]. W metaanalizie 59 badań obejmujących ponad 40 000 osób szczyt zachorowań przypadał na wiek 15–25 lat [11]. Mediana czasu od początku objawów do rozpoznania wyniosła w niej 6,7 roku [11]. Nowsza metaanaliza oszacowała średni czas choroby bez rozpoznania lub leczenia na 9,1 roku [12]. Czas ten był dłuższy, gdy choroba zaczynała się wcześnie albo od epizodu depresji, a krótszy w typie I i przy objawach psychotycznych [12].

1.4. Czynniki ryzyka

Dobrze udokumentowanym czynnikiem ryzyka choroby afektywnej dwubiegunowej jest obciążenie rodzinne. W szwedzkiej kohorcie rejestrowej ryzyko CHAD u krewnych pierwszego stopnia chorych było 5,8–7,9 razy większe niż w populacji ogólnej i malało wraz z oddaleniem pokrewieństwa [13]. W kolejnej analizie tej populacji iloraz szans typu I u krewnych pierwszego stopnia chorych z typem I wyniósł 17,0 [14]. Rodzinne skupianie się choroby nie rozstrzyga jednak, czy przyczyną są wspólne geny, czy wspólne środowisko, dlatego udział genów ocenia się w badaniach bliźniąt.

Odziedziczalność, czyli część zmienności podatności na chorobę w populacji wyjaśniana różnicami genetycznymi, oszacowano w badaniach bliźniąt i rodzin na 58–93%, zależnie od próby i metody [13, 15]. W szwedzkiej próbie rejestrowej 804 bliźniąt z CHAD wyniosła ona 60,4% i nie różniła się między płciami [16]. W fińskiej ogólnokrajowej próbie bliźniąt z typem I, badanych ustrukturyzowanym wywiadem, zgodność wynosiła 0,43 u bliźniąt jednojajowych i 0,06 u dwujajowych [15]. W szwedzkim badaniu rodzin odziedziczalność typu I wyniosła 57%, typu II 46%, a korelacja genetyczna między typami 0,78, czyli wysoka, ale niepełna [14]. Zgodność u bliźniąt jednojajowych wyraźnie poniżej 100% oznacza, że geny zwiększają podatność, ale same nie przesądzają o zachorowaniu.

Badania asocjacyjne całego genomu (ang. genome-wide association studies, GWAS) porównują częstość wariantów DNA u chorych i zdrowych. Pozwala to wskazać miejsca genomu, czyli loci, związane z chorobą. W metaanalizie GWAS obejmującej 41 917 chorych i 371 549 osób z grupy kontrolnej pochodzenia europejskiego zidentyfikowano 64 loci [17]. Warianty ryzyka skupiały się w genach sygnalizacji synaptycznej oraz w genach aktywnych w neuronach kory przedczołowej i hipokampa [17]. Wśród genów związanych z chorobą nadreprezentowane były cele leków przeciwpsychotycznych, blokerów kanałów wapniowych i leków przeciwpadaczkowych, co wiąże genetykę choroby z punktami uchwytu stosowanych leków [17]. Podatność genetyczna częściowo pokrywa się z innymi zaburzeniami: w szwedzkiej kohorcie korelacja podatności na CHAD i na depresję wyniosła 0,62, a na schizofrenię 0,44, i wynikała głównie z czynników genetycznych [13]. Typ I jest genetycznie bliższy schizofrenii, a typ II depresji jednobiegunowej [2].

Czynniki środowiskowe opisano głównie jako związane z ciężkością przebiegu. Krzywdzenie w dzieciństwie występuje u chorych z CHAD często [2]. W metaanalizie 30 publikacji chorzy z takim doświadczeniem mieli wcześniejszy początek choroby (iloraz szans 1,85) i częściej szybką zmianę faz (1,89) [18]. Częściej też podejmowali próby samobójcze (2,25) [18]. Przegląd badań nad rytmem dobowym wskazał czynniki prognozujące pierwsze zachorowanie i nawroty [19]. Należały do nich zaburzenia rytmu snu i czuwania oraz nieregularne społeczne wskaźniki czasu, takie jak stałe pory aktywności [19]. Dane te układają się w model, w którym podatność genetyczna wyznacza możliwość zachorowania [2]. Niekorzystne doświadczenia i rozregulowanie rytmu wpływają w nim na obraz i ciężkość choroby [2].

1.5. Rys historyczny

Do połowy XIX wieku w psychiatrii francuskiej przeważał pogląd o jednej chorobie psychicznej, tak zwanej alienacji umysłowej, przybierającej różne postacie objawowe [20]. W 1854 roku Jules Baillarger przedstawił w paryskiej Akademii Medycznej „szaleństwo o podwójnej formie” [20]. Dwa tygodnie później Jean-Pierre Falret opisał tam „szaleństwo okrężne”, czyli regularne następowanie po sobie manii i melancholii u tego samego chorego [20, 21]. Falret uznał je za odrębną jednostkę chorobową, wyróżnioną na podstawie objawów i przebiegu [20]. Emil Kraepelin w 1899 roku połączył wszystkie zaburzenia afektywne w jedną psychozę maniakalno-depresyjną i przeciwstawił ją otępieniu wczesnemu, nazwanemu później schizofrenią [20, 22]. W 1949 roku John Cade opisał działanie soli litu u chorych w stanie pobudzenia psychotycznego [23]. Kraepelinowskie połączenie podważył w 1957 roku Karl Leonhard [24]. W 1966 roku Jules Angst i Carlo Perris wykazali, że chorzy z epizodami manii mają inne obciążenie rodzinne niż chorzy z samą depresją [20, 22]. Od tego czasu chorobę dwubiegunową oddziela się od depresji jednobiegunowej, a lit pozostaje lekiem odniesienia w jej leczeniu [2].

2. Etiologia i patogeneza

2.1. Mechanizm rozwoju

Mechanizm rozwoju choroby afektywnej dwubiegunowej pozostaje nieznany. Obecne modele łączą podatność genetyczną z zaburzeniami plastyczności neuronów i komórek glejowych, przekaźnictwa monoaminowego, równowagi zapalnej, metabolizmu komórkowego i czynności mitochondriów [2]. Hipotezy te nie wykluczają się wzajemnie, ale różnią się siłą dowodów. Oparcie w badaniach u ludzi mają zwłaszcza hipotezy rozregulowania rytmu dobowego, dopaminowa, bioenergetyczna i strukturalna.

Hipoteza rozregulowania rytmu dobowego zakłada, że wewnętrzny zegar biologiczny chorych słabiej synchronizuje się z otoczeniem. W przeglądach opisano u chorych nieregularny rytm snu i czuwania, częstszy chronotyp wieczorny, nieprawidłowe wydzielanie melatoniny i zmienność genów zegarowych [19]. Zaburzenia te były wyraźniejsze niż w depresji jednobiegunowej i utrzymywały się także poza epizodami [19]. Dlatego proponuje się je jako marker cechy, czyli stałej podatności [19]. W części badań faza rytmu przesuwała się na później w depresji i na wcześniej w manii [25]. W innych opóźnienie fazy nie zależało od epizodu [25]. Zmniejszona potrzeba snu należy do kryteriów manii [1]. W badaniu z randomizacją zwiększenie regularności rytmów społecznych wiązało się z mniejszym ryzykiem nawrotu [26]. Dowody mają jednak głównie charakter przekrojowy, a kolejność zdarzeń rozstrzygną dopiero badania prospektywne [25].

Hipoteza dopaminowa zakłada, że mania wynika z nadmiernego przekaźnictwa dopaminowego, a depresja z jego osłabienia. Przegląd systematyczny badań farmakologicznych, obrazowych i pośmiertnych opisał w manii zwiększoną dostępność receptorów dopaminowych D2 i D3 oraz nadaktywność sieci przetwarzającej nagrodę [27]. W depresji dwubiegunowej badania obrazowe pokazały więcej transportera dopaminy (ang. dopamine transporter, DAT) [27]. Jest to białko, które usuwa dopaminę ze szczeliny synaptycznej i w ten sposób skraca jej działanie. Autorzy przeglądu proponują model zaburzonej równowagi w prążkowiu [27]. Przewaga receptorów D2/3 nasila w nim przekaźnictwo i sprzyja manii, a przewaga transportera osłabia przekaźnictwo i sprzyja depresji [27]. Model opiera się jednak głównie na danych farmakologicznych, które mogą odzwierciedlać działanie leków na inne monoaminy [27]. Zgodne z nim jest przeciwmaniakalne działanie leków blokujących receptory D2, skuteczniejszych w ostrej manii niż leki normotymiczne [28].

Hipoteza bioenergetyczna zakłada, że komórki mózgu chorych wytwarzają energię w mitochondriach mniej wydajnie. W mózgu chorych opisano mniej związków wysokoenergetycznych, więcej mleczanu i niższe pH, co wskazuje na przesunięcie wytwarzania energii w kierunku glikolizy [29]. Opisano też zmniejszoną ekspresję kompleksów łańcucha oddechowego, zwłaszcza pierwszego z nich [29]. Łańcuch oddechowy o obniżonej sprawności przekazuje więcej elektronów bezpośrednio na tlen. Powstające wtedy reaktywne formy tlenu uszkadzają lipidy błon i kwasy nukleinowe. W metaanalizie 27 prac chorzy mieli nasiloną peroksydację lipidów, więcej uszkodzeń DNA i RNA oraz więcej tlenku azotu niż osoby zdrowe [30]. Wyniki poszczególnych badań były jednak niejednorodne i częściowo mało odporne w analizie wrażliwości [30]. Z tej hipotezy wywodzą się próby leczenia wspomagającego N-acetylocysteiną (NAC), prekursorem glutationu [31]. Glutation jest głównym przeciwutleniaczem wnętrza komórki.

Zmiany budowy mózgu opisuje konsorcjum ENIGMA (ang. Enhancing Neuro Imaging Genetics through Meta-Analysis), które łączy dane z rezonansu magnetycznego z wielu ośrodków. Analiza objęła 6503 osoby, w tym 1837 dorosłych chorych i 2582 osoby zdrowe [32]. Istota szara kory była u chorych cieńsza w płatach czołowych, skroniowych i ciemieniowych obu półkul [32]. Różnice były małe: największa wielkość efektu, dla lewej części wieczkowej zakrętu czołowego dolnego, wyniosła d = −0,29 [32]. Dłuższy czas trwania choroby wiązał się z cieńszą korą [32]. Z grubością i powierzchnią kory wiązało się też stosowanie litu, leków przeciwpadaczkowych i przeciwpsychotycznych [32]. Badanie przekrojowe nie rozstrzyga więc, czy zmiany poprzedzają chorobę, czy są następstwem jej przebiegu lub leczenia. Cztery omówione hipotezy różnią się rodzajem danych, na których się opierają, i głównym ograniczeniem.

Patogeneza pozostaje nieznana [2], dlatego rozpoznanie opiera się na kryteriach klinicznych, a nie na pomiarze któregokolwiek z opisanych mechanizmów. Hipotezy te wskazują jednak miejsca działania stosowanych leków [33]. Leki przeciwpsychotyczne blokują receptory D2, a lit wpływa na przekaźniki wewnątrzkomórkowe i stres oksydacyjny [27, 33].

3. Obraz kliniczny i rozpoznanie

3.1. Objawy i ich mechanizm

Obraz kliniczny choroby afektywnej dwubiegunowej tworzą epizody o przeciwnym kierunku zmiany nastroju i aktywności, oddzielone okresami względnej równowagi. W epizodzie maniakalnym, oprócz zmiany nastroju i aktywności, muszą wystąpić co najmniej trzy inne objawy, a cztery przy nastroju wyłącznie drażliwym [1]. Należą do nich wzmożona samoocena, zmniejszona potrzeba snu, przyspieszona mowa, gonitwa myśli i rozpraszalność [1]. Kolejne to wzmożona aktywność celowa lub pobudzenie oraz angażowanie się w działania grożące przykrymi konsekwencjami [1]. Objawy psychotyczne, jeśli się pojawiają, mogą być zgodne albo niezgodne z nastrojem, co DSM-5 zaznacza odrębnym określeniem [1].

Zmniejszona potrzeba snu oznacza, że chory śpi krótko i mimo to nie odczuwa zmęczenia. Różni się tym od bezsenności, w której chory chce spać, ale nie może zasnąć. Proponowanym podłożem wzmożonego dążenia do celów i ryzykownych działań jest nadaktywna sieć przetwarzania nagrody, opisana w manii w badaniach obrazowych [27]. Przegląd badań z pomiarem aktywności wykazał, że aktywność ruchowa w manii różni się od prawidłowej głównie zmiennością i mniejszą przewidywalnością w ciągu dnia [34]. Średni poziom aktywności odróżniał ją słabiej [34]. W analizach czynnikowych nastrój i aktywacja okazały się odrębnymi wymiarami choroby [34]. Wspiera to dodanie zwiększonej aktywności do podstawowego kryterium manii w DSM-5 [34].

Hipomania ma te same objawy co mania w mniejszym nasileniu, dlatego chory często nie traktuje jej jako choroby [1]. Kryterium czterech dni jest przedmiotem sporu, ponieważ krótsze epizody hipomanii występują często [10]. Chorzy z takimi epizodami przypominają klinicznie bardziej chorych z typem II niż z depresją jednobiegunową [10]. W wieloletniej obserwacji 86 chorych z typem II hipomania trwająca 2–6 dni nie różniła ich od chorych z dłuższą hipomanią w żadnej ocenianej mierze [35].

Epizod depresji dwubiegunowej spełnia te same kryteria co epizod depresji jednobiegunowej [1]. Wymaga co najmniej dwóch tygodni obniżonego nastroju lub anhedonii, czyli utraty zdolności odczuwania przyjemności, oraz co najmniej czterech innych objawów [1]. Różnice między obiema depresjami widoczne są w danych grupowych, a nie u pojedynczego chorego. W depresji dwubiegunowej częściej występują nadmierna senność, zwiększony apetyt, uczucie ciężkości kończyn i spowolnienie psychoruchowe [1]. Częstsze są w niej też objawy psychotyczne i labilność nastroju, a pierwsza depresja pojawia się zwykle przed 25. rokiem życia [1]. W depresji jednobiegunowej częściej występują bezsenność, utrata apetytu i późniejszy początek [1]. Wielu chorych w depresji dwubiegunowej ma jednocześnie podprogowe objawy hipomaniakalne, a taki obraz wiąże się z cięższą depresją [1].

Hipoteza dopaminowa wiąże objawy depresji dwubiegunowej z osłabionym przekaźnictwem przy nadmiarze transportera dopaminy [27]. W pomiarach aktywności chorzy w depresji i w okresie eutymii, czyli wyrównanego nastroju, byli średnio mniej aktywni niż osoby zdrowe [34]. Pierwszym epizodem jest często depresja, a hipomania bywa niezauważona, więc początek choroby zwykle nie różni się od depresji jednobiegunowej. Czas do właściwego rozpoznania był dłuższy właśnie wtedy, gdy chorobę otwierał epizod depresji [12].

3.2. Przebieg naturalny i rokowanie

Choroba afektywna dwubiegunowa ma przebieg przewlekły i nawrotowy. Najdokładniejsze dane o jej przebiegu naturalnym pochodzą z prospektywnej obserwacji chorych z badania nad depresją Narodowego Instytutu Zdrowia Psychicznego USA. Stan objawowy oceniano w nim tydzień po tygodniu. U 146 chorych z typem I, obserwowanych średnio przez 12,8 roku, objawy występowały w 47,3% tygodni [36]. Objawy depresyjne zajmowały 31,9% tygodni, maniakalne lub hipomaniakalne 8,9%, a mieszane lub cykliczne 5,9% [36]. U 86 chorych z typem II, obserwowanych średnio przez 13,4 roku, objawy występowały w 53,9% tygodni [35]. Depresyjne zajmowały 50,3% tygodni, a hipomaniakalne tylko 1,3% [35].

W obu typach przeważały objawy łagodne i podprogowe, około trzykrotnie częstsze od pełnoobjawowych epizodów [35, 36]. Chorzy z typem I zmieniali stan objawowy średnio 6 razy w roku, a biegun nastroju ponad 3 razy w roku [36]. Bardziej przewlekły przebieg typu I zapowiadały dłuższy epizod na początku obserwacji i przebieg z samymi depresjami lub z cyklami [36]. Podobne znaczenie miało współistniejące zaburzenie używania substancji [36]. Wytyczne CANMAT i ISBD szacują, że także u leczonych obniżony nastrój zajmuje do dwóch trzecich czasu spędzanego w chorobie [1]. W badaniu populacyjnym poważne upośledzenie funkcjonowania zgłaszało 74,0% osób w czasie depresji i 50,9% w czasie manii [5]. Przewaga depresji w przebiegu sprawia więc, że to epizody depresyjne odpowiadają za większą część niesprawności i zgonów w tej chorobie [2]. Związek długości okresu bez rozpoznania z dalszym przebiegiem pozostaje niejasny, bo badania oceniające wyniki po rozpoznaniu dały sprzeczne rezultaty [12].

3.3. Rozpoznanie i badania dodatkowe

Rozpoznanie choroby afektywnej dwubiegunowej jest kliniczne i opiera się na kryteriach DSM-5 lub ICD-11 zastosowanych do całego dotychczasowego przebiegu, a nie tylko do stanu obecnego. Wytyczne CANMAT i ISBD podkreślają ścisłe trzymanie się kryteriów zamiast uproszczonych skojarzeń oraz staranny wywiad psychiatryczny, obejmujący zaburzenia nastroju u krewnych pierwszego stopnia [1]. Kryterium hipomanii mówi o zmianie zauważalnej dla innych, a pamięć i wgląd chorego w czasie depresji są osłabione [1]. Z tego powodu obserwacje bliskich uzupełniają relację samego chorego o okresy, których on nie uznawał za chorobowe.

Drugim po depresji jednobiegunowej częstym błędnym rozpoznaniem są zaburzenia psychotyczne, ustalane jako pierwsze rozpoznanie nawet u 30% chorych [1]. Istnieje też ryzyko odwrotne, czyli nadrozpoznawania CHAD [1]. Dotyczy ono osób z zaburzeniem osobowości z pogranicza, zaburzeniem używania substancji lub zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, których objawy częściowo pokrywają się z hipomanią [1]. Kwestionariusze przesiewowe wskazują jedynie osoby wymagające dokładniejszej oceny i nie zastępują rozpoznania [1]. Ich wynik dodatni wymaga potwierdzenia w badaniu psychiatrycznym [37].

Badania dodatkowe służą wykluczeniu innych przyczyn objawów i ocenie stanu narządów przed leczeniem. Wytyczne CANMAT i ISBD wymieniają wśród badań wyjściowych morfologię krwi, glukozę na czczo, lipidogram, elektrolity z wapniem, enzymy wątrobowe, kreatyninę i badanie toksykologiczne moczu [1]. Obejmują one też szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR), który określa wydolność filtracyjną nerek [1]. Kolejnym jest hormon tyreotropowy (TSH), czyli hormon przysadki pobudzający tarczycę, którego stężenie odzwierciedla jej czynność [1]. U osób po 40. roku życia wytyczne obejmują elektrokardiogram, a u kobiet w razie potrzeby test ciążowy [1]. Żaden z tych wyników nie potwierdza CHAD, ale nieprawidłowy wynik może wskazać przyczynę wtórną objawów albo przeciwwskazanie do określonego leku.

3.4. Różnicowanie

Różnicowanie choroby afektywnej dwubiegunowej zaczyna się od wykluczenia przyczyn wtórnych. Objawy maniakalne lub depresyjne mogą być następstwem urazu mózgu, guza płata czołowego, stwardnienia rozsianego, udaru, zespołu Cushinga albo nadczynności tarczycy [1]. Za taką przyczyną przemawia zbieżność w czasie początku lub nasilenia zaburzeń nastroju z chorobą podstawową [1]. Mogą też wynikać z działania substancji lub leków, między innymi stymulantów, glikokortykosteroidów, lewodopy i leków przeciwdepresyjnych, w czasie zatrucia albo odstawienia [1]. Epizod maniakalny, który pojawia się po raz pierwszy po 50. roku życia, może należeć do CHAD typu I, ale wymaga poszukiwania przyczyny organicznej [1].

Odróżnienie od zaburzenia osobowości z pogranicza wymaga starannej oceny, czym jest zgłaszana chwiejność nastroju i czy chory przebył hipomanię [38]. W badaniu z oceną chwilową w warunkach codziennych chorzy oceniali nastrój dziesięć razy dziennie przez tydzień. Afekt negatywny był najmniej stabilny u osób w depresji współistniejącej z zaburzeniem osobowości z pogranicza, najbardziej stabilny w depresji jednobiegunowej, a depresja dwubiegunowa zajmowała pozycję pośrednią [39]. Zmienność nastroju z godziny na godzinę przemawia więc raczej za zaburzeniem osobowości, a zmiana utrzymująca się przez co najmniej kilka dni za epizodem nastroju. Oba zaburzenia często jednak współistnieją, co utrudnia rozgraniczenie [1].

Schizofrenię, zaburzenie schizoafektywne i zaburzenie urojeniowe rozważa się, gdy objawy psychotyczne występują bez wyraźnych objawów nastroju. Pomocne są wtedy sposób początku, objawy towarzyszące, dotychczasowy przebieg i wywiad rodzinny [1]. W osobowości narcystycznej poczucie wielkości nie wiąże się ze zmianami nastroju ani z upośledzeniem funkcjonowania [1]. W osobowości dyssocjalnej lekceważenie praw innych zaczyna się wcześnie i nie ogranicza do epizodu maniakalnego [1]. Podstawowym narzędziem różnicowania jest więc epizodyczność: objawy CHAD mają początek i koniec, a cechy zaburzeń osobowości utrzymują się stale od wczesnego okresu życia.

3.5. Powikłania

Najpoważniejszym powikłaniem choroby afektywnej dwubiegunowej jest przedwczesna śmierć. W metaanalizie 57 badań obejmujących 678 353 chorych umieralność ogólna była dwukrotnie większa niż w populacji ogólnej, z ryzykiem względnym 2,02 [40]. Ryzyko zgonu samobójczego było około dwunastokrotnie większe (ryzyko względne 11,69) [40]. Ryzyko zgonu z przyczyn nienaturalnych łącznie było ponad siedmiokrotnie większe [40]. Zwiększona była też umieralność z przyczyn naturalnych: sercowo-naczyniowych o 76%, mózgowo-naczyniowych o 57%, a oddechowych ponad trzykrotnie [40]. Umieralność z powodu nowotworów nie różniła się natomiast od populacyjnej [40].

Różnica w długości życia między chorymi a populacją ogólną wynika głównie z nadmiaru zgonów sercowo-naczyniowych i samobójstw [2]. Część ryzyka sercowo-naczyniowego wiąże się z leczeniem [41]. Leki przeciwpsychotyczne i przeciwdepresyjne często powodują bowiem przyrost masy ciała, który może dodatkowo pogarszać zdrowie sercowo-naczyniowe [41]. Depresja dwubiegunowa z cechami mieszanymi wiązała się z częstszym używaniem substancji i częstszymi chorobami sercowo-naczyniowymi [1]. Autorzy metaanalizy umieralności wnioskują, że przedwczesnych zgonów nie tłumaczą same samobójstwa i przyczyny nienaturalne [40]. Zapobieganie chorobom somatycznym może więc zmniejszać tę umieralność [40].

4. Postępowanie w przypadku CHAD

4.1. Leczenie – klasy leków i ich mechanizm

Leczenie farmakologiczne choroby afektywnej dwubiegunowej ma trzy cele odpowiadające fazom choroby [1]. Są nimi opanowanie epizodu maniakalnego, leczenie epizodu depresji i zapobieganie nawrotom w leczeniu podtrzymującym [1]. Wytyczne CANMAT i ISBD szeregują leki osobno dla każdej fazy, biorąc pod uwagę skuteczność, bezpieczeństwo i ryzyko zmiany fazy [1]. Leki o udokumentowanym działaniu należą do czterech klas [1, 2]. Są to sole litu, leki przeciwpadaczkowe o działaniu normotymicznym, leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji i leki przeciwdepresyjne, których rola jest sporna [1, 2].

Lit to jon podawany w postaci soli, a mechanizm jego działania stabilizującego nastrój pozostaje niewyjaśniony mimo ponad pół wieku stosowania [33]. Najlepiej poznanymi punktami uchwytu są dwa enzymy, które lit hamuje [42]. Pierwszym jest kinaza syntazy glikogenu 3β (GSK-3β), enzym regulujący między innymi odpowiedź neurotroficzną, autofagię i apoptozę komórek nerwowych [42]. Drugim jest monofosfataza inozytolu (IMPaza), która odzyskuje wolny inozytol potrzebny do odtwarzania przekaźników fosfoinozytydowych [42]. Działanie litu na szlak fosfoinozytydowy, cyklazę adenylanową i kinazę białkową C może tłumić nadmierne przekaźnictwo pobudzające [33]. Lit zmniejsza też przekaźnictwo dopaminowe i glutaminianergiczne oraz ogranicza stres oksydacyjny [33]. Nasila natomiast przekaźnictwo hamujące z udziałem kwasu γ-aminomasłowego (GABA) [33]. Zwiększa ponadto ilość białek ochronnych: czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego, wspierającego przeżycie neuronów, oraz białka Bcl-2, hamującego apoptozę [33].

Przegląd dotyczący litu opisuje go jako skuteczny w ostrej manii i w leczeniu podtrzymującym, a w depresji jako umiarkowanie skuteczny [33]. W analizie łącznej dwóch 18-miesięcznych badań z randomizacją oceniano czas do interwencji z powodu nowego epizodu [43]. Jego mediana wyniosła 184 dni przy licie, 197 dni przy lamotryginie i 86 dni przy placebo [43]. W metaanalizie 48 badań z randomizacją u chorych z zaburzeniami nastroju lit zmniejszał liczbę samobójstw w porównaniu z placebo, choć oszacowanie tego efektu było obarczone dużą niepewnością statystyczną [44]. Zmniejszał też liczbę zgonów z wszystkich przyczyn, a wpływu na samookaleczenia nie wykazano [44]. Autorzy wiążą ten efekt z zapobieganiem nawrotom, nie wykluczając udziału zmniejszonej agresji i impulsywności [44].

Leczenie litem wymaga okresowego oznaczania jego stężenia w surowicy oraz oceny czynności nerek, tarczycy i stężenia wapnia [1]. W metaanalizie 385 badań lit zmniejszał zdolność zagęszczania moczu średnio o 15% wartości prawidłowej [45]. Zwiększał też częstość klinicznej niedoczynności tarczycy, z ilorazem szans 5,78 [45]. Wiązał się ponadto z nadczynnością przytarczyc i przyrostem masy ciała [45]. Średni spadek przesączania kłębuszkowego nie był istotny statystycznie, a leczenia nerkozastępczego wymagało 0,5% leczonych [45]. Ryzyko wad wrodzonych pozostało niepewne [45].

Leki przeciwpadaczkowe działają wielotorowo: modulują przekaźnictwo GABA i glutaminianu, kanały jonowe bramkowane napięciem oraz szlaki sygnałowe wnętrza komórki [46]. Spośród wielu zbadanych leków przeciwpadaczkowych skuteczność w CHAD wykazały tylko walproinian, karbamazepina i lamotrygina [46]. Ich działanie w padaczce i w zaburzeniach nastroju pokrywa się więc jedynie częściowo [46]. Walproinian i karbamazepina były skuteczniejsze od placebo w ostrej manii [28]. W metaanalizie sieciowej 68 badań z randomizacją walproinian był jednak mniej skuteczny niż haloperidol, risperidon i olanzapina [28]. Lamotrygina nie różniła się w ostrej manii istotnie od placebo [28]. Działa natomiast głównie na biegun depresyjny, prawdopodobnie przez hamowanie przekaźnictwa glutaminianergicznego [47]. Blokada kanałów sodowych ma dla jej działania normotymicznego mniejsze znaczenie [47]. W leczeniu podtrzymującym lamotrygina opóźniała nawrót depresji skuteczniej niż placebo [43].

Walproinian jest silnie teratogenny. W międzynarodowym prospektywnym rejestrze ciąż kobiet z padaczką duże wady wrodzone wystąpiły w 9,9% ciąż narażonych na walproinian w monoterapii [48]. Przy lamotryginie odsetek ten wyniósł 3,1%, a ryzyko przy walproinianie rosło z dawką [48]. Europejska Agencja Leków (ang. European Medicines Agency, EMA) oceniła w przeglądzie z 2018 roku wcześniejsze ograniczenia jako niewystarczające [49]. Powodem było działanie teratogenne i ryzyko zaburzeń neurorozwojowych u dzieci narażonych w życiu płodowym [49]. Przegląd wezwał więc do szerszego ograniczenia warunków przepisywania walproinianu kobietom w wieku rozrodczym [49]. Wytyczne CANMAT i ISBD przytaczają stanowisko kanadyjskiego regulatora, według którego walproinianu nie stosuje się u dziewcząt, kobiet w wieku rozrodczym i kobiet w ciąży [1]. Wyjątkiem jest sytuacja, w której inne leczenie jest nieskuteczne lub nietolerowane [1].

Leki przeciwpsychotyczne drugiej generacji łączą blokadę receptorów dopaminowych D2 z działaniem na inne receptory [27]. Zgadza się to z hipotezą nadmiaru przekaźnictwa dopaminowego w manii [27]. W metaanalizie sieciowej 68 badań z udziałem 16 073 chorych z ostrą manią najsilniej działały risperidon, olanzapina i haloperidol, lek pierwszej generacji [28]. Skuteczne były też kwetiapina, arypiprazol, asenapina i zyprazydon [28]. Leki przeciwpsychotyczne jako grupa działały silniej niż leki normotymiczne [28]. W depresji dwubiegunowej metaanaliza sieciowa 101 badań wykazała z dobrą pewnością przewagę nad placebo kilku leków [50]. Były to połączenie olanzapiny z fluoksetyną, kwetiapina, olanzapina, lurazydon, lumateperon, kariprazyna i lamotrygina [50]. Kariprazyna ma odmienny profil receptorowy, ponieważ jest częściowym agonistą o dużym powinowactwie do receptorów D3 i D2 [51].

Leki przeciwdepresyjne są w CHAD przedmiotem sporu, ponieważ przepisuje się je często mimo skąpych dowodów skuteczności [2]. Badanie z randomizacją programu STEP-BD (ang. Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder) porównało lek normotymiczny z dodatkiem leku przeciwdepresyjnego albo placebo [52]. Trwałe wyzdrowienie uzyskało odpowiednio 23,5% i 27,3% chorych [52]. Różnica nie była istotna, a częstość zmiany fazy była w obu grupach podobna [52]. W depresji z co najmniej dwoma objawami maniakalnymi dodanie leku przeciwdepresyjnego nie przyspieszało wyzdrowienia [53]. Wiązało się natomiast z większym nasileniem objawów manii po trzech miesiącach [53]. W szwedzkim badaniu rejestrowym 3240 chorych ryzyko manii rosło tylko wtedy, gdy lek przeciwdepresyjny stosowano bez leku normotymicznego (iloraz hazardów 2,83) [6]. Wytyczne CANMAT i ISBD nie zalecają monoterapii przeciwdepresyjnej w depresji w przebiegu typu I [1].

Cztery klasy leków różnią się punktem uchwytu i fazą choroby, w której mają udokumentowane działanie.

Wybór leku zależy więc od fazy choroby. Leki skuteczne w epizodzie ostrym zwykle kontynuuje się w leczeniu podtrzymującym, a wyjątkiem są leki przeciwdepresyjne [1].

4.2. Postępowanie niefarmakologiczne

Leczenie psychospołeczne w chorobie afektywnej dwubiegunowej badano jako uzupełnienie farmakoterapii [55]. Obejmuje ono psychoedukację, czyli uporządkowane przekazywanie wiedzy o chorobie połączone z ćwiczeniem rozpoznawania wczesnych objawów nawrotu [55]. Obejmuje także terapię rodzinną, terapię poznawczo-behawioralną i terapię rytmów interpersonalnych i społecznych [55, 56]. Wytyczne CANMAT i ISBD uznają edukację chorego obok farmakoterapii za podstawowy element leczenia [1].

W badaniu z randomizacją programu STEP-BD 293 chorych z depresją otrzymywało, oprócz leków, intensywną psychoterapię albo krótką interwencję psychoedukacyjną [56]. Po roku wyzdrowiało 64,4% chorych z grupy intensywnej psychoterapii i 51,5% z grupy porównawczej [56]. Czas do wyzdrowienia był w grupie psychoterapii krótszy (iloraz hazardów 1,47) [56]. Terapia rodzinna, terapia rytmów interpersonalnych i społecznych oraz terapia poznawczo-behawioralna nie różniły się skutecznością [56]. W tej samej grupie intensywna psychoterapia poprawiała funkcjonowanie w związkach i zadowolenie z życia, ale nie funkcjonowanie zawodowe [57].

Metaanaliza sieciowa objęła 39 badań z randomizacją z udziałem 3863 chorych [55]. Psychoterapie prowadzone według ustrukturyzowanych protokołów wiązały się w niej z rzadszymi nawrotami niż leczenie porównawcze, z ilorazem szans 0,56 [55]. Psychoedukacja z ćwiczeniem umiejętności w formie rodzinnej lub grupowej zmniejszała liczbę nawrotów skuteczniej niż prowadzona indywidualnie [55]. Terapia poznawczo-behawioralna stabilizowała objawy depresyjne, a dla terapii rodzinnej i interpersonalnej kierunek wyniku był podobny, lecz mniej pewny [55].

Terapia rytmów interpersonalnych i społecznych (ang. interpersonal and social rhythm therapy, IPSRT) łączy psychoterapię interpersonalną z regulacją rytmów społecznych [26], czyli stałych codziennych pór snu, posiłków i aktywności. W badaniu z randomizacją 175 chorych z typem I osoby leczone IPSRT w fazie ostrej dłużej pozostawały bez nowego epizodu [26]. Efekt nie zależał od leczenia w fazie podtrzymującej [26]. Pod koniec fazy ostrej chorzy ci mieli też bardziej regularne rytmy społeczne [26]. Regularność rytmu snu i aktywności jest więc w CHAD elementem leczenia o udokumentowanym znaczeniu, zgodnym z hipotezą rozregulowania zegara biologicznego. Wszystkie opisane wyniki dotyczą psychoterapii dodanej do leków [55]. Ich głównym skutkiem jest szybsze ustępowanie depresji i rzadsze nawroty [55, 56].

4.3. Wsparcie suplementacyjne

Substancje o charakterze suplementów badano w chorobie afektywnej dwubiegunowej głównie jako dodatek do leczenia standardowego [58]. Uzasadnieniem były hipotezy zapalenia, stresu oksydacyjnego i zaburzeń mitochondrialnych [58]. W dwóch przeglądach systematycznych, obejmujących 22 i 25 badań z randomizacją, niejednorodność badań uniemożliwiła metaanalizę łączną [58, 59]. Obiecujące, choć sprzeczne wyniki dotyczyły kwasów omega-3 i N-acetylocysteiny w depresji [58, 59]. Większość pozostałych substancji nie różniła się od placebo [59]. Substancje te nie mają wspólnego punktu uchwytu, dlatego ich działanie ocenia się po wpływie na objawy lub nawroty choroby.

Poza solami litu siła dowodów jest niewielka: badania są małe, a metaanalizy dają niespójne wyniki. Wytyczne CANMAT i ISBD wymieniają kwas eikozapentaenowy (EPA), jeden z kwasów omega-3, oraz N-acetylocysteinę wśród opcji trzeciego wyboru dodawanych do leków w depresji [1]. Kwasy omega-3 uznają natomiast za nieskuteczne w manii [1]. Połączenie lamotryginy z kwasem foliowym ocenia się w nich negatywnie [1].

5. Uwagi praktyczne

5.1. Jak to zbadać

W chorobie afektywnej dwubiegunowej bada się dwie odrębne rzeczy: prawdopodobieństwo choroby i bezpieczeństwo leczenia. Prawdopodobieństwo choroby oceniają narzędzia przesiewowe, które jedynie wskazują osoby wymagające pełnej oceny psychiatrycznej [1]. Do najlepiej zbadanych należą Kwestionariusz Zaburzeń Nastroju (ang. Mood Disorder Questionnaire, MDQ) i Lista Objawów Hipomanii (ang. Hypomania Checklist, HCL-32), które wypełnia sam badany [67]. Ich trafność opisują czułość, czyli odsetek chorych z wynikiem dodatnim, i swoistość, czyli odsetek osób bez choroby z wynikiem ujemnym. Metaanaliza 53 badań objęła 21 542 osoby, głównie leczone w placówkach psychiatrycznych [67]. Czułość wynosiła w nich 81% dla HCL-32 i 66% dla MDQ, a swoistość odpowiednio 67% i 79% [67]. HCL-32 lepiej niż MDQ wykrywał typ II [67]. W podstawowej opiece zdrowotnej i w populacji ogólnej MDQ przy progu 7 punktów miał czułość 43% i swoistość 95%, a więc pomijał ponad połowę chorych [67]. Nowsza metaanaliza 93 badań podała dla HCL-32 i MDQ czułość 0,75 i 0,71 oraz swoistość 0,63 i 0,77 [37].

Laboratoryjne monitorowanie leczenia litem obejmuje stężenie litu w surowicy, kreatyninę z eGFR, TSH i stężenie wapnia [1]. Stężenie litu oznacza się w próbce krwi pobranej w najniższym punkcie stężenia, około 12 godzin po ostatniej dawce leku [1]. Wynik polskie laboratoria i wytyczne podają w tej samej jednostce, milimolach na litr, liczbowo równych dawniej używanym miliekwiwalentom na litr. Zakres odniesienia ustaliła grupa robocza ISBD i Międzynarodowej Grupy Badań nad Chorymi Leczonymi Litem (ang. International Group for the Study of Lithium-Treated Patients, IGSLI) [68]. Jej konsensus przyjął 0,60–0,80 mmol/l jako standardowy zakres stężenia u dorosłych w leczeniu podtrzymującym [68]. Dla osób starszych większość członków grupy poparła zakres niższy, zwykle 0,40–0,60 mmol/l, choć konsensusu w tej grupie wiekowej nie osiągnięto [68]. Konsensus oparto na ankiecie delfickiej ekspertów, ponieważ przy ścisłych kryteriach nie znaleziono badań rozstrzygających [68]. Stężenie oznacza się też przy leczeniu walproinianem i karbamazepiną [1]. W przypadku karbamazepiny służy ono głównie wykluczeniu stężeń toksycznych i ocenie regularności przyjmowania leku [1].

Na wyniki wpływają czynniki zakłócające. Wytyczne CANMAT i ISBD wymieniają leki, których zmiana wymaga ponownej kontroli stężenia litu i czynności nerek [1]. Są to niesteroidowe leki przeciwzapalne, inhibitory konwertazy angiotensyny, antagoniści receptora angiotensyny II i diuretyki tiazydowe [1]. TSH ocenia czynność tarczycy, której niedoczynność jest częstszym następstwem leczenia litem [45]. Stężenie wapnia pozwala wykryć nadczynność przytarczyc związaną z tym leczeniem [45]. Przy szybkiej zmianie faz badanie czynności tarczycy ma dodatkowe znaczenie, ponieważ wytyczne wymieniają niedoczynność tarczycy wśród czynników związanych z takim przebiegiem [1]. Żaden z tych wyników nie ocenia nasilenia samej choroby, lecz bezpieczeństwo i regularność leczenia.

5.2. Na co warto zwrócić uwagę

Przekonanie, że choroba afektywna dwubiegunowa to po prostu duża zmienność nastroju, myli objaw z jednostką chorobową. Epizod manii lub depresji trwa dni albo tygodnie i obejmuje zmiany snu, aktywności oraz toku myślenia [1]. Upośledza też funkcjonowanie, a nie jest reakcją na pojedyncze zdarzenie [1]. Uproszczenie to ma konsekwencje praktyczne. Chory, którego wzmożony nastrój uznano za cechę charakteru, trafia do leczenia w fazie depresji i otrzymuje rozpoznanie depresji jednobiegunowej [1]. Właściwe rozpoznanie pada wtedy z wieloletnim opóźnieniem [11].

Przekonanie, że lit jest lekiem przestarzałym, nie znajduje oparcia w danych. Przegląd opublikowany w czasopiśmie Lancet nazywa lit złotym standardem leczenia stabilizującego nastrój, o działaniu przeciwmaniakalnym, przeciwdepresyjnym i przeciwsamobójczym [2]. Wytyczne CANMAT i ISBD umieszczają go wśród leków pierwszego wyboru w ostrej manii, w depresji typu I i w leczeniu podtrzymującym [1]. Obawy dotyczą głównie działań niepożądanych. Metaanaliza profilu toksyczności wykazała jednak małe ryzyko schyłkowej niewydolności nerek [45]. Zmiany czynności tarczycy i przytarczyc wykrywa się w rutynowych badaniach laboratoryjnych [45]. Wiek leku nie świadczy więc o jego mniejszej wartości, a konieczność kontroli laboratoryjnej wynika z profilu działań niepożądanych, nie z braku skuteczności.

Przekonanie, że w depresji dwubiegunowej wystarczy sam lek przeciwdepresyjny, jest sprzeczne z wynikami badań. Lek przeciwdepresyjny stosowany bez leku normotymicznego wiązał się ze wzrostem ryzyka manii w pierwszych miesiącach leczenia [6]. Skuteczność w depresji dwubiegunowej z dobrą pewnością dowodów wykazano natomiast dla kilku leków przeciwpsychotycznych i dla lamotryginy [50]. Leki przeciwdepresyjne nie są jednak w tej chorobie wykluczone. Wytyczne CANMAT i ISBD dopuszczają selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny lub bupropion jako leczenie drugiego wyboru dodawane do litu, walproinianu albo leku przeciwpsychotycznego [1]. Przytaczają przy tym metaanalizę, w której taki dodatek dawał mały, ale istotny efekt [1]. Wytyczne wskazują zarazem sytuacje szczególnego ryzyka: przebytą manię po leku przeciwdepresyjnym, przewagę cech mieszanych i niedawną szybką zmianę faz [1].

Leczenie kobiet w wieku rozrodczym jest obszarem, w którym różnice między lekami mają szczególne znaczenie. Walproinian ma dobrze udokumentowane działanie teratogenne, zależne od dawki, podczas gdy ryzyko wad wrodzonych przy licie pozostaje niepewne [45, 48]. Autorzy metaanalizy toksyczności litu wskazują, że o odstawieniu tego leku w ciąży decyduje bilans ryzyka nawrotu choroby i ryzyka dla płodu [45]. Ostrożnej interpretacji wymagają też wyniki badań nad zmianami w mózgu [32]. Różnice grubości kory są małe, dotyczą średnich grupowych i częściowo zależą od leczenia, więc nie służą rozpoznaniu u pojedynczej osoby [32]. Rozpoznanie choroby afektywnej dwubiegunowej i dobór leczenia wymagają konsultacji z lekarzem psychiatrą.