Uzależnienie

1. Charakterystyka zaburzenia

1.1. Definicja i kryteria rozpoznania

Uzależnienie to przewlekłe, nawracające zaburzenie psychiczne należące do grupy zaburzeń związanych z używaniem substancji i z zachowaniami nałogowymi. Jego istotą jest utrata kontroli: chory nie potrafi ograniczyć używania substancji, choć przynosi mu ono narastające szkody zdrowotne i społeczne [1, 2]. Koob i Volkow opisali uzależnienie przez trzy cechy. Są to przymus poszukiwania substancji, utrata kontroli nad jej ilością oraz stan negatywnych emocji, gdy dostęp do niej jest niemożliwy [1]. Podłożem tych cech są według przeglądu z 2023 roku trwałe zmiany w sieciach mózgowych odpowiedzialnych za nagrodę, funkcje wykonawcze, reaktywność na stres, nastrój i samoświadomość [2].

DSM-5 (ang. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition) to podręcznik diagnostyczny Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego. Rozpoznaje się w nim zaburzenie używania substancji (ang. substance use disorder, SUD). Grupa robocza DSM-5 połączyła dawne kategorie nadużywania i uzależnienia w jedno zaburzenie, usunęła kryterium problemów prawnych i dodała kryterium głodu substancji [3]. Decyzję oparto na zgodnych wynikach analiz obejmujących ponad 200 000 uczestników badań [3]. Zaburzenie ma 11 kryteriów, a rozpoznanie wymaga spełnienia co najmniej dwóch z nich [3]. Nasilenie określa się jako łagodne przy dwóch lub trzech kryteriach, umiarkowane przy czterech lub pięciu i ciężkie przy sześciu lub więcej [3]. Przegląd z 2023 roku utożsamia uzależnienie z umiarkowaną lub ciężką postacią SUD [2].

Międzynarodową Klasyfikację Chorób ICD-11 (ang. International Classification of Diseases, 11th Revision) opracowała Światowa Organizacja Zdrowia. Klasyfikacja ta zachowała uzależnienie jako rozpoznanie główne i oddzieliła je od szkodliwego wzorca używania [4, 5]. Sześć kryteriów uzależnienia z ICD-10 połączono w ICD-11 w trzy pary, a do rozpoznania wystarczają dwie z nich [5]. Pierwsza para łączy upośledzoną kontrolę nad używaniem z głodem substancji, druga cechy fizjologiczne, czyli tolerancję i objawy odstawienia, a trzecia pierwszeństwo substancji przed innymi sprawami życia z używaniem mimo problemów [5]. W każdej parze wystarcza spełnienie jednego z dwóch elementów [5]. W badaniu populacyjnym kobiet w Szwecji rozpoznanie uzależnienia od alkoholu według ICD-11 niemal w pełni pokrywało się z rozpoznaniem zaburzenia używania alkoholu według DSM-5 [6]. Obie klasyfikacje opisują więc ten sam stan kliniczny, lecz ICD-11 ujmuje go węższym pojęciem uzależnienia, a DSM-5 szerszym pojęciem zaburzenia o trzech stopniach nasilenia.

Uzależnienia nie utożsamia się z tolerancją ani z zależnością fizyczną. Tolerancja i zależność fizyczna są przystosowaniem organizmu do stałej obecności leku działającego na ośrodkowy układ nerwowy i występują także przy prawidłowo prowadzonym leczeniu [7]. Angielski termin dependence oznacza zarówno uzależnienie, jak i taką adaptację fizjologiczną. Według O’Briena to podwójne znaczenie prowadziło do obaw przed przepisywaniem opioidów i do niedostatecznego leczenia bólu [7]. Pojęcie nadużywania straciło w klasyfikacjach samodzielność. DSM-5 zrezygnowało z niego z powodu braku danych potwierdzających stan pośredni, a ICD-11 zastąpiło je szkodliwym wzorcem używania bez cech uzależnienia [7, 8]. Od nawyku odróżnia uzależnienie przymus. W modelu Everitta i Robbinsa nawykowe poszukiwanie substancji jest etapem pośrednim, a zaburzenie rozwija się dopiero wtedy, gdy zachowanie trwa mimo szkodliwych następstw [9]. Kryterium różnicującym jest więc utrata kontroli nad zachowaniem mimo szkód, a nie sama adaptacja farmakologiczna ani sama częstość używania.

Zakres pojęcia obejmuje także zachowania bez udziału substancji. DSM-5 i ICD-11 zaliczyły zaburzenie hazardowe do rozdziału uzależnień, przenosząc je z grupy zaburzeń kontroli impulsów [4]. Zaburzenie związane z graniem w gry (ang. gaming disorder) jest w ICD-11 odrębnym rozpoznaniem. DSM-5 wymienia zaburzenie grania w gry internetowe tylko jako stan wymagający dalszych badań [4]. Znaczenie uzależnienia wynika z tego, że wspólny mechanizm neurobiologiczny leży u podłoża zaburzeń wywoływanych przez różne klasy substancji. Samo zaburzenie jest przy tym jedną z głównych przyczyn utraty zdrowia i poddaje się leczeniu [2, 10].

1.2. Klasyfikacja i postacie

Uzależnienie ma postacie wyodrębniane według klasy substancji albo rodzaju zachowania, a w obrębie każdej z nich według nasilenia. Obie klasyfikacje stosują te same kryteria ogólne do różnych klas substancji. Rozpoznanie nazywa się od klasy, na przykład zaburzenie używania alkoholu albo zaburzenie używania opioidów [4, 7]. Kryteria są więc wspólne, a klasa substancji wskazuje tylko, czego dotyczy utrata kontroli. U jednego chorego może współistnieć kilka takich rozpoznań. W amerykańskim badaniu populacyjnym NESARC (ang. National Epidemiologic Survey on Alcohol and Related Conditions) współwystępowanie zaburzeń używania różnych substancji wiązało się z mniejszą szansą remisji [11].

ICD-11 wyróżnia w każdej klasie trzy poziomy: uzależnienie, szkodliwy wzorzec używania oraz używanie ryzykowne, które klasyfikacja umieszcza poza zaburzeniami, wśród czynników wpływających na zdrowie [8]. DSM-5 zamiast poziomów stosuje ciągłą skalę nasilenia jednego zaburzenia [3]. Z punktu widzenia leczenia istotny jest podział klas substancji na te, w których istnieją leki o potwierdzonej skuteczności, i te, w których takich leków brak. Leki o udowodnionym działaniu stosuje się w uzależnieniu od alkoholu, opioidów i nikotyny. Dla stymulantów i konopi nie zarejestrowano dotąd żadnego leku [12, 13, 14].

Główne grupy postaci uzależnienia różnią się ujęciem w obu klasyfikacjach.

Uzależnienia behawioralne mają zatem w obu klasyfikacjach mniej jednolity status niż uzależnienia od substancji, a jedyną postacią behawioralną uznaną przez obie klasyfikacje jest zaburzenie hazardowe [4].

1.3. Epidemiologia

Uzależnienie należy do najczęstszych zaburzeń psychicznych na świecie. Jego rozpowszechnienie szacuje się w badaniu GBD (ang. Global Burden of Disease), które zestawia dane o chorobach ze 195 krajów i terytoriów. Według analizy GBD z 2016 roku zaburzenia używania alkoholu były najczęstszymi zaburzeniami używania substancji i dotyczyły około 100,4 mln osób [10]. Uzależnienie od opioidów oszacowano w tej samej analizie na 26,8 mln przypadków, a uzależnienie od konopi na 22,1 mln [10]. Dane o postaciach behawioralnych są mniej pewne. W przeglądzie badań nad graniem w gry rozpowszechnienie zaburzenia oszacowano na 3–6% populacji. Większość tych badań opierała się jednak na krótkich kwestionariuszach i niereprezentatywnych próbach [15].

Obciążenie zdrowotne mierzy się w GBD latami życia skorygowanymi o niepełnosprawność (ang. disability-adjusted life years, DALY). Wskaźnik ten sumuje lata utracone przez przedwczesny zgon i lata przeżyte z niepełnosprawnością. W 2016 roku używaniu alkoholu przypisano 4,2% wszystkich DALY na świecie, a używaniu innych substancji psychoaktywnych 1,3% [10]. Większa część tego obciążenia wynikała nie z samego uzależnienia, lecz z wpływu używania substancji na inne choroby i urazy [10]. Rozkład geograficzny był odmienny dla obu grup. Obciążenie związane z alkoholem było największe w krajach o niskim oraz o średnio-wysokim wskaźniku rozwoju społeczno-demograficznego, a związane z innymi substancjami rosło wraz z tym wskaźnikiem [10].

Uzależnienie rozwija się tylko u części osób, które używają substancji. W badaniu NESARC skumulowane prawdopodobieństwo przejścia od pierwszego użycia do uzależnienia wynosiło, zależnie od klasy substancji, od 8,9% do 67,5% [16]. Połowa przypadków uzależnienia ujawniała się od około 4 do około 27 lat po rozpoczęciu używania, także zależnie od klasy [16]. Wartości te pochodzą z retrospektywnych wywiadów w populacji Stanów Zjednoczonych i nie opisują ryzyka pojedynczej osoby. Pokazują jednak, że ekspozycja jest warunkiem koniecznym, a nie wystarczającym. O tym, u kogo zaburzenie się rozwinie, decydują czynniki genetyczne, etap rozwoju, w którym zaczyna się używanie, oraz czynniki społeczne, w tym niekorzystne doświadczenia z dzieciństwa [2].

1.4. Czynniki ryzyka

Czynniki ryzyka uzależnienia to cechy statystycznie związane z jego wystąpieniem, których udział przyczynowy nie zawsze jest ustalony. Jednym z najczęściej badanych czynników jest wczesny wiek rozpoczęcia używania. Badanie przekrojowe objęło 43 093 dorosłych. Osoby, które zaczęły pić alkohol przed 14. rokiem życia, miały częściej uzależnienie od alkoholu niż osoby, które zaczęły po 21. roku życia, ze skorygowanym ilorazem hazardu 1,78 [17]. Wielokrotne epizody uzależnienia występowały u nich z ilorazem szans 3,09, a analiza uwzględniała uzależnienie od alkoholu w rodzinie, zachowania antyspołeczne w dzieciństwie i depresję [17]. Związek ten nie przesądza jednak kierunku zależności, bo wczesny początek może być także przejawem wcześniejszej podatności.

Drugą grupą czynników są współistniejące zaburzenia psychiczne. W metaanalizie 22 populacyjnych badań epidemiologicznych zaburzenia używania substancji innych niż alkohol wiązały się z depresją z ilorazem szans 3,80, a zaburzenia używania alkoholu z ilorazem szans 2,42 [18]. Związek z zaburzeniami lękowymi był nieco słabszy i wynosił odpowiednio 2,91 i 2,11 [18]. W badaniu NESARC współistniejące zaburzenia psychiczne i przynależność do mniejszości etnicznych zwiększały prawdopodobieństwo przejścia od używania do uzależnienia [16]. Wiele predyktorów tego przejścia okazało się wspólnych dla czterech badanych klas substancji, co autorzy uznali za przesłankę istnienia wspólnych mechanizmów podatności [16].

1.5. Rys historyczny

Pogląd na naturę uzależnienia zmieniał się pod wpływem kolejnych rozstrzygnięć, a spór o jego status trwa do dziś. W 1988 roku Di Chiara i Imperato wykazali metodą mikrodializy u szczurów, że substancje z kilku klas zwiększają stężenie dopaminy w jądrze półleżącym. Leki bez potencjału uzależniającego tego stężenia nie zmieniały [19]. W 1997 roku Leshner z amerykańskiego Narodowego Instytutu ds. Nadużywania Narkotyków, powołując się na postęp badań z dwóch poprzednich dekad, przedstawił uzależnienie jako przewlekłą, nawracającą chorobę mózgu [20]. McLellan i wsp. przeciwstawili się w 2000 roku panującemu przekonaniu, że uzależnienie jest przede wszystkim problemem społecznym. Porównali je z cukrzycą typu 2, nadciśnieniem i astmą [12]. Model choroby mózgu skrytykował w 2018 roku Lewis, który opisał zmiany w mózgu osób uzależnionych jako skutek uczenia się, a nie choroby [21]. Heilig i wsp. przyznali w 2021 roku słuszność części zarzutów, w tym braku swoistego wzorca neuronalnego uzależnienia, ale bronili neurobiologicznej podstawy zaburzenia [22].

2. Etiologia i patogeneza

2.1. Czynniki przyczynowe

Przyczyną uzależnienia jest spotkanie trzech elementów: ekspozycji na substancję albo zachowanie, podatności genetycznej i czynników środowiskowych, które tę podatność ujawniają. Ekspozycja jest warunkiem koniecznym, co tworzy paradoks opisany przez Goldmana i wsp. Zaburzenie jest w znacznym stopniu dziedziczne, choć jego wystąpienie wymaga decyzji o używaniu substancji [23]. Rozwiązanie paradoksu polega na tym, że geny i środowisko wpływają już na samą skłonność do sięgania po substancję, a potem na odpowiedź mózgu na powtarzaną ekspozycję [23]. W metaanalizie 12 badań bliźniąt i 5 badań adopcyjnych odziedziczalność zaburzeń używania alkoholu wyniosła 0,49, a udział wspólnego środowiska rodzinnego 0,10 [24]. Wynik był spójny w obu typach badań, które mają odmienne ograniczenia, co zwiększa jego wiarygodność [24].

Podatność genetyczna ma dwa składniki. Część wariantów genów działa swoiście dla jednej klasy substancji, bo zmienia jej metabolizm albo budowę receptora, na który ta substancja działa [23]. Inne warianty zwiększają podatność wspólną dla wielu uzależnień, bo modyfikują układy nagrody, kontroli zachowania i odpowiedzi na stres [23]. Wspólne szlaki neurobiologiczne wiążą według tych autorów uzależnienia od różnych substancji ze sobą i z innymi zaburzeniami psychicznymi [23]. Odziedziczalność 0,49 oznacza przy tym udział genów w zmienności ryzyka w populacji, a nie prawdopodobieństwo zachorowania u konkretnej osoby.

Najlepiej zbadanym czynnikiem środowiskowym jest przewlekły stres, który zwiększa ryzyko zarówno rozwoju uzależnienia, jak i nawrotu [25]. Stres we wczesnym dzieciństwie, krzywdzenie dziecka i kumulacja niekorzystnych doświadczeń zmieniają działanie kortykoliberyny, czyli hormonu uruchamiającego odpowiedź stresową, oraz osi podwzgórze–przysadka–nadnercza [25]. Zmiany te obejmują też pozapodwzgórzowe układy kortykoliberyny, układ autonomiczny i ośrodkowy układ noradrenergiczny [25]. W modelach zwierzęcych ekspozycja na stres nasilała samopodawanie substancji w układach doświadczalnych i przywracała wygaszone poszukiwanie substancji u zwierząt, które miały z nią wcześniej kontakt [25]. U ludzi związek ten pochodzi głównie z badań populacyjnych. Udział stresu w mechanizmie jest więc dobrze uzasadniony biologicznie, a jego wielkość u człowieka oszacowano tylko pośrednio.

2.2. Mechanizm rozwoju

Uzależnienie powstaje w obwodach, które w warunkach prawidłowych nadają bodźcom wartość motywacyjną i pozwalają kontrolować zachowanie. Neurony dopaminergiczne brzusznego pola nakrywki śródmózgowia wysyłają wypustki do jądra półleżącego w brzusznej części prążkowia, tworząc oś układu nagrody [1]. Uwalniana tam dopamina oznacza bodźce ważne dla przetrwania, na przykład pokarm, i ułatwia uczenie się zachowań, które do nich prowadzą. Nad tym obwodem nadbudowana jest kora przedczołowa, która hamuje zachowania niekorzystne i pozwala odroczyć nagrodę [26]. Stanem wyjściowym jest więc równowaga między motywacją wyzwalaną przez bodźce a kontrolą sprawowaną przez korę.

Bodźcem, który zaburza tę równowagę, jest powtarzana ekspozycja na substancję zwiększającą przekaźnictwo dopaminowe w układzie nagrody. U szczurów substancje z kilku klas zwiększały pozakomórkowe stężenie dopaminy silniej w jądrze półleżącym niż w grzbietowej części jądra ogoniastego [19]. U ludzi obraz jest mniej jednolity. W badaniach obrazowych wyraźny wzrost stężenia dopaminy w prążkowiu potwierdzono dla stymulantów, częściowo dla alkoholu, a dla konopi i opioidów dowody były słabe albo ich brakowało [27]. Autorzy tego przeglądu zwrócili uwagę, że ujęcie uzależnienia jako zaburzenia układu dopaminowego nie przyniosło dotąd nowych metod leczenia [27]. Wzrost dopaminy jest więc punktem wyjścia dla części klas substancji, ale nie wyjaśnia sam przejścia od używania do uzależnienia.

Przejście to Koob i Volkow opisali jako cykl trzech etapów, z których każdy angażuje inny obwód [1, 28]. W etapie upojenia i nagrody dopamina oraz peptydy opioidowe w jądrach podstawy nadają substancji i związanym z nią bodźcom wyjątkową wartość motywacyjną. Powtarzanie tego samego zachowania zaczyna jednocześnie utrwalać nawyk [28]. W etapie negatywnego afektu czynność dopaminowej części układu nagrody słabnie, a w rozszerzonym ciele migdałowatym rośnie aktywność układów stresu, zwłaszcza kortykoliberyny i dynorfiny [28]. Spadek czynności układu nagrody i wzrost aktywności układów stresu stają się w tym modelu źródłem wzmocnienia ujemnego, bo kolejne użycie substancji usuwa wywołany nimi stan negatywny, co podtrzymuje przymusowe poszukiwanie substancji [28]. W etapie zaabsorbowania i oczekiwania zaburzone są glutaminergiczne projekcje z kory przedczołowej i wyspy do jąder podstawy i ciała migdałowatego, co podtrzymuje głód substancji i osłabia funkcje wykonawcze [28].

Trzy etapy cyklu różnią się głównymi strukturami, przekaźnikami i skutkiem dla zachowania.

Etapy nie następują po sobie jednorazowo, lecz powtarzają się. Z każdym obrotem cyklu neuroadaptacje przesuwają się z prążkowia brzusznego do prążkowia grzbietowego, kory oczodołowo-czołowej i ostatecznie do kory przedczołowej i zakrętu obręczy [1].

To przesunięcie Everitt i Robbins ujęli w hipotezie przejścia od działań celowych do nawyków i przymusu [9]. Na początku zachowanie jest kierowane celem i kontrolowane przez korę przedczołową, która porównuje spodziewany wynik z jego kosztem. W miarę powtarzania kontrolę przejmuje prążkowie, a w jego obrębie ośrodek kontroli przesuwa się z części brzusznej do grzbietowej, zależnej od unerwienia dopaminowego [9]. Zachowanie uruchamia się wtedy automatycznie w odpowiedzi na bodziec, bez odwołania do aktualnej wartości skutku. Autorzy wyprowadzili hipotezę głównie z doświadczeń, w których zwierzęta przez długi czas same podawały sobie substancję [9]. U ludzi hipoteza pozostaje modelem, a krytycy ujęcia uzależnienia jako choroby mózgu zarzucają mu przecenianie przymusu jako jego cechy [22].

Uzupełnieniem modelu jest teoria uwrażliwienia motywacyjnego (ang. incentive sensitization), którą Robinson i Berridge sformułowali w 1993 roku [29]. Teoria zakłada, że u części osób powtarzana ekspozycja trwale uwrażliwia układ dopaminowy. Układ ten przypisuje bodźcom tak zwaną istotność motywacyjną, czyli zdolność przyciągania uwagi i wyzwalania dążenia [29]. Uwrażliwienie przebiega przez uczenie się skojarzeń, dlatego dotyczy przede wszystkim bodźców związanych z substancją [29]. Według autorów „chcenie” substancji może rosnąć niezależnie od „lubienia”, czyli oceny hedonicznej, co tłumaczy utrzymywanie się głodu substancji po długiej abstynencji [29]. Teoria wyjaśnia zatem, dlaczego zachowanie może trwać nawet wtedy, gdy chory nie spodziewa się już przyjemności, a jego koszty są wysokie.

Ślad tych zmian widać w badaniach obrazowych mózgu. W badaniu metodą pozytonowej tomografii emisyjnej osoby uzależnione od kokainy miały mniejszą dostępność receptorów dopaminowych D2 niż osoby zdrowe, a różnica utrzymywała się 3–4 miesiące po detoksykacji [30]. Mniejsza dostępność receptorów D2 wiązała się z obniżonym metabolizmem glukozy w korze oczodołowo-czołowej i zakręcie obręczy [30]. Są to dane grupowe z badań przekrojowych, więc nie rozstrzygają, czy mniejsza dostępność receptorów poprzedza uzależnienie, czy jest jego skutkiem. Zmniejszoną dostępność receptorów i uwalnianie dopaminy w prążkowiu potwierdzono w uzależnieniu od stymulantów i alkoholu, ale nie od opioidów, nikotyny i konopi [27].

Stanem końcowym tych zmian jest mózg, w którym bodźce związane z substancją silnie wyzwalają dążenie, brak substancji wywołuje stan negatywny, a kora przedczołowa słabiej hamuje zachowanie. Według przeglądu badań obrazowych zaburzenie czynności kory przedczołowej leży u podłoża zarówno przymusowego używania, jak i innych niekorzystnych decyzji towarzyszących uzależnieniu [26]. Z tego układu wynika przewlekły i nawracający przebieg zaburzenia, bo część adaptacji utrzymuje się miesiącami po zaprzestaniu używania [30]. Wynika z niego także logika leczenia, które celuje w poszczególne etapy cyklu: w nagrodę, w stan negatywny albo w osłabioną kontrolę.

3. Obraz kliniczny i rozpoznanie

3.1. Objawy i ich mechanizm

Objawy uzależnienia są przejawami zmian w trzech obwodach cyklu i układają się w cztery grupy: głód substancji, upośledzoną kontrolę, zmianę priorytetów życiowych i używanie mimo szkód. Głód substancji, czyli silne, natarczywe pragnienie jej użycia, jest od DSM-5 odrębnym kryterium rozpoznania [3]. Jego mechanizmem jest warunkowanie: miejsca, osoby i przedmioty związane z używaniem stają się sygnałami, które same uruchamiają dążenie. W metaanalizie 41 badań ekspozycja osób uzależnionych na bodźce związane z substancją zwiększała zgłaszany głód z wielkością efektu 0,92 [31]. Reakcje fizjologiczne były słabsze: przyspieszenie czynności serca miało wielkość efektu 0,26, a wzrost aktywności gruczołów potowych 0,40 [31]. Bodziec warunkowy działa więc na zasadzie opisanej w teorii uwrażliwienia motywacyjnego i może wyzwolić głód także po długiej abstynencji [29].

Upośledzona kontrola przejawia się tym, że chory używa substancji dłużej albo w większych ilościach, niż zamierzał, a próby ograniczenia kończą się niepowodzeniem. Mechanizmem tego objawu jest osłabienie funkcji wykonawczych kory przedczołowej, odpowiedzialnych za hamowanie reakcji i ocenę skutków [26]. Gdy zachowanie przechodzi pod kontrolę prążkowia grzbietowego, uruchamia się ono w odpowiedzi na bodziec, zanim kora zdąży je ocenić [9]. Chory może więc szczerze planować ograniczenie i jednocześnie nie realizować planu, bo plan i zachowanie zależą od różnych obwodów.

Zmiana priorytetów oznacza, że substancja wypiera inne aktywności, pracę, obowiązki i relacje. Mechanizmem jest nierówny podział wartości motywacyjnej. Bodźce związane z substancją zyskują ją nadmiernie, a nagrody naturalne tracą, bo w etapie negatywnego afektu czynność dopaminowej części układu nagrody słabnie [28]. Używanie mimo szkód, czwarta grupa objawów, jest najbliższe pojęciu przymusu. Heilig i wsp. zwrócili uwagę, że zachowanie przymusowe może współistnieć z zachowaną wrażliwością na nagrody alternatywne [22]. Ta obserwacja ma znaczenie kliniczne, bo na tej wrażliwości opierają się metody leczenia nagradzające abstynencję. Tolerancja i objawy odstawienia należą w obu klasyfikacjach do kryteriów fizjologicznych, ale nie są konieczne do rozpoznania [3, 5].

3.2. Typowy przebieg i rokowanie

Przebieg uzależnienia jest zwykle przewlekły, z okresami abstynencji przerywanymi nawrotami. McLellan i wsp. porównali uzależnienie z cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym i astmą i stwierdzili, że odsetki nawrotów i przestrzeganie zaleceń terapeutycznych są w tych chorobach podobne [12]. Nawroty są częste także w leczeniu. Badanie z randomizacją X:BOT objęło 570 chorych z zaburzeniem używania opioidów. Nawrót w ciągu 24 tygodni wystąpił w nim u 65% osób przydzielonych do naltreksonu o przedłużonym uwalnianiu i u 57% osób przydzielonych do buprenorfiny z naloksonem [32]. Czynnikiem wyzwalającym nawrót bywa stres, który w modelach zwierzęcych przywraca wygaszone poszukiwanie substancji [25]. Nawrót jest więc przewidywalnym elementem przebiegu, a nie dowodem nieskuteczności leczenia, podobnie jak zaostrzenie w innych chorobach przewlekłych.

Długoterminowe rokowanie jest lepsze, niż sugeruje częstość nawrotów. W badaniu NESARC skumulowane prawdopodobieństwo remisji w ciągu życia wynosiło od 83,7% do 99,2% zależnie od klasy substancji [11]. Połowa przypadków ustępowała od około 5 do około 26 lat od początku uzależnienia [11]. Mniejszą szansę remisji w co najmniej dwóch z czterech badanych klas substancji mieli mężczyźni, osoby z zaburzeniami osobowości i osoby z więcej niż jednym zaburzeniem używania substancji [11]. Dane te opierają się na retrospektywnych wywiadach. Zróżnicowanie dróg remisji krytycy modelu choroby mózgu traktują jako argument przeciwko niemu, bo model ten miałby go nie wyjaśniać [22]. Heilig i wsp. uznali jednak, że samoistna remisja nie przeczy neurobiologicznej podstawie zaburzenia. Ten sam mózg jest według nich podłożem zarówno uzależnienia, jak i zdolności do zmiany zachowania [22].

Rokowanie zależy też od powikłań, które narastają z czasem trwania zaburzenia i układają się w trzy kategorie. Dla zaburzeń używania alkoholu przegląd Cochrane wymienia jako powikłania somatyczne obciążenie chorobami, niepełnosprawność i przedwczesną umieralność [33]. Powikłania psychiatryczne to przede wszystkim zaburzenia psychiczne wywołane substancją, które ICD-11 wyodrębnia jako osobne rozpoznania [8]. Wśród powikłań społecznych ten sam przegląd wymienia utratę produktywności, wypadki, przemoc, pozbawienie wolności i zwiększone korzystanie z opieki zdrowotnej [33]. Przegląd z 2023 roku zwraca uwagę, że osoby z uzależnieniem nadal spotykają się ze stygmatyzacją, a w części krajów z karaniem więzieniem zamiast leczenia [2]. Powikłania społeczne mogą działać zwrotnie, bo zwiększają obciążenie stresem, który jest czynnikiem ryzyka nawrotu [25].

3.3. Rozpoznanie i różnicowanie

Rozpoznanie uzależnienia jest kliniczne i opiera się na wywiadzie ocenianym według kryteriów DSM-5 albo ICD-11. Swoistego wzorca neuronalnego uzależnienia dotąd nie zidentyfikowano, a grupa robocza DSM-5 rozważała dodanie biomarkerów do kryteriów, lecz nie znalazły się one wśród jej rekomendacji [3, 22]. W podstawowej opiece zdrowotnej ścieżkę diagnostyczną otwiera badanie przesiewowe. Zasadność badań przesiewowych ocenia w Stanach Zjednoczonych grupa ekspertów USPSTF (ang. US Preventive Services Task Force). Grupa ta rekomenduje przesiewanie dorosłych w kierunku niezdrowego używania substancji przez zadawanie pytań [34]. Rekomendacja dotyczy sytuacji, w których można zapewnić dalszą diagnostykę i leczenie, a przesiewanie oznacza w niej rozmowę i kwestionariusz, nie badanie próbek biologicznych [34]. U młodzieży dowody uznano za niewystarczające do oceny bilansu korzyści i szkód [34]. Dodatni wynik przesiewu prowadzi do pełnej oceny klinicznej, w której ustala się liczbę spełnionych kryteriów i stopień nasilenia.

Różnicowanie obejmuje trzy sytuacje. Pierwszą jest tolerancja i zależność fizyczna u chorego prawidłowo leczonego lekami działającymi na ośrodkowy układ nerwowy. Bez utraty kontroli i używania mimo szkód stan ten nie jest uzależnieniem [7]. Drugą jest szkodliwy wzorzec używania, w którym substancja wyrządza szkodę, ale nie są spełnione kryteria uzależnienia [8]. Trzecią są zaburzenia psychiczne wywołane substancją, które ICD-11 klasyfikuje osobno od uzależnienia [8]. Przy współistnieniu uzależnienia z depresją albo zaburzeniem lękowym w różnicowaniu ustala się, czy objawy afektywne są niezależne, czy ustępują wraz z abstynencją. Trafność samego rozpoznania zależy także od algorytmu, bo według przeglądu Heinza i wsp. szersze sformułowanie kryteriów ICD-11 może zwiększać odsetek rozpoznań fałszywie dodatnich [5].

4. Postępowanie w przypadku uzależnienia

4.1. Leczenie – klasy leków i ich mechanizm

Leczenie farmakologiczne uzależnienia jest swoiste dla klasy substancji, bo każdy lek działa na punkt uchwytu związany z określoną substancją albo z określonym etapem cyklu uzależnienia. Według przeglądu z 2023 roku klinicznie istotną korzyść z leków wykazano w uzależnieniu od opioidów, nikotyny i alkoholu. Terapie behawioralne przynosiły korzyść we wszystkich postaciach zaburzeń używania substancji, a neuromodulacja, czyli pobudzanie wybranych okolic mózgu bodźcem fizycznym, w uzależnieniu od nikotyny [2]. Autorzy tego przeglądu ujmują leczenie w modelu opieki nad chorobą przewlekłą, w którym intensywność interwencji dostosowuje się do nasilenia zaburzenia [2]. W zaburzeniach używania alkoholu leki są przy tym rzadko stosowane, a metaanaliza z 2014 roku opisała je jako wyraźnie niedostatecznie wykorzystywane [35].

Klasy leków o udokumentowanych wynikach w metaanalizach i dużych badaniach z randomizacją różnią się punktem uchwytu i głównym wynikiem.

Wyniki te dotyczą trzech klas substancji, a dla stymulantów i konopi żaden lek nie uzyskał dotąd rejestracji [13, 14].

4.1.1. Uzależnienie od alkoholu

Leczenie uzależnienia od alkoholu opiera się na trzech lekach o odmiennych punktach uchwytu. Naltrekson blokuje receptory opioidowe, przez co osłabia udział peptydów opioidowych w etapie nagrody [28]. Akamprozat przypuszczalnie normalizuje przekaźnictwo glutaminianergiczne rozregulowane przez przewlekłą ekspozycję, choć jego mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony. Metaanaliza z 2023 roku objęła 118 badań klinicznych z udziałem 20 976 osób. Liczba chorych potrzebna do leczenia, by zapobiec jednemu powrotowi do jakiegokolwiek picia, wynosiła w niej 11 dla akamprozatu i 18 dla doustnego naltreksonu [36]. Naltrekson doustny zmniejszał też powroty do picia ciężkiego, z liczbą potrzebną do leczenia równą 11 [36]. We wcześniejszej metaanalizie bezpośrednie porównania nie wykazały różnicy skuteczności między akamprozatem a naltreksonem [35]. Oba leki częściej niż placebo wywoływały dolegliwości żołądkowo-jelitowe, akamprozat biegunkę, a naltrekson nudności i wymioty [36].

Disulfiram działa inaczej niż dwa pozostałe leki, bo nie zmienia pracy układu nagrody, lecz hamuje dehydrogenazę aldehydową, czyli enzym rozkładający aldehyd octowy powstający z etanolu. Po spożyciu alkoholu aldehyd octowy gromadzi się i wywołuje reakcję awersyjną, a lek działa przez oczekiwanie tej reakcji. Z tego powodu jego skuteczność zależy od układu badania. W metaanalizie 22 badań z randomizacją przewagę disulfiramu nad grupą kontrolną stwierdzono tylko w badaniach otwartych, w których chorzy wiedzieli, jaki lek otrzymują [37]. W badaniach z zaślepieniem disulfiram nie różnił się od kontroli, a 89% uczestników analizowanych badań stanowili mężczyźni [37]. Wynik ten nie przeczy skuteczności leku, bo według autorów metaanalizy zaślepienie znosi mechanizm, przez który lek działa, a jego skuteczność potwierdzono w badaniach z nadzorowanym przyjmowaniem [37].

4.1.2. Uzależnienie od opioidów

Leczenie uzależnienia od opioidów wykorzystuje leki działające na receptor opioidowy μ, czyli ten sam receptor, na który działają opioidy wywołujące uzależnienie. Metadon jest długo działającym pełnym agonistą tego receptora, a buprenorfina częściowym agonistą o dużym powinowactwie, który słabiej go pobudza. Oba leki zastępują opioid o krótkim działaniu lekiem o długim, bardziej stałym działaniu na ten sam receptor. Przegląd Cochrane objął 11 badań z randomizacją nad metadonem. Metadon lepiej niż leczenie bez leku opioidowego utrzymywał w nich chorych w leczeniu i zmniejszał używanie heroiny, ocenione także badaniem moczu lub włosów, z ryzykiem względnym 0,66 [38]. Różnice w przestępczości i umieralności nie osiągnęły w tych badaniach istotności statystycznej [38]. Buprenorfina w 31 badaniach z udziałem 5430 osób lepiej niż placebo utrzymywała chorych w leczeniu, a wśród chorych pozostających w leczeniu tłumiła używanie opioidów podobnie jak metadon [39]. Przy dawkowaniu elastycznym metadon lepiej niż buprenorfina utrzymywał jednak chorych w leczeniu [39].

Trzecią możliwością jest naltrekson o przedłużonym uwalnianiu, czyli antagonista receptorów opioidowych, który blokuje działanie opioidów zamiast je zastępować. Warunkiem rozpoczęcia leczenia antagonistą jest wcześniejsze zaprzestanie używania opioidów, co stanowi główną przeszkodę praktyczną [32]. W badaniu X:BOT leczenie naltreksonem rozpoczęło 72% przydzielonych do niego chorych, a buprenorfiną z naloksonem 94% [32]. Większą częstość nawrotów w grupie naltreksonu autorzy przypisali niemal w całości wczesnym nawrotom u chorych, u których nie udało się rozpocząć leczenia [32]. Wśród chorych, którzy leczenie rozpoczęli, oba leki były podobnie skuteczne i bezpieczne [32].

4.1.3. Uzależnienie od nikotyny

Uzależnienie od nikotyny ma bardzo obszerną bazę badań leczenia, bo przegląd przeglądów Cochrane z 2013 roku objął 267 badań z udziałem 101 804 osób [40]. Wareniklina i cytyzyna, częściowi agoniści receptorów nikotynowych, w przeglądzie Cochrane obejmującym 75 badań z randomizacją i 45 049 osób zwiększały odsetek osób, które zaprzestały palenia, w porównaniu z placebo, z ryzykiem względnym odpowiednio 2,32 i 1,30 [41]. Wareniklina była w tym przeglądzie skuteczniejsza niż bupropion i pojedyncza postać nikotynowej terapii zastępczej, a osoby ją przyjmujące częściej zgłaszały poważne zdarzenia niepożądane, z ryzykiem względnym 1,23 [41]. We wcześniejszej metaanalizie sieciowej nikotynowa terapia zastępcza i bupropion zwiększały szansę utrzymania abstynencji w porównaniu z placebo w podobnym stopniu, z ilorazami szans 1,84 i 1,82 [40].

4.1.4. Uzależnienie od stymulantów i konopi

Uzależnienie od stymulantów, czyli kokainy i amfetamin, oraz uzależnienie od konopi nie mają zarejestrowanego leczenia farmakologicznego [12, 13, 14]. W przeglądzie systematycznym leków w zaburzeniu używania metamfetaminy i amfetaminy żaden lek nie był zatwierdzony przez amerykańską FDA ani Europejską Agencję Leków [13]. Leki przeciwdepresyjne jako klasa nie wpływały na abstynencję, a leki przeciwpadaczkowe, przeciwpsychotyczne, naltrekson i wareniklina dały wyniki zerowe albo niewystarczające [13]. Jedynie dla metylofenidatu uzyskano dowody niskiej pewności, że może zmniejszać używanie [13]. Przegląd Cochrane z 2025 roku objął 37 badań z randomizacją w zaburzeniu używania konopi. Żaden lek nie zwiększał w nich istotnie odsetka abstynencji, a autorzy uznali wszystkie badane leki za eksperymentalne [14]. W uzależnieniu od stymulantów wytyczne kliniczne wskazują jako leczenie pierwszego wyboru metody psychospołeczne [42].

4.2. Postępowanie niefarmakologiczne

Postępowanie niefarmakologiczne w uzależnieniu obejmuje metody psychologiczne, które działają na motywację, na wyuczone reakcje na bodźce i na system wzmocnień w otoczeniu chorego. Dialog motywujący to metoda rozmowy, która wzmacnia wewnętrzną motywację do zmiany przez rozpoznanie i rozwiązanie ambiwalencji chorego. Przegląd Cochrane objął 59 badań z udziałem 13 342 osób. Dialog motywujący zmniejszał w nich używanie substancji w porównaniu z brakiem interwencji, najsilniej bezpośrednio po jej zakończeniu, ze standaryzowaną różnicą średnich 0,79 [43]. Efekt słabł z czasem i w najdłuższej obserwacji przestawał być istotny, a od zwykłego leczenia dialog motywujący się nie różnił, przy dowodach w większości niskiej jakości [43]. Terapia poznawczo-behawioralna uczy rozpoznawania sytuacji wyzwalających i zastępowania automatycznych reakcji innymi zachowaniami. W metaanalizie 53 badań kontrolowanych jej efekt był mały, z wielkością efektu 0,154, i malał do 0,096 po 12 miesiącach [44].

Zarządzanie kontyngencjami polega na przyznawaniu materialnych nagród w zamian za obiektywnie potwierdzoną zmianę zachowania, na przykład ujemny wynik badania moczu [45]. Metoda wykorzystuje zachowaną u chorych wrażliwość na nagrody alternatywne, czyli ten element uzależnienia, który przymus nie znosi [22]. W metaanalizie 60 badań u chorych leczonych farmakologicznie z powodu uzależnienia od opioidów zarządzanie kontyngencjami zwiększało abstynencję ze średnią wielkością efektu 0,58 [45]. Efekt był największy dla abstynencji od stymulantów, od papierosów i dla przestrzegania leczenia [45]. Metaanaliza sieciowa objęła 50 badań u osób uzależnionych od kokainy i amfetamin. Jedyną metodą zwiększającą w nich odsetek abstynencji w porównaniu ze zwykłym leczeniem było zarządzanie kontyngencjami połączone z podejściem wzmacniania społecznego [42]. Przewaga ta utrzymywała się w najdłuższej obserwacji, z ilorazem szans 3,08 [42].

Programy dwunastu kroków, wywodzące się ze wspólnoty Anonimowych Alkoholików działającej od ponad 80 lat, dopiero niedawno poddano rygorystycznej ocenie skuteczności [33]. Przegląd Cochrane z 2020 roku objął 27 badań z udziałem 10 565 dorosłych z zaburzeniem używania alkoholu, którzy nie byli kierowani do leczenia przymusowo [33]. Ustandaryzowane interwencje ułatwiające udział w takich programach zwiększały odsetek osób utrzymujących ciągłą abstynencję po 12 miesiącach w porównaniu z innymi metodami, na przykład terapią poznawczo-behawioralną, z ryzykiem względnym 1,21 [33]. Autorzy ocenili pewność tego dowodu jako wysoką, a w badaniach ekonomicznych programy te wiązały się z oszczędnościami w kosztach opieki zdrowotnej [33]. Wyniki dotyczą uzależnienia od alkoholu i nie przenoszą się automatycznie na inne klasy substancji.

4.3. Wsparcie suplementacyjne

Suplementy diety badano w uzależnieniu głównie jako uzupełnienie leczenia, a ich punktem uchwytu miały być głód substancji i nawroty. Najwięcej danych dotyczy N-acetylocysteiny (NAC), czyli pochodnej aminokwasu cysteiny, której działanie w uzależnieniu wiąże się hipotetycznie z regulacją przekaźnictwa glutaminianergicznego [46]. Wyniki metaanaliz są sprzeczne. W metaanalizie 11 badań z randomizacją NAC zmniejszała nasilenie głodu substancji, ale autorzy ocenili dowody jako słabe [47]. W metaanalizie 9 badań z randomizacją NAC nie różniła się istotnie od placebo, przy bardzo dużej niejednorodności wyników i cechach stronniczości publikacji [46]. W przeglądzie Cochrane NAC nie zwiększała odsetka abstynencji w zaburzeniu używania konopi [14].

Kwasy tłuszczowe omega-3 oceniano w pojedynczych badaniach. W badaniu z randomizacją u 111 mężczyzn hospitalizowanych z powodu ciężkiego uzależnienia od alkoholu kwasy omega-3 nie zmieniły skłonności do nawrotów [48]. Zmniejszyły natomiast liczbę dni picia po 2 i 3 miesiącach od wypisu, lecz efekt nie utrzymał się po 6 miesiącach [48]. W pilotażowym badaniu z randomizacją u 48 palaczy kwasy eikozapentaenowy i dokozaheksaenowy zmniejszały głód papierosa wyzwalany bodźcami [49]. Kwas alfa-linolenowy, roślinny kwas omega-3, zmniejszał głód tytoniu i nasilenie uzależnienia w badaniu z randomizacją i pojedynczym zaślepieniem u 83 osób używających tytoniu [50]. Ekstrakt z ashwagandhy badano w modelu zwierzęcym: u myszy zmniejszał powrót preferencji miejsca kojarzonego z alkoholem, czyli modelowy odpowiednik nawrotu [51].

Substancje badane jako uzupełnienie leczenia uzależnienia różnią się mechanizmem, kierunkiem wpływu na głód substancji, używanie lub nawroty oraz siłą dowodu.

W cytowanych badaniach u ludzi żadna z tych substancji nie zmniejszyła częstości nawrotów, a wynik metaanaliz dla NAC jest niejednoznaczny [46, 47, 48]. Wyniki dla kwasów omega-3 pochodzą z pojedynczych małych badań, a wynik dla ashwagandhy z modelu mysiego, więc jego znaczenie dla leczenia ludzi pozostaje nieznane [51].

5. Uwagi praktyczne

5.1. Jak to zbadać

Uzależnienie ocenia się kwestionariuszami przesiewowymi i wywiadem klinicznym, a badania toksykologiczne pełnią rolę pomocniczą. Najlepiej zbadanym kwestionariuszem dla alkoholu jest AUDIT (ang. Alcohol Use Disorders Identification Test), opracowany w projekcie Światowej Organizacji Zdrowia prowadzonym w sześciu krajach [52]. Test ma 10 pytań obejmujących ilość wypijanego alkoholu, zachowania związane z piciem i problemy wynikające z picia. Każdą odpowiedź punktuje się od 0 do 4, co daje najwyżej 40 punktów [52]. Badanie walidacyjne objęło 1888 pacjentów podstawowej opieki zdrowotnej. Wśród osób z piciem ryzykownym lub szkodliwym 92% uzyskało co najmniej 8 punktów, a wśród osób bez takiego picia 94% uzyskało mniej niż 8 [52]. AUDIT wykrywa więc picie ryzykowne i szkodliwe, a nie samo uzależnienie, i jego wynik jest wskazaniem do pełnej oceny klinicznej.

Dla substancji innych niż alkohol stosuje się między innymi test DAST (ang. Drug Abuse Screening Test). Mierzy on problemy związane z używaniem substancji i ma wersje liczące 10, 20 i 28 pytań [53]. W przeglądzie badań psychometrycznych wszystkie wersje DAST miały umiarkowaną do wysokiej rzetelność, trafność, czułość i swoistość [53]. Kwestionariusze opierają się na odpowiedziach badanego, więc ich wynik zależy od gotowości do ujawnienia używania substancji.

Badania toksykologiczne, najczęściej moczu, wykrywają obecność substancji lub jej metabolitów, a nie zaburzenie. Wynik dodatni świadczy o niedawnej ekspozycji, ale nie odróżnia pojedynczego użycia od uzależnienia ani od prawidłowo przyjmowanego leku. Testy przesiewowe oparte na metodach immunologicznych dają wyniki fałszywie dodatnie i fałszywie ujemne, a nowe substancje psychoaktywne mogą w nich w ogóle nie zostać wykryte [54]. Z tego powodu wynik przesiewowy wymaga zwykle potwierdzenia metodą chromatograficzną, a błędna interpretacja może mieć dla badanego poważne skutki kliniczne, zawodowe i prawne [54].

5.2. Na co warto zwrócić uwagę

Przekonanie, że uzależnienie jest brakiem silnej woli, pomija dane o jego dziedziczności i neurobiologii, a przy tym wpływa na sposób traktowania chorych. Odziedziczalność zaburzeń używania alkoholu wynosi około 0,49, a zmiany neurobiologiczne widoczne w badaniach obrazowych utrzymują się po zaprzestaniu używania [24, 30]. Wybór odgrywa w przebiegu rolę, ale według przeglądu McLellana i wsp. wybory osobiste, dziedziczność i środowisko mają w uzależnieniu podobny udział jak w cukrzycy typu 2 czy nadciśnieniu [12]. Język ma przy tym wymierne skutki. W badaniu z randomizacją 516 klinicystów zajmujących się zdrowiem psychicznym oceniało opis tej samej osoby. Osobę opisaną jako „nadużywająca substancji” częściej uznawali za winną swojego stanu i zasługującą na karę niż opisaną jako „mająca zaburzenie używania substancji” [55]. Heilig i wsp. zwrócili uwagę, że odmawianie uzależnieniu statusu choroby ogranicza dostęp do leczenia [22].

Przekonanie, że leczenie jest skuteczne dopiero wtedy, gdy chory „sięgnie dna”, ma słabe oparcie w badaniach. Autorki pracy z 2017 roku zwróciły uwagę, że pojęcie to, choć rozpowszechnione w mediach, nie zostało wcześniej sformalizowane jako mierzalna cecha [56]. Prospektywne badanie objęło 2095 chorych. Osoby skierowane na leczenie decyzją sądu miały na początku łagodniejszy obraz kliniczny, a po roku i po pięciu latach wyniki podobne albo lepsze niż pozostali chorzy [57]. Według autorów badania skierowanie przez sąd może być okazją do rozpoczęcia leczenia, które przynosi korzyść porównywalną z leczeniem podjętym z wyboru [57].

Przekonanie, że leczenie podtrzymujące metadonem albo buprenorfiną zamienia jedno uzależnienie na drugie, myli zależność fizyczną z uzależnieniem. Zależność fizyczna od leku przyjmowanego w ramach leczenia jest adaptacją fizjologiczną i sama w sobie nie oznacza utraty kontroli mimo szkód, która definiuje uzależnienie [7]. Skutki tego leczenia najwyraźniej widać w danych o umieralności. W metaanalizie 19 kohort umieralność z wszystkich przyczyn wynosiła 11,3 na 1000 osobolat w trakcie leczenia metadonem i 36,1 poza nim. Dla buprenorfiny wartości te wynosiły odpowiednio 4,3 i 9,5 [58]. Umieralność z powodu przedawkowania była poza leczeniem metadonem blisko pięciokrotnie większa niż w jego trakcie [58]. Okresami szczególnie dużego ryzyka były początek leczenia metadonem i czas tuż po zakończeniu leczenia obydwoma lekami [58]. Są to dane obserwacyjne, a autorzy zastrzegli, że porównania mogą być obciążone czynnikami zakłócającymi i doborem chorych [58].

Rozpoznanie uzależnienia i wybór leczenia wymagają konsultacji z lekarzem, który oceni nasilenie zaburzenia, choroby współistniejące i dostępne metody leczenia.