Apatia

1. Charakterystyka

1.1. Definicja i kryteria rozpoznania

Apatia to zespół zaburzeń motywacji należący do objawów neuropsychiatrycznych chorób mózgu, w którym zmniejsza się ilość zachowań ukierunkowanych na cel w porównaniu z wcześniejszym poziomem funkcjonowania chorego [1]. Chory rzadziej podejmuje działania z własnej inicjatywy, mniej interesuje się otoczeniem i słabiej reaguje emocjonalnie na zdarzenia, które dawniej go angażowały. Apatia jest zespołem behawioralnym, który towarzyszy chorobie Alzheimera i wielu innym chorobom neurologicznym oraz psychiatrycznym [2].

Marin zaproponował rozróżnienie, które porządkuje to pojęcie do dziś [3]. Apatia jako zespół oznacza pierwotną utratę motywacji, której nie tłumaczą cierpienie emocjonalne, upośledzenie intelektu ani obniżony poziom świadomości [3]. Apatia jako objaw oznacza natomiast spadek motywacji wtórny do jednego z tych trzech stanów [3]. Z tego rozróżnienia wynika granica wobec depresji: chory apatyczny nie musi być smutny ani przygnębiony, a jego bierność nie wynika z przygnębienia. Z apatią sąsiadują abulia i mutyzm akinetyczny, które razem z nią tworzą grupę zaburzeń zmniejszonej motywacji [4]. Od zwykłego braku chęci albo lenistwa jako oceny charakteru odróżnia ją kryterium zmiany: rozpoznanie wymaga spadku aktywności względem tego, jak chory funkcjonował wcześniej [1].

Zakres pojęcia wyznaczają kryteria diagnostyczne międzynarodowej grupy konsensusowej z 2018 roku [1]. Kryterium A to ilościowe zmniejszenie aktywności ukierunkowanej na cel w porównaniu z wcześniejszym poziomem. Kryterium B wymaga, by objawy trwały co najmniej cztery tygodnie i dotyczyły co najmniej dwóch z trzech wymiarów: zachowania i poznania, emocji oraz interakcji społecznych. Kryterium C to możliwe do wskazania upośledzenie funkcjonowania, a kryterium D wyklucza przypadki w pełni wyjaśnione innym czynnikiem, na przykład działaniem substancji albo dużą zmianą otoczenia [1]. Dla chorych z zaburzeniami neuropoznawczymi przyjęto w 2021 roku wersję szczegółową, w której wystarcza jeden z trzech objawów: zmniejszona inicjatywa, zmniejszone zainteresowanie albo zmniejszona ekspresja i reaktywność emocjonalna [5].

Znaczenie kliniczne apatii wynika z jej częstości: jest ona najczęstszym objawem neuropsychiatrycznym w chorobie Alzheimera i dotyczy około dwóch piątych chorych z chorobą Parkinsona [6, 7]. Apatia ma też własne podłoże anatomiczne w obwodach łączących korę czołową z jądrami podstawy [8, 9].

1.2. Klasyfikacja i postacie

Apatię klasyfikuje się według wymiarów, w których ujawnia się brak motywacji, oraz według jej stosunku do choroby podstawowej. Kryteria z 2009 roku wyróżniały trzy wymiary: zachowania ukierunkowane na cel, aktywność poznawczą ukierunkowaną na cel oraz emocje [2]. Rewizja z 2018 roku połączyła zachowanie i poznanie w jeden wymiar i dodała wymiar interakcji społecznych [1].

Podobny podział daje analiza czynnikowa kwestionariusza samooceny. W badaniu walidacyjnym indeksu apatii i motywacji (ang. Apathy-Motivation Index, AMI), czyli krótkiej skali samooceny przeznaczonej także dla osób zdrowych, odpowiedzi 505 osób układały się w trzy domeny: behawioralną, społeczną i emocjonalną [10]. Wynik powtórzono w drugiej, niezależnej grupie 479 osób [10]. Apatia nie jest więc jednorodna: u jednego chorego dominuje brak inicjatywy w działaniu, u innego wycofanie z kontaktów, u jeszcze innego spłycenie reakcji uczuciowych.

Drugi podział dotyczy relacji z chorobą podstawową. Zaburzenie zmniejszonej motywacji może być pierwotnym zaburzeniem klinicznym, objawem innej choroby albo drugim, współistniejącym zaburzeniem [4]. W schizofrenii apatia należy do objawów negatywnych, które grupują się w dwie domeny: awolicji i apatii oraz deficytu ekspresji [11]. Objawy negatywne bywają przy tym pierwotne dla schizofrenii albo wtórne do innych czynników, a rozróżnienie to ma znaczenie dla leczenia [11].

Trzeci podział porządkuje zespoły o różnym nasileniu. Apatia, abulia i mutyzm akinetyczny tworzą trzy główne zespoły zmniejszonej motywacji [4]. W mutyzmie akinetycznym przytomny chory prawie nie podejmuje spontanicznie ruchu ani mowy, a abulia zajmuje miejsce pośrednie między nim a apatią. Najcięższa postać samej apatii, zwana deficytem autoaktywacji, zbliża się obrazem do tych zespołów. Chory zachowuje wtedy zdolność do działania na polecenie z zewnątrz, ale sam nie uruchamia ani myśli, ani czynności [8].

1.3. Epidemiologia

Apatia jest częstym następstwem uszkodzeń i dysfunkcji kory przedczołowej oraz jąder podstawy [8]. Jej częstość zależy od choroby, etapu jej przebiegu i użytego narzędzia pomiaru. Najlepiej zbadano ją w chorobach neurozwyrodnieniowych i po ogniskowych uszkodzeniach mózgu.

W metaanalizie 48 prac apatia okazała się najczęstszym objawem neuropsychiatrycznym choroby Alzheimera i dotyczyła 49% chorych, a depresja 42% [6]. W chorobie Parkinsona metaanaliza 23 badań z udziałem 5388 chorych oszacowała jej częstość na 39,8% [7]. Po urazowym uszkodzeniu mózgu apatia dotyczyła 37,6% osób w metaanalizie 18 badań [12]. Po udarze częstość zależała od narzędzia: w badaniach ze skalami walidowanymi wynosiła 22%, a w badaniach z miarami niewalidowanymi 32% [13]. W wariancie behawioralnym otępienia czołowo-skroniowego apatia lub bezczynność należy do sześciu cech, z których trzy wystarczają do rozpoznania postaci możliwej [14].

Oszacowania z metaanaliz dla czterech najlepiej zbadanych grup chorych mają zbliżony rząd wielkości.

Wszystkie cztery oszacowania mieszczą się między jedną piątą a połową chorych. Rozrzut wyników między badaniami był jednak duży, a na częstość wpływały wiek, zaawansowanie choroby i sposób oceny [7, 13].

1.4. Czynniki ryzyka

Czynniki ryzyka apatii to cechy chorego i jego choroby, które w badaniach wiązały się z częstszym albo cięższym brakiem motywacji. Wspólną przyczyną w wielu chorobach jest uszkodzenie albo dysfunkcja kory przedczołowej i jąder podstawy, niezależnie od tego, czy wywołał je udar, uraz, czy proces neurozwyrodnieniowy [8]. Na tym tle część chorych ma apatię, a część nie, i tę różnicę opisują czynniki ryzyka.

W chorobie Parkinsona chorzy z apatią byli średnio o 3,3 roku starsi od chorych bez apatii i mieli o 1,4 punktu niższy wynik w krótkim teście przesiewowym funkcji poznawczych (ang. Mini-Mental State Examination, MMSE) [7]. Mieli też cięższe objawy ruchowe, o 6,5 punktu w części ruchowej ujednoliconej skali oceny choroby Parkinsona, oraz 2,3-krotnie większe ryzyko współistniejącej depresji [7]. Zależności te łączą apatię z bardziej zaawansowaną chorobą i z większym obciążeniem poznawczym.

Po urazowym uszkodzeniu mózgu większą częstość apatii obserwowano u osób poszkodowanych w wypadkach komunikacyjnych [12]. Mniejszą częstość obserwowano po łagodnym urazie, u mężczyzn oraz u weteranów wojskowych [12]. Czynnikiem ryzyka niezwiązanym z jedną chorobą jest choroba małych naczyń mózgu. W metaanalizie 81 badań większe nasilenie hiperintensywności istoty białej w rezonansie magnetycznym wiązało się z apatią, z ilorazem szans 1,41 [15]. Hipoteza łącząca oba obrazy zakłada, że zmiany w istocie białej przerywają połączenia między korą czołową a jądrami podkorowymi, podobnie jak ogniskowe uszkodzenie tych struktur.

1.5. Rys historyczny

Apatia przez długi czas była traktowana jako objaw oznaczający utratę zainteresowań albo emocji [3]. W 1991 roku Marin przedstawił na podstawie przeglądu literatury neuropsychiatrycznej dowody, że choroby mózgu wywołują także samodzielny zespół apatii, czyli pierwotną utratę motywacji [3]. W tym samym roku jego zespół opublikował skalę oceny apatii zwalidowaną u 123 osób, która dała nowemu pojęciu pierwszą miarę liczbową [16].

Kolejnym krokiem było powiązanie zespołu z anatomią. Levy i Dubois opisali apatię jako ilościowe zmniejszenie zachowań dobrowolnych i ukierunkowanych na cel, a jej odmiany przypisali uszkodzeniom różnych pętli kory przedczołowej i jąder podstawy [8]. Rosnące zainteresowanie leczeniem apatii wymagało jednak kryteriów przyjętych powszechnie i łatwych do zastosowania w praktyce oraz w badaniach [2]. W 2008 roku grupa robocza złożona z członków europejskich towarzystw naukowych oraz ekspertów z Europy, Australii i Ameryki Północnej uzgodniła pierwsze takie kryteria, opublikowane w 2009 roku [2]. Ich rewizja z 2018 roku i wersja dla zaburzeń neuropoznawczych z 2021 roku miały ułatwić traktowanie apatii jako samodzielnego celu leczenia w badaniach klinicznych [1, 5].

2. Etiologia i patogeneza

2.1. Mechanizm rozwoju

Zachowanie ukierunkowane na cel zaczyna się od decyzji, czy spodziewana nagroda jest warta wysiłku potrzebnego do jej zdobycia. Badania na modelach zwierzęcych i u ludzi opisują motywację właśnie jako wynik takiego porównania kosztu i korzyści [17]. Apatia powstaje, gdy uszkodzenie mózgu zaburza jeden z etapów tej decyzji albo przejście od decyzji do działania.

W stanie prawidłowym rdzeniem sieci motywacyjnej są grzbietowa część przedniego zakrętu obręczy i brzuszna część prążkowia [9]. W tej sieci przedni zakręt obręczy i prążkowie brzuszne, należące do układu nagrody, uczestniczą w porównywaniu wartości spodziewanej nagrody z kosztem wysiłku [9, 17]. Według modelu Le Herona i współpracowników sieć ta odpowiada za trzy zdolności: gotowość do podjęcia pracy, wytrwanie w niej i uczenie się, które cele są warte wysiłku [9]. Przegląd badań obrazowych wykazał, że u chorych z apatią zaburzone są przede wszystkim te dwie struktury i obszary z nimi połączone [9]. Wynik ten powtarzał się w różnych chorobach i w różnych metodach obrazowania [9].

Dopamina moduluje tę ocenę po stronie gotowości do wysiłku. W badaniu 26 chorych z chorobą Parkinsona chorzy w okresie działania leków dopaminergicznych godzili się na większy wysiłek za tę samą nagrodę niż w okresie bez leków [18]. Autorzy wykluczyli, by efekt wynikał z ułatwienia ruchu, a żaden z badanych nie spełniał kryteriów klinicznej apatii [18]. W badaniu 40 chorych słabsze rozszerzenie źrenicy w odpowiedzi na rosnącą nagrodę pieniężną przewidywało większe nasilenie apatii [19]. Wrażliwość źrenicy na nagrodę była przy tym mniejsza w sesji bez leków dopaminergicznych niż w sesji z lekami [19]. Wyniki te łączą apatię w chorobie Parkinsona z osłabioną wrażliwością na nagrodę, zależną od dopaminy.

Model Levy i Dubois opisuje, w którym miejscu obwodu dochodzi do przerwania i jak to przekłada się na obraz kliniczny [8]. Kora przedczołowa tworzy z jądrami podstawy równoległe pętle, a każda pętla przetwarza inny rodzaj informacji potrzebnej do działania. Uszkodzenie pętli emocjonalno-afektywnej, obejmującej część oczodołowo-przyśrodkową kory przedczołowej, prążkowie brzuszne i brzuszną część gałki bladej, odcina sygnały emocjonalne od planowanego zachowania [8]. Chory nie łączy wtedy wartości uczuciowej celu z działaniem, które miałoby do niego prowadzić. Uszkodzenie pętli poznawczej, czyli kory grzbietowo-bocznej i grzbietowej części jądra ogoniastego, utrudnia ułożenie planu działania [8]. Uszkodzenie pętli autoaktywacji, zwykle obustronne w wewnętrznej części gałki bladej, znosi zdolność samodzielnego uruchamiania myśli i czynności [8].

Model wyróżnia więc trzy podtypy apatii, różniące się uszkodzonym procesem i miejscem uszkodzenia.

Podtyp autoaktywacji odpowiada najcięższej postaci apatii [8]. Levy i Dubois tłumaczą ten podtyp utratą wzmocnienia sygnału na wyjściu jąder podstawy [8]. Gdy gałka blada nie wzmacnia sygnału związanego z bieżącym celem, kora czołowa nie potrafi go wyodrębnić spośród innych. W chorobie Parkinsona podobny skutek daje ubytek dopaminy w prążkowiu, który rozmywa przestrzenne i czasowe ogniskowanie sygnałów przekazywanych do kory [8]. W obu sytuacjach kora czołowa traci zdolność wyboru, rozpoczęcia, podtrzymania i zmiany programu działania [8]. Końcowym skutkiem jest mniejsza liczba działań podejmowanych z własnej inicjatywy, czyli kliniczny obraz apatii.

2.2. Postacie o odmiennej patogenezie

Ta sama apatia kliniczna może mieć różne źródło, a od źródła zależy odpowiedź na leczenie. Najlepiej opisano trzy postacie: dopaminozależną w chorobie Parkinsona, ogniskową po uszkodzeniu mózgu oraz neurozwyrodnieniową.

Postać dopaminozależną opisano u chorych z chorobą Parkinsona po wszczepieniu stymulatora jądra niskowzgórzowego. Stymulacja poprawia ruch tak wyraźnie, że dawki leków dopaminergicznych można znacznie zmniejszyć [20]. U części chorych pojawia się wtedy opóźniony zespół odstawienny z apatią. Jego nasilenie wiązało się z rozlanym ubytkiem unerwienia dopaminergicznego w układzie mezolimbicznym, czyli w drodze od śródmózgowia do prążkowia brzusznego [20]. Apatia tej postaci zmienia się więc wraz z poziomem dopaminy, co odróżnia ją od apatii po trwałym uszkodzeniu tkanki.

Postać ogniskowa powstaje po udarze albo urazie, które niszczą określony węzeł sieci czołowo-podkorowej. Jej obraz zależy od miejsca uszkodzenia, a najcięższy deficyt autoaktywacji daje obustronne uszkodzenie gałki bladej [8]. Postać neurozwyrodnieniowa towarzyszy chorobie Alzheimera i otępieniu czołowo-skroniowemu, w których uszkodzenie obejmuje stopniowo coraz większe obszary mózgu. Mimo różnych przyczyn obie postacie uszkadzają te same węzły, czyli przedni zakręt obręczy i prążkowie brzuszne [9]. Zbieżność ta tłumaczy, dlaczego objaw o tym samym obrazie pojawia się w chorobach o zupełnie różnej etiologii.

3. Obraz kliniczny i rozpoznanie

3.1. Objawy i ich mechanizm

Objawy apatii są brakami, a nie nowymi zachowaniami. Chory robi mniej, rzadziej i z mniejszym zaangażowaniem niż przed zachorowaniem. Objawy grupują się w trzech wymiarach przyjętych w kryteriach z 2018 roku [1].

W wymiarze zachowania i poznania chory rzadziej rozpoczyna czynności z własnej inicjatywy i słabiej interesuje się nowymi informacjami. Zmniejszona inicjatywa i zmniejszone zainteresowanie to dwa z trzech objawów kryteriów dla zaburzeń neuropoznawczych [5]. Mechanizmem jest zaburzenie pętli poznawczej i pętli autoaktywacji. Chory nie układa planu działania albo nie potrafi go sam uruchomić [8]. Chory z deficytem autoaktywacji wykonuje jednak zadanie, gdy ktoś go do niego zachęci, bo bodziec zewnętrzny zastępuje brakujący sygnał wewnętrzny [8].

W wymiarze emocji zmniejsza się ekspresja i reaktywność uczuciowa, czyli siła reakcji na zdarzenia dobre i złe [5]. Odpowiada za to zaburzenie pętli emocjonalno-afektywnej, która nadaje celom wartość uczuciową [8]. Chory relacjonuje wtedy ważne wydarzenia rzeczowo, bez widocznego poruszenia. W wymiarze interakcji społecznych chory rzadziej sam nawiązuje kontakt i słabiej uczestniczy w życiu rodziny [1]. Wymiar ten wyodrębnił się także w analizie czynnikowej skali samooceny, niezależnie od wymiaru behawioralnego [10].

Częstym elementem obrazu jest słaba świadomość własnego stanu. Samoświadomość stanowi jeden z czterech wymiarów skali oceny apatii z Lille, obok ciekawości intelektualnej, emocji i inicjowania działania [21]. Z tego powodu skale apatii mają także wersje wypełniane przez informatora, na przykład bliską osobę [16]. Wszystkie te objawy łączy wspólny skutek: mniejsza gotowość do poniesienia wysiłku dla nagrody, która dla zdrowej osoby byłaby wystarczająca [17].

3.2. Przebieg naturalny i rokowanie

Przebieg apatii zależy od choroby podstawowej, ale w chorobach neurozwyrodnieniowych apatia ma także znaczenie prognostyczne. Pojawia się bowiem często przed rozwinięciem się otępienia i zapowiada jego ryzyko [22].

W metaanalizie 16 badań kohortowych z udziałem 7365 starszych osób bez otępienia apatię stwierdzono u 20,1% uczestników [22]. Jedenaście z tych badań obejmowało osoby z łagodnymi zaburzeniami poznawczymi [22]. W badaniach z walidowaną definicją apatii ryzyko względne rozwoju otępienia wynosiło 1,81, a iloraz hazardu 2,39 [22]. Autorzy podsumowali to jako około dwukrotny wzrost ryzyka u pacjentów poradni pamięci [22]. Związek słabł jednak wraz z dłuższą obserwacją, starszym wiekiem i większym upośledzeniem poznawczym, a umiarkowany błąd publikacji mógł zawyżyć część oszacowań [22]. W chorobie Parkinsona autorzy badania z rywastygminą uznali, że ich wyniki potwierdzają rolę apatii jako zwiastuna stanu przedotępiennego [23].

Apatia pogarsza też funkcjonowanie niezależnie od rozpoznania otępienia. W chorobie Parkinsona wiązała się z większą niesprawnością, z efektem umiarkowanym w metaanalizie [7]. W chorobie Alzheimera apatia wiąże się z większym obciążeniem opiekunów, nadmierną niesprawnością, wyższymi kosztami opieki i śmiertelnością [24]. Rokowanie zależy więc nie tylko od samej apatii, lecz także od tego, czy jej przyczyną jest proces postępujący, czy trwałe, ale niepostępujące uszkodzenie.

3.3. Rozpoznanie i badania dodatkowe

Rozpoznanie apatii jest kliniczne i opiera się na wywiadzie z chorym oraz z osobą, która zna jego wcześniejsze funkcjonowanie. Badania dodatkowe służą ustaleniu jej przyczyny i wykluczeniu stanów o podobnym obrazie.

Ścieżka diagnostyczna odtwarza kolejne kryteria konsensusowe [1]. Najpierw ustala się, czy aktywność ukierunkowana na cel zmniejszyła się względem wcześniejszego poziomu chorego. Następnie ocenia się, czy zmiana trwa co najmniej cztery tygodnie i których wymiarów dotyczy. Kolejnym krokiem jest ocena wpływu na codzienne funkcjonowanie. Na końcu wyklucza się wyjaśnienia alternatywne, takie jak działanie leków i innych substancji albo duża zmiana otoczenia [1]. U chorych z zaburzeniami neuropoznawczymi stosuje się kryteria szczegółowe, w których zmiana musi dotyczyć co najmniej jednego z trzech objawów [5].

Ponieważ apatia i depresja często współistnieją, ocena obejmuje też objawy depresyjne. W chorobie Parkinsona depresję stwierdzano u 57,2% chorych z apatią [7]. Ocena funkcji poznawczych pozwala odróżnić bierność wynikającą z braku motywacji od bierności wynikającej z upośledzenia intelektu, które według definicji Marina czyni apatię objawem, a nie zespołem [3]. Badanie rezonansu magnetycznego uwidacznia zmiany naczyniowe istoty białej, które wiążą się z apatią, oraz ogniskowe uszkodzenia płatów czołowych i jąder podstawy [8, 15]. Nasilenie apatii ocenia się standaryzowanymi skalami, które różnią się sposobem zbierania informacji i zakresem mierzonych wymiarów.

3.4. Różnicowanie

Najważniejszym stanem do odróżnienia jest depresja, bo oba zaburzenia zmniejszają aktywność i często występują razem. W depresji na pierwszym planie stoją smutek, poczucie winy i negatywne myśli o sobie. W apatii dominuje brak inicjatywy przy obojętnym, a nie przygnębionym nastroju [3]. Oba wymiary korelowały ze sobą w chorobie Alzheimera, po udarze lewej półkuli i w dużej depresji, ale siła tego związku różniła się między grupami [25].

Odrębność obu zespołów potwierdzają badania porównawcze. W badaniu 123 osób wysoka apatia bez podwyższonej depresji występowała najczęściej w chorobie Alzheimera i po udarze prawej półkuli [25]. Wielu chorych z dużą depresją miało natomiast wysoki wynik depresji bez podwyższonej apatii [25]. W chorobie Parkinsona depresję stwierdzono u 57,2% chorych z apatią, a po wyłączeniu chorych z zaburzeniami poznawczymi u 52,5% [7]. Autorzy metaanalizy uznali, że około połowa chorych z apatią nie ma współistniejącej depresji ani zaburzeń poznawczych, i potraktowali to jako potwierdzenie odrębności zespołu [7]. Skala z Lille odróżniała apatię od depresji już w badaniu walidacyjnym [21].

Bliska apatii jest anhedonia, czyli zmniejszona zdolność do odczuwania przyjemności. Oba zespoły dotyczą motywacji i mogą mieć częściowo wspólne mechanizmy w ocenie wysiłku i nagrody [17]. Anhedonia odnosi się jednak przede wszystkim do przeżywania nagrody, a apatia do podejmowania działania. Od apatii odróżnia się także zmęczenie. W metaanalizie choroby małych naczyń zarówno apatia, jak i zmęczenie wiązały się niezależnie z nasileniem zmian w istocie białej [15]. Wśród osób zdrowych profile apatii wiązały się z różnym nasileniem depresji, anhedonii i zmęczenia, co wskazuje na zjawiska pokrewne, ale nietożsame [10]. Ostatnim krokiem różnicowania jest wykluczenie apatii wywołanej lekami lub inną substancją, co odpowiada kryterium wykluczenia w definicji konsensusowej [1].

4. Postępowanie

4.1. Leczenie – klasy leków i ich mechanizm

Leczenie farmakologiczne apatii pozostaje przedmiotem badań. Przegląd Cochrane z 2018 roku stwierdził, że w chorobie Alzheimera brakuje terapii o udowodnionej skuteczności wobec apatii [26]. Badania kliniczne dotyczą głównie leków zwiększających przekaźnictwo dopaminergiczne, noradrenergiczne albo cholinergiczne [20, 23, 26].

Metylofenidat hamuje wychwyt zwrotny dopaminy i noradrenaliny, przez co wydłuża ich działanie w synapsie. W badaniu z randomizacją ADMET 2 (ang. Apathy in Dementia Methylphenidate Trial 2), czyli drugim badaniu metylofenidatu w apatii otępiennej, wzięło udział 200 chorych z chorobą Alzheimera i klinicznie istotną apatią [24]. Po sześciu miesiącach wynik w podskali apatii Inwentarza Neuropsychiatrycznego spadł w grupie metylofenidatu o 1,25 punktu więcej niż w grupie placebo [24]. Poprawa była największa w pierwszych 100 dniach [24]. Drugi z dwóch głównych punktów końcowych, ocena zmiany stanu przez lekarza w skali ogólnego wrażenia klinicznego, nie osiągnął po sześciu miesiącach istotności statystycznej (iloraz szans 1,90, p = 0,07), a funkcje poznawcze i jakość życia nie różniły się między grupami [24]. Profil bezpieczeństwa obu grup był podobny [24]. Wcześniejsza metaanaliza trzech badań z metylofenidatem wykazała poprawę w skali oceny apatii, ale nie w podskali apatii Inwentarza Neuropsychiatrycznego, a jakość dowodów oceniła jako niską [26].

Piribedil pobudza receptory dopaminowe D2 i D3. W badaniu z randomizacją u 37 chorych z chorobą Parkinsona, u których apatia pojawiła się po stymulacji jądra niskowzgórzowego, po 12 tygodniach wynik skali apatii zmniejszył się o 34,6% w grupie piribedilu i o 3,2% w grupie placebo [20]. Dowody z tego badania mają charakter klasy II według autorów, a ich uogólnienie ogranicza mała liczebność grup [20]. Inhibitory cholinesterazy zwiększają stężenie acetylocholiny, bo hamują enzymy, które ją rozkładają. W badaniu z randomizacją 30 chorych z chorobą Parkinsona bez otępienia i bez depresji rywastygmina zmniejszyła apatię w skali z Lille oraz obciążenie opiekunów [23]. W chorobie Alzheimera dane o inhibitorach cholinesterazy pochodzą z badań, w których apatia była wynikiem drugorzędowym, i mają jakość niską albo bardzo niską [26].

Leki z grupy selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) zwiększają stężenie serotoniny w synapsie i są podstawą leczenia depresji. W retrospektywnym badaniu 181 chorych z chorobą Parkinsona stosowanie SSRI, ale nie innych leków przeciwdepresyjnych, wiązało się z większą apatią niezależnie od nasilenia depresji [27]. Stosowanie inhibitorów monoaminooksydazy typu B wiązało się natomiast z mniejszą apatią [27]. Autorzy uznali, że hipoteza apatii wywołanej przez SSRI wymaga badań podłużnych [27].

Wyniki dla czterech klas leków różnią się populacją i siłą dowodów.

Najmocniejsze dane dotyczą metylofenidatu w chorobie Alzheimera, a wyniki pozostałych klas opierają się na pojedynczych, małych badaniach.

4.2. Postępowanie niefarmakologiczne

Postępowanie niefarmakologiczne obejmuje metody, które zwiększają udział chorego w aktywnościach z pomocą terapeuty albo opiekuna, oraz metody neuromodulacji. W ocenie grupy 20 ekspertów, uzgodnionej metodą delficką, metody te są przydatne w wielu chorobach neurologicznych i psychiatrycznych i na każdym etapie choroby [28]. Eksperci uznali obecność terapeuty lub opiekuna za ważny warunek skuteczności, choć część ćwiczeń chory może wykonywać samodzielnie [28]. Zalecenia te wynikają jednak z opinii ekspertów, a nie z metaanalizy badań z randomizacją.

Najwięcej danych kontrolowanych dotyczy powtarzalnej przezczaszkowej stymulacji magnetycznej (ang. repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS), czyli pobudzania wybranego obszaru kory zmiennym polem magnetycznym. W przeglądzie systematycznym 14 badań z udziałem 418 chorych wszystkie badania w chorobie Alzheimera wykazały korzystny wpływ rTMS na apatię [29]. Większość badań w chorobie Parkinsona nie dała natomiast wyniku istotnego statystycznie [29]. W metaanalizie czterech badań z randomizacją u 89 chorych z chorobą Alzheimera lub łagodnymi zaburzeniami poznawczymi neuromodulacja jako całość nie zmniejszyła apatii istotnie bardziej niż stymulacja pozorowana [30]. Istotną poprawę stwierdzono w analizie podgrupy badań ze stymulacją rTMS o wysokiej częstotliwości [30]. Małe grupy chorych i zróżnicowane protokoły sprawiają, że skuteczność neuromodulacji wobec apatii wymaga potwierdzenia w większych badaniach [29, 30].

4.3. Czynniki wpływające na stan i czynność

Nasilenie apatii u tego samego chorego nie jest stałe i zależy od czynników, z których część można zmienić. Najlepiej opisane czynniki dotyczą wieku, wielkości nagrody, stanu leczenia dopaminergicznego i aktywności fizycznej.

Czynnikiem niemodyfikowalnym jest wiek. U osób zdrowych reakcja źrenicy na rosnącą nagrodę pieniężną słabła z wiekiem, co wskazuje na stopniowy spadek wrażliwości na nagrodę [19]. Czynnikiem sytuacyjnym jest wielkość nagrody. Chorzy z chorobą Parkinsona godzili się na mniejszy wysiłek niż osoby zdrowe przede wszystkim wtedy, gdy nagroda była najmniejsza, niezależnie od stanu leczenia [18]. Deficyt motywacji ujawnia się więc najwyraźniej w sytuacjach, w których korzyść z działania jest niewielka. W chorobie Parkinsona na gotowość do wysiłku wpływa także stan leczenia dopaminergicznego, bo leki te zwiększają skłonność do podjęcia wysiłku za daną nagrodę [18].

Czynnikiem modyfikowalnym jest aktywność fizyczna. W metaanalizie dziewięciu badań z randomizacją z udziałem 356 starszych osób programy ćwiczeń fizycznych zmniejszały apatię z małym efektem, o standaryzowanej różnicy średnich 0,32 [31]. Dziewięć badań z łączną liczbą 356 uczestników to niewielka baza danych, więc wielkość efektu jest oszacowaniem wstępnym [31]. Metaanaliza obejmowała starszych uczestników w ogóle, dlatego jej wynik nie przenosi się wprost na chorych z określoną chorobą neurologiczną.

5. Uwagi praktyczne

5.1. Jak to zbadać

Apatię mierzy się skalami klinicznymi, które przekładają obserwowane zachowanie na wynik liczbowy. Materiałem badania jest wywiad z chorym, wywiad z informatorem albo kwestionariusz samooceny. Skale różnią się tym, kto udziela odpowiedzi i ile wymiarów apatii obejmują.

Skala oceny apatii (ang. Apathy Evaluation Scale, AES) ujmuje apatię jako jednoczesny niedobór behawioralnych, poznawczych i emocjonalnych składników zachowania ukierunkowanego na cel [16]. Ma trzy wersje: dla klinicysty, dla informatora i do samooceny, a w badaniu walidacyjnym odróżniała apatię od depresji i lęku [16]. Skala oceny apatii z Lille (ang. Lille Apathy Rating Scale, LARS) jest ustrukturyzowanym wywiadem z 33 pytaniami w dziewięciu domenach, zwalidowanym u 159 chorych z chorobą Parkinsona [21]. Indeks apatii i motywacji AMI to krótka samoocena, która mierzy także zróżnicowanie motywacji u osób zdrowych [10]. Podskala apatii Inwentarza Neuropsychiatrycznego (ang. Neuropsychiatric Inventory, NPI), czyli wywiadu o objawach behawioralnych w otępieniu, służyła jako główna miara w badaniu ADMET 2 [24].

Cztery narzędzia różnią się źródłem informacji i przeznaczeniem.

Wynik skali zależy od wybranego narzędzia. W przeglądzie Cochrane metylofenidat poprawiał wynik w skali AES, ale nie w podskali apatii NPI [26]. Po udarze częstość apatii była wyższa w badaniach z miarami niewalidowanymi niż ze skalami walidowanymi [13]. Wynik skali nie jest przy tym rozpoznaniem, bo kryteria wymagają dodatkowo oceny czasu trwania, wpływu na funkcjonowanie i wykluczenia innych przyczyn [1].

5.2. Na co warto zwrócić uwagę

Apatia bywa mylona z depresją, a pomyłka ma następstwa dla interpretacji leczenia. W chorobie Alzheimera dane o działaniu leków przeciwdepresyjnych na apatię pochodzą z dwóch badań i mają jakość niską albo bardzo niską [26]. Dane z choroby Parkinsona łączą ponadto stosowanie SSRI z większą apatią, choć pochodzą z jednego badania retrospektywnego i nie przesądzają o przyczynowości [27]. Rozdzielenie obu zespołów w ocenie klinicznej jest więc warunkiem trafnego odczytania, na co reaguje chory.

Apatia bywa też odbierana jako lenistwo albo brak dobrej woli. Kryteria konsensusowe opisują ją jednak jako zmianę względem wcześniejszego funkcjonowania, związaną z chorobą mózgu i powodującą upośledzenie codziennego życia [1]. Z perspektywy neurobiologii zmniejszona gotowość do wysiłku jest objawem zaburzenia obwodów oceniających nagrodę i koszt, a nie cechą charakteru [9].

Nowa apatia u starszej osoby bez otępienia jest sygnałem zwiększonego ryzyka otępienia, ale nie jego zapowiedzią u każdej osoby. Związek był najsilniejszy u pacjentów poradni pamięci i słabł z wiekiem oraz z długością obserwacji [22]. Ocena prognostyczna wymaga więc uwzględnienia wieku i stanu poznawczego chorego.

Wiedza o leczeniu apatii ma ograniczenia. Najwięcej badań z randomizacją dotyczy choroby Alzheimera i metylofenidatu, a badania leków dopaminergicznych i cholinergicznych w chorobie Parkinsona objęły po kilkadziesiąt osób [20, 23, 24]. Wynik zależał od wybranej skali, co utrudnia porównywanie badań [26]. Model wysiłku i nagrody opiera się w dużej części na badaniach w chorobie Parkinsona, a jego przenoszenie na inne choroby pozostaje hipotezą do sprawdzenia [17]. Rozpoznanie apatii, ustalenie jej przyczyny i wybór leczenia należą do lekarza neurologa lub psychiatry.