Stłuszczenie wątroby

1. Charakterystyka zaburzenia

1.1. Definicja i kryteria rozpoznania

Stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną (ang. metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD) to przewlekła choroba wątroby, w której tłuszcz odkłada się w komórkach wątrobowych u osoby z co najmniej jednym kardiometabolicznym czynnikiem ryzyka [1, 2]. Komórki te, czyli hepatocyty, magazynują nadmiar kwasów tłuszczowych w postaci triglicerydów zamkniętych w kropelkach lipidowych. Samo stłuszczenie jest więc opisem obrazu tkanki, a MASLD jest rozpoznaniem, które ten obraz łączy z przyczyną metaboliczną. Nazwa MASLD zastąpiła w 2023 roku określenie „niealkoholowa stłuszczeniowa choroba wątroby” (ang. nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD) [1].

Rozpoznanie MASLD wymaga spełnienia trzech warunków. Pierwszym jest stłuszczenie wątroby wykazane w badaniu obrazowym albo w ocenie mikroskopowej wycinka [2]. Drugim jest obecność co najmniej jednego z pięciu kardiometabolicznych czynników ryzyka [1]. Należą do nich nadmierna masa ciała lub obwód talii, podwyższona glikemia lub cukrzyca oraz podwyższone ciśnienie tętnicze [1]. Pozostałe dwa to podwyższone stężenie triglicerydów i obniżone stężenie cholesterolu HDL, czyli przenoszonego przez lipoproteiny o dużej gęstości z tkanek do wątroby [1]. Trzecim jest brak szkodliwego spożycia alkoholu i innej znanej przyczyny stłuszczenia [1, 2]. Kryteria są więc włączające, bo wymagają dowodu dysfunkcji metabolicznej, a nie tylko wykluczenia alkoholu, jak w dawnej definicji NAFLD [1].

Stłuszczenie wątroby bywa utożsamiane z zapaleniem wątroby, choć są to dwa różne stany tkanki. W stłuszczeniu hepatocyty zawierają kropelki tłuszczu, ale nie ulegają uszkodzeniu. W stłuszczeniowym zapaleniu wątroby związanym z dysfunkcją metaboliczną (ang. metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH) do stłuszczenia dołączają nacieki zapalne i balonowate zwyrodnienie hepatocytów, czyli ich obrzęk świadczący o uszkodzeniu komórki [2, 3]. MASLD różni się od alkoholowej choroby wątroby przyczyną, a nie obrazem mikroskopowym, bo stłuszczeniowe zapalenie o podłożu metabolicznym naśladuje w wycinku alkoholowe zapalenie wątroby [4]. Kryterium różnicującym jest ilość spożywanego alkoholu, a chorych, u których dysfunkcji metabolicznej towarzyszy większe spożycie alkoholu, zalicza się do osobnej kategorii [1].

Zakres pojęcia MASLD obejmuje całe spektrum zmian, od samego stłuszczenia przez MASH, włóknienie i marskość po raka wątrobowokomórkowego rozwijającego się na tym podłożu [2]. Stłuszczenie jest punktem wyjścia, a o losie chorego decyduje to, czy i jak szybko w wątrobie przybywa tkanki włóknistej [2]. Włóknienie jest bowiem według autorów metaanalizy najważniejszym czynnikiem prognostycznym zgonu w tej chorobie [5]. Skala problemu jest duża, bo według metaanalizy badań populacyjnych częstość NAFLD, dawnej definicji tej choroby, wynosi około 30% [6].

1.2. Klasyfikacja i postacie

Stłuszczeniowa choroba wątroby (ang. steatotic liver disease, SLD) to nazwa nadrzędna, która obejmuje wszystkie stany ze stłuszczeniem wątroby niezależnie od przyczyny [1]. Konsensus z 2023 roku dzieli ją według przyczyny, a nie według obrazu tkanki [1]. MASLD jest w tym podziale postacią, w której przyczyną jest dysfunkcja metaboliczna, a alkohol nie odgrywa istotnej roli [1]. Obok niej wyróżniono alkoholową chorobę wątroby, postacie o innej znanej przyczynie oraz kryptogenną stłuszczeniową chorobę wątroby, rozpoznawaną przy braku zarówno czynników metabolicznych, jak i innej przyczyny [1].

MetALD, czyli stłuszczeniowa choroba wątroby związana z dysfunkcją metaboliczną i alkoholem (ang. metabolic and alcohol related/associated liver disease), to kategoria pośrednia między MASLD a alkoholową chorobą wątroby [1]. Obejmuje chorych z kryteriami MASLD, u których według kryterium konsensusu tygodniowe spożycie alkoholu mieści się w przedziale 140–350 g u kobiet i 210–420 g u mężczyzn [1]. Wprowadzenie tej kategorii oznacza, że dwie przyczyny uszkodzenia wątroby mogą działać u jednej osoby równocześnie. Dawna definicja NAFLD opierała się na wykluczeniu alkoholu, a autorzy konsensusu uznali tę konstrukcję za jedno z jej głównych ograniczeń [1].

W obrębie MASLD wyróżnia się postacie według obrazu mikroskopowego. Stłuszczenie proste oznacza obecność tłuszczu bez cech uszkodzenia hepatocytów, a MASH oznacza stłuszczenie z zapaleniem i balonowatym zwyrodnieniem komórek [2]. Do opisu wycinka służy skala aktywności opracowana przez sieć badawczą NASH Clinical Research Network, [3]. Skala ocenia stłuszczenie w zakresie 0–3, zapalenie zrazikowe w zakresie 0–2 i balonowate zwyrodnienie w zakresie 0–2 [3]. Suma tych trzech ocen tworzy wskaźnik aktywności choroby, a włóknienie ocenia się osobno w pięciostopniowej skali od F0 (brak włóknienia) do F4 (marskość) [3, 7]. Od stopnia włóknienia zależą rokowanie i kwalifikacja do leczenia ukierunkowanego na MASH [2, 5].

1.3. Epidemiologia

Stłuszczenie wątroby na tle metabolicznym jest jedną z głównych przyczyn zachorowań i zgonów z powodu chorób wątroby [6]. W metaanalizie 92 badań populacyjnych, obejmujących łącznie ponad 9 milionów osób, częstość NAFLD oszacowano na 30,05% [6]. Częstość ta wzrosła z 25,26% w latach 1990–2006 do 38,00% w latach 2016–2019 [6]. Najwyższą częstość stwierdzono w Ameryce Łacińskiej (44,37%), a najniższą w Europie Zachodniej (25,10%) [6]. Dane te zebrano według dawnej definicji NAFLD, opartej na wykluczeniu alkoholu, a nie według kryteriów MASLD [1, 6].

Częstość stłuszczenia zależy od metody, którą się je wykrywa. W badaniu populacyjnym z Dallas zawartość triglicerydów w wątrobie zmierzono spektroskopią rezonansu magnetycznego u 2287 osób, a stłuszczenie stwierdzono u prawie jednej trzeciej badanych [8]. U 79% osób ze stłuszczeniem aktywność aminotransferazy alaninowej (ALT), enzymu uwalnianego z uszkodzonych hepatocytów, była prawidłowa [8]. Oznaczenie aktywności enzymów wątrobowych nie wykrywa więc większości przypadków stłuszczenia [8]. Stłuszczenie występowało u 45% osób pochodzenia latynoskiego, 33% osób białych i 24% osób czarnoskórych [8]. Większa częstość wśród Latynosów wynikała z częstszej otyłości i insulinooporności w tej grupie, a mniejszej częstości u osób czarnoskórych nie wyjaśniały różnice masy ciała ani insulinooporności [8].

1.4. Czynniki ryzyka

Czynniki ryzyka MASLD pokrywają się w dużej mierze z elementami zespołu metabolicznego. Wytyczne trzech europejskich towarzystw naukowych z 2024 roku za grupy, w których szczególnie poszukuje się włóknienia, uznają osoby z cukrzycą typu 2 oraz osoby z otyłością i dodatkowym czynnikiem metabolicznym [2]. Związek z otyłością był widoczny już w pierwszym opisie choroby, w którym większość chorych miała umiarkowaną otyłość, a wielu chorowało na cukrzycę [4]. W badaniu z Dallas wyższa częstość stłuszczenia w jednej z grup etnicznych wynikała z częstszej otyłości i insulinooporności [8]. Płeć także modyfikuje ryzyko: wśród osób białych stłuszczenie stwierdzono u 42% mężczyzn i 24% kobiet, ale u osób czarnoskórych i latynoskich takiej różnicy między płciami nie było [8].

Niezależnym czynnikiem ryzyka jest wariant genu PNPLA3, kodującego białko z rodziny fosfolipaz, które uczestniczy w przemianach tłuszczów w hepatocytach. W badaniu asocjacyjnym obejmującym osoby pochodzenia latynoskiego, afroamerykańskiego i europejskiego allel kodujący zamianę I148M wiązał się z większą zawartością tłuszczu w wątrobie i z cechami zapalenia [9]. U homozygot, czyli osób z dwiema kopiami tego allelu, zawartość tłuszczu w wątrobie była ponad dwukrotnie większa niż u osób bez niego [9]. Allel był najczęstszy wśród Latynosów, czyli w grupie, w której stłuszczenie występuje najczęściej [9]. Autorzy badania wnioskowali, że zmienność genu PNPLA3 odpowiada za część różnic w zawartości tłuszczu w wątrobie zarówno między grupami pochodzenia, jak i między poszczególnymi osobami [9].

1.5. Rys historyczny

Stłuszczeniowe zapalenie wątroby u osób niepijących alkoholu opisał w 1980 roku zespół J. Ludwiga z Mayo Clinic na podstawie wycinków od 20 chorych [4]. Obraz mikroskopowy przypominał alkoholowe zapalenie wątroby, dlatego autorzy nazwali nieopisaną dotąd chorobę niealkoholowym stłuszczeniowym zapaleniem wątroby [4]. W 2005 roku zespół patologów pod kierunkiem Davida Kleinera ujednolicił ocenę wycinków, wprowadzając skalę aktywności używaną później w badaniach klinicznych [3]. W 2008 roku Stefano Romeo i współpracownicy powiązali ryzyko choroby z wariantem genu PNPLA3, co pokazało, że stłuszczenie ma także podłoże dziedziczne [9]. W 2023 roku konsensus 236 ekspertów z 56 krajów zastąpił nazwy NAFLD i NASH określeniami MASLD i MASH [1]. Określenia „niealkoholowa” i „tłuszczowa” uznało za stygmatyzujące odpowiednio 61% i 66% uczestników, a nowa definicja zastąpiła wykluczenie alkoholu wymogiem dysfunkcji metabolicznej [1].

2. Etiologia i patogeneza

2.1. Czynniki przyczynowe

Przyczyną MASLD jest trwała przewaga napływu kwasów tłuszczowych do hepatocytów nad ich spalaniem i wydzielaniem z wątroby. Do takiej przewagi prowadzą trzy grupy czynników: nadwyżka energii magazynowana w tkance tłuszczowej, skład pożywienia oraz warianty genów sterujących przemianami tłuszczów w wątrobie [10, 11]. Ogniwem łączącym nadwyżkę energii z wątrobą jest insulinooporność, czyli osłabiona odpowiedź tkanek na insulinę [11]. Oporna na insulinę tkanka tłuszczowa uwalnia do krwi więcej wolnych kwasów tłuszczowych, a wątroba przejmuje ich nadmiar [10, 11].

Składnikiem pożywienia, którego wpływ na wątrobę zbadano bezpośrednio u ludzi, jest fruktoza, cukier prosty przetwarzany w dużej części w wątrobie. W badaniu z randomizacją 94 zdrowych mężczyzn przez 7 tygodni wypijało napoje słodzone fruktozą, sacharozą albo glukozą, dodawane do zwykłej diety [12]. Napoje z fruktozą i z sacharozą, która w połowie składa się z fruktozy, około dwukrotnie zwiększyły tempo syntezy kwasów tłuszczowych w wątrobie w porównaniu z grupą kontrolną [12]. Ta sama ilość glukozy tempa syntezy nie zmieniła, a całkowita podaż energii była we wszystkich grupach podobna [12]. Fruktoza pobudza więc wątrobową lipogenezę niezależnie od nadwyżki energii, choć badanie objęło zdrowych mężczyzn i nie mierzyło samej zawartości tłuszczu w wątrobie [12].

Trzecią grupą przyczyn są warianty genów, które zmieniają sposób obchodzenia się hepatocytu z tłuszczem. Wariant I148M genu PNPLA3 zwiększa zawartość tłuszczu w wątrobie i wiąże się z cechami zapalenia [9]. Wariant E167K genu TM6SF2 zmniejsza ilość wytwarzanego białka o około 50% w hodowanych hepatocytach [13]. Białko TM6SF2 jest potrzebne do wydzielania lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), czyli cząstek, w których wątroba wysyła triglicerydy do krwi [13]. U myszy wyciszenie tego genu trzykrotnie zwiększyło zawartość triglicerydów w wątrobie i o połowę zmniejszyło wydzielanie VLDL [13]. U ludzi wariant wiązał się z wyższą aktywnością ALT, a zarazem z niższym stężeniem triglicerydów i cholesterolu LDL, czyli cholesterolu przenoszonego przez lipoproteiny o małej gęstości [13]. Upośledzone wydzielanie VLDL tłumaczy, dlaczego ten sam wariant zwiększa stłuszczenie wątroby i jednocześnie obniża stężenie lipidów we krwi [13].

2.2. Mechanizm rozwoju

W zdrowej wątrobie kwasy tłuszczowe napływające z krwi i powstające na miejscu są na bieżąco spalane w mitochondriach albo wbudowywane w triglicerydy i wydzielane w cząstkach VLDL. Stłuszczenie zaczyna się wtedy, gdy napływ trwale przewyższa oba te wyjścia. Źródła tłuszczu gromadzonego w wątrobie zmierzono u dziewięciorga chorych przy użyciu izotopów stabilnych, znakując osobno kwasy tłuszczowe z krwi, z pożywienia i z syntezy wątrobowej [10]. Z wolnych kwasów tłuszczowych krwi, uwalnianych głównie przez tkankę tłuszczową, pochodziło 59% triglicerydów wątroby, z lipogenezy de novo 26%, a z tłuszczu pożywienia 15% [10]. Lipogeneza de novo, czyli synteza kwasów tłuszczowych z cukrów w samym hepatocycie, była podwyższona na czczo i nie wykazywała zmienności dobowej [10]. Główny strumień tłuszczu do stłuszczonej wątroby nie pochodzi więc bezpośrednio z posiłku, lecz z tkanki tłuszczowej i z przemian cukrów [10].

Magazynowanie triglicerydów w kropelkach lipidowych jest dla hepatocytu stanem względnie bezpiecznym, bo triglicerydy są chemicznie mało reaktywne. Uszkodzenie zaczyna się, gdy komórka nie nadąża z pakowaniem kwasów tłuszczowych w triglicerydy, a w jej wnętrzu przybywa cząsteczek reaktywnych. Do takich cząsteczek należą nasycone wolne kwasy tłuszczowe, diacyloglicerole, ceramidy, lizofosfatydylocholina i wolny cholesterol [11]. Zjawisko uszkadzania komórek przez te lipidy nazywa się lipotoksycznością, a o przejściu od stłuszczenia do zapalenia decyduje rodzaj gromadzonych lipidów, a nie sama ilość tłuszczu [11]. Kropelki lipidowe odcinają te cząsteczki od reszty komórki, a ich regulację modyfikują warianty genetyczne, między innymi w genie PNPLA3 [11].

Reaktywne lipidy uszkadzają dwa organelle, od których zależy przeżycie hepatocytu. W siateczce śródplazmatycznej, gdzie powstają białka wydzielnicze i lipoproteiny, wywołują stres siateczki, czyli nagromadzenie nieprawidłowo sfałdowanych białek [11]. Uszkadzają też mitochondria, co nasila stres oksydacyjny i aktywuje kinazę JNK, białko sygnałowe uruchamiające programy śmierci komórki [11]. Hepatocyt ginie wtedy na drodze apoptozy, czyli uporządkowanej śmierci bez odczynu zapalnego, albo na drodze martwicy, nekroptozy i pyroptozy, które zapalenie wywołują [11]. Komórki obumierające w tych trzech postaciach uwalniają cząsteczki alarmowe (ang. danger-associated molecular patterns, DAMP), rozpoznawane przez receptory odporności wrodzonej, takie jak receptor Toll-podobny 4 i inflamasom NLRP3, czyli kompleks białkowy uruchamiający wydzielanie interleukin 1β i 18 [11]. W ten sposób uszkodzenie metaboliczne zamienia się w stan zapalny, w którym makrofagi otaczają balonowato zwyrodniałe hepatocyty [11].

Mitochondria wątroby przechodzą w przebiegu choroby dwie fazy. W badaniu wycinków wątroby oddychanie mitochondriów mierzono metodą respirometrii wysokiej rozdzielczości u osób szczupłych, u osób otyłych bez stłuszczenia i ze stłuszczeniem oraz u chorych z zapaleniem [14]. U osób otyłych, niezależnie od obecności stłuszczenia, maksymalne tempo oddychania izolowanych mitochondriów było 4,3–5,0 razy wyższe niż u osób szczupłych [14]. U chorych ze stłuszczeniowym zapaleniem wątroby masa mitochondriów była większa, ale maksymalne oddychanie było o 31–40% niższe [14]. Towarzyszyły temu nasilony stres oksydacyjny i zmniejszona pojemność układów antyoksydacyjnych [14]. Autorzy zinterpretowali ten wynik jako przystosowanie mitochondriów we wczesnej fazie insulinooporności związanej z otyłością, które w fazie zapalenia zostaje utracone [14]. Grupa chorych z zapaleniem liczyła jednak tylko siedem osób, co ogranicza siłę tego wniosku [14].

W podtrzymywaniu zapalenia może uczestniczyć jelito, bo krew żylna z jelit dopływa do wątroby żyłą wrotną. W metaanalizie badań klinicznych chorzy z NAFLD, a szczególnie z NASH, częściej niż osoby zdrowe mieli zwiększoną przepuszczalność jelitową [15]. W modelu mysim zmiana przepuszczalności pojawiała się dopiero po początkowym uszkodzeniu wątroby, co sugeruje, że samo uszkodzenie wątroby może zmieniać przepuszczalność jelit [15]. Hipoteza osi jelito–wątroba zakłada, że przez nieszczelną barierę jelitową do krwi wrotnej przenika lipopolisacharyd bakterii Gram-ujemnych, który pobudza makrofagi wątroby przez receptor Toll-podobny 4. U ludzi dane o kolejności zdarzeń pochodzą jednak wyłącznie z badań obserwacyjnych, a eksperyment wskazujący kierunek przeprowadzono na myszach [15].

Przewlekłe zapalenie uruchamia naprawę, która w wątrobie przybiera postać włóknienia. Komórki gwiaździste wątroby, spoczynkowo magazynujące witaminę A, pod wpływem sygnałów z uszkodzonych hepatocytów i makrofagów przekształcają się w komórki wytwarzające kolagen. Kolagen odkłada się najpierw wokół hepatocytów i naczyń, a przy trwałym uszkodzeniu tworzy przegrody łączące sąsiednie zraziki. Marskość to stan, w którym prawidłowy miąższ wątroby zostaje zastąpiony tkanką włóknistą i guzkami regeneracyjnymi, co utrudnia przepływ krwi przez narząd i prowadzi do nadciśnienia wrotnego [16]. Stanem końcowym tego ciągu jest więc wątroba, w której zmieniła się nie tylko zawartość tłuszczu, ale i sama architektura narządu. Dlatego ryzyko zgonu z przyczyn wątrobowych rośnie z każdym kolejnym stopniem włóknienia [5].

3. Obraz kliniczny i rozpoznanie

3.1. Objawy i ich mechanizm

Objawy stłuszczenia wątroby zależą od etapu choroby. W pierwszym opisie klinicznym, obejmującym 20 chorych z jednego ośrodka, częstymi cechami były powiększenie wątroby i niewielkie nieprawidłowości wyników badań czynności wątroby [4]. Powiększenie wątroby wynika z przyrostu objętości hepatocytów wypełnionych kropelkami tłuszczu. Nieprawidłowości enzymatyczne odzwierciedlają uwalnianie aminotransferaz z uszkodzonych hepatocytów, ale w badaniu populacyjnym aktywność ALT była prawidłowa u 79% osób ze stłuszczeniem [8]. Wytyczne europejskie opierają dlatego wykrywanie choroby na aktywnym poszukiwaniu jej u osób z czynnikami kardiometabolicznymi, nieprawidłową aktywnością enzymów wątrobowych albo stłuszczeniem widocznym w badaniu obrazowym [2].

Najcięższe objawy wiążą się z marskością, która również rozwija się etapami [16]. Marskość wyrównana przebiega bezobjawowo, a objawy przynosi dopiero przejście w marskość niewyrównaną [16]. Przejście to napędzają narastające nadciśnienie wrotne, ogólnoustrojowe zapalenie i niewydolność wątroby [16]. Nadciśnienie wrotne kieruje krew do naczyń obocznych, w tym do żylaków przełyku, które mogą krwawić, i sprzyja gromadzeniu się płynu w jamie otrzewnej, czyli wodobrzuszu. Niewydolność wątroby zmniejsza wytwarzanie białek osocza i usuwanie amoniaku, co prowadzi do obrzęków, zaburzeń krzepnięcia i encefalopatii wątrobowej. Powikłania marskości są częstą przyczyną hospitalizacji i wiążą się z dużą śmiertelnością [16].

3.2. Przebieg naturalny i rokowanie

Przebieg MASLD mierzy się tempem przyrostu włóknienia, bo to ono przesuwa chorego ku marskości. W metaanalizie 11 badań kohortowych z powtórną biopsją wątroby, obejmujących 411 chorych, włóknienie postępowało u 33,6% z nich [17]. U 43,1% chorych stopień włóknienia się nie zmienił, a u 22,3% się zmniejszył [17]. U chorych ze stłuszczeniem prostym i bez włóknienia na początku obserwacji włóknienie przybywało średnio o jeden stopień na 14,3 roku [17]. U chorych ze stłuszczeniowym zapaleniem wątroby to samo tempo wynosiło jeden stopień na 7,1 roku [17]. Stłuszczenie proste nie jest więc stanem całkowicie łagodnym, choć postępuje mniej więcej dwa razy wolniej niż zapalenie [17].

Stopień włóknienia przekłada się bezpośrednio na ryzyko zgonu. W metaanalizie pięciu kohort, obejmujących 1495 chorych, punktem odniesienia byli chorzy bez włóknienia [5]. Ryzyko zgonu z wszystkich przyczyn było 1,58 razy większe przy włóknieniu stopnia 1 i 6,40 razy większe w marskości [5]. Ryzyko zgonu z przyczyn wątrobowych rosło wykładniczo, od 9,57 razy przy stopniu 2 do 42,30 razy w marskości, przy bardzo szerokich przedziałach ufności (dla marskości 3,51–510,34) [5]. W populacji chorych rozpoznanych bez biopsji zgony z przyczyn sercowych są jednak częstsze niż z przyczyn wątrobowych. W metaanalizie badań populacyjnych śmiertelność z przyczyn sercowych wynosiła 4,20, z powodu nowotworów pozawątrobowych 2,83, a z przyczyn wątrobowych 0,92 na 1000 osobolat [6]. Rak wątrobowokomórkowy związany z MASH należy do spektrum choroby, a w marskości na tym tle prowadzi się nadzór w kierunku tego nowotworu i nadciśnienia wrotnego [2].

3.3. Rozpoznanie i badania dodatkowe

Rozpoznanie MASLD przebiega w dwóch krokach: najpierw wykazuje się stłuszczenie i czynnik kardiometaboliczny, potem ocenia stopień włóknienia [2]. Ultrasonografia (USG), czyli obrazowanie narządu falą dźwiękową, jest ze względu na niski koszt, bezpieczeństwo i dostępność podstawową metodą wykrywania stłuszczenia [18]. Stłuszczona wątroba silniej odbija fale ultradźwiękowe i wydaje się w obrazie jaśniejsza. W metaanalizie 49 badań czułość USG w wykrywaniu umiarkowanego i ciężkiego stłuszczenia wynosiła 84,8%, a swoistość 93,6% w porównaniu z oceną wycinka [18]. Czułość i swoistość USG były podobne jak w tomografii komputerowej i rezonansie magnetycznym [18]. Wartości te dotyczą jednak stłuszczenia umiarkowanego i ciężkiego, a nie łagodnego [18].

Ocena włóknienia zaczyna się od wskaźników obliczanych z wyników krwi. Wskaźnik FIB-4 (ang. fibrosis-4 index) opracowano w 2006 roku u chorych zakażonych jednocześnie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i wirusem zapalenia wątroby typu C [19]. Oblicza się go z wieku, aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i ALT oraz liczby płytek krwi [19]. Drugim krokiem jest elastografia przejściowa z kontrolą wibracji (ang. vibration-controlled transient elastography, VCTE), która mierzy prędkość fali sprężystej w wątrobie i wyraża sztywność narządu w kilopaskalach. Tkanka włóknista jest sztywniejsza od prawidłowego miąższu, więc wyższa wartość oznacza zaawansowane włóknienie z większym prawdopodobieństwem [20]. Europejskie wytyczne opisują podejście stopniowe, w którym wskaźnik z krwi, a po nim elastografia, pozwalają wykluczyć albo potwierdzić zaawansowane włóknienie [2].

Trafność tych badań oceniono w metaanalizie danych indywidualnych 5735 chorych, u których wynik porównano z oceną wycinka [20]. Pole pod krzywą ROC, miara zdolności testu do odróżnienia chorych z zaawansowanym włóknieniem od pozostałych, wynosiło 0,85 dla VCTE i 0,76 dla FIB-4 [20]. Połączenie obu badań w sekwencji pozwoliło rozstrzygnąć wynik bez biopsji u dwóch trzecich chorych, a biopsji wymagało 33% [20]. Biopsja wątroby pozostaje metodą odniesienia, bo pozwala ocenić w jednym wycinku stłuszczenie, zapalenie, balonowate zwyrodnienie i stopień włóknienia [3, 18]. W badaniach klinicznych nowych leków punkty końcowe opiera się dlatego na ocenie wycinka według skali aktywności i stopnia włóknienia [3, 7].

Stłuszczenie wątroby jest obrazem wspólnym dla wielu chorób, dlatego rozpoznanie MASLD wymaga wykluczenia innych przyczyn [1, 2]. Odrębną grupę tworzy stłuszczenie alkoholowe, a o przypisaniu chorego do MASLD, MetALD albo alkoholowej choroby wątroby rozstrzyga ilość spożywanego alkoholu [1]. Stłuszczenie towarzyszy też przewlekłemu wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, zwłaszcza zakażeniu genotypem 3, oraz działaniu niektórych leków, między innymi amiodaronu, metotreksatu i glikokortykosteroidów. Rzadszymi przyczynami są choroby wrodzone, takie jak choroba Wilsona, oraz stany niedożywienia białkowego. Współistnienie dwóch przyczyn konsensus przewidział w kategorii MetALD, łączącej dysfunkcję metaboliczną z większym spożyciem alkoholu [1]. Stłuszczenie bez czynników metabolicznych i bez innej znanej przyczyny nie spełnia kryteriów MASLD i jest opisywane jako kryptogenna stłuszczeniowa choroba wątroby [1].

4. Postępowanie

4.1. Leczenie – klasy leków i ich mechanizm

Leki działające na MASH celują w jedno z dwóch ogniw choroby: w przemiany tłuszczów w samej wątrobie albo w zaburzenia metaboliczne całego organizmu. Pierwszym lekiem zatwierdzonym w tym wskazaniu (w USA w 2024 roku) był resmetirom, doustny agonista receptora hormonów tarczycy typu beta (THR-β) o działaniu skierowanym na wątrobę [7, 21]. Receptor ten przeważa w wątrobie, a jego pobudzenie nasila spalanie kwasów tłuszczowych w mitochondriach hepatocytów. Wybiórczość wobec postaci beta ogranicza działanie na receptory w sercu i kościach, w których dominuje postać alfa. W marcu 2024 roku amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła w trybie przyspieszonym resmetirom u dorosłych z MASH bez marskości, z włóknieniem stopnia F2–F3 [21].

Podstawą zatwierdzenia resmetiromu było badanie MAESTRO-NASH, w którym 966 chorych z potwierdzonym biopsją zapaleniem i włóknieniem przydzielono losowo do dwóch dawek leku albo placebo [7]. Po 52 tygodniach ustąpienie zapalenia bez nasilenia włóknienia stwierdzono u 25,9% i 29,9% chorych leczonych resmetiromem wobec 9,7% w grupie placebo [7]. Zmniejszenie włóknienia o co najmniej jeden stopień uzyskano u 24,2% i 25,9% chorych wobec 14,2% w grupie placebo [7]. Po 24 tygodniach stężenie cholesterolu LDL było w grupach leczonych niższe o 13,6% i 16,3% [7]. Biegunka i nudności występowały częściej niż po placebo, a częstość ciężkich działań niepożądanych była podobna we wszystkich grupach [7].

Druga klasa działa na metabolizm całego organizmu. Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu 1 (GLP-1), hormonu jelitowego nasilającego wydzielanie insuliny i hamującego łaknienie, zmniejszają masę ciała i poprawiają kontrolę glikemii. Badanie ESSENCE objęło 1197 chorych z MASH i włóknieniem stopnia 2 lub 3, a zaplanowana analiza pośrednia dotyczyła pierwszych 800 z nich [22]. Po 72 tygodniach ustąpienie zapalenia bez nasilenia włóknienia stwierdzono u 62,9% chorych leczonych semaglutydem wobec 34,3% w grupie placebo [22]. Zmniejszenie włóknienia uzyskano u 36,8% chorych wobec 22,4% [22]. Masa ciała zmniejszyła się średnio o 10,5% wobec 2,0% w grupie placebo, a działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego były częstsze po semaglutydzie [22].

Trzecią klasą są tiazolidynediony, których przedstawicielem jest pioglitazon, agonista receptora aktywowanego przez proliferatory peroksysomów typu gamma (PPARγ), zwiększający wrażliwość tkanek na insulinę. W badaniu PIVENS u chorych bez cukrzycy poprawa histologiczna po pioglitazonie wystąpiła u 34% wobec 19% po placebo, a różnica nie osiągnęła przyjętego progu istotności [23]. Pioglitazon zmniejszył jednak aktywność aminotransferaz, stłuszczenie i zapalenie zrazikowe, ale nie włóknienie [23]. U chorych ze stanem przedcukrzycowym lub cukrzycą typu 2 główny punkt końcowy osiągnęło 58% leczonych, a zapalenie ustąpiło u 51% [24]. W tym samym badaniu zawartość triglicerydów w wątrobie spadła z 19% do 7%, a masa ciała wzrosła o 2,5 kg więcej niż po placebo [24]. W tym badaniu pioglitazon poprawił też wynik włóknienia o 0,5 punktu skali (95% CI od −0,9 do 0,0), przy czym u wszystkich uczestników stosowano dietę hipokaloryczną [24]. Dla stadium marskości europejskie wytyczne z 2024 roku nie wskazują żadnego leku ukierunkowanego na MASH [2].

4.2. Postępowanie niefarmakologiczne

Zmniejszenie masy ciała działa na przyczynę choroby, bo ogranicza napływ kwasów tłuszczowych z tkanki tłuszczowej do wątroby. Europejskie wytyczne z 2024 roku wymieniają jako podstawę postępowania zmianę stylu życia, obejmującą zmniejszenie masy ciała, zmiany diety, aktywność fizyczną i ograniczenie alkoholu [2]. Zależność efektu od wielkości spadku masy ciała opisano w prospektywnym badaniu obserwacyjnym jednego ośrodka, obejmującym 293 chorych z NASH potwierdzonym biopsją, obserwowanych przez 52 tygodnie [25]. Zapalenie ustąpiło u 58% chorych, których masa ciała zmniejszyła się o co najmniej 5% [25]. U chorych ze spadkiem masy ciała o co najmniej 10% zapalenie ustąpiło u 90%, a włóknienie cofnęło się u 45% [25]. Masę ciała o co najmniej 5% zmniejszyło jednak tylko 30% uczestników [25].

W tym badaniu wielkość spadku masy ciała była niezależnie związana z poprawą wszystkich cech histologicznych NASH [25]. U chorych z cechami wyjściowymi takimi jak płeć żeńska, wskaźnik masy ciała co najmniej 35 kg/m² i podwyższona glikemia na czczo aktywność choroby zmniejszała się istotnie przy spadku masy ciała o co najmniej 10% [25]. U chorych z MASLD i otyłością europejskie wytyczne wymieniają jako możliwość także chirurgię bariatryczną [2]. W leczeniu współistniejącej cukrzycy typu 2 lub otyłości wytyczne wskazują leki inkretynowe, takie jak semaglutyd i tirzepatyd [2].

4.3. Wsparcie suplementacyjne

Substancje dostępne jako suplementy badano w MASLD głównie pod kątem wpływu na aktywność aminotransferaz, rzadziej na zawartość tłuszczu i obraz mikroskopowy wątroby. Badania z randomizacją i oceną wycinka dotyczą przede wszystkim witaminy E, czyli alfa-tokoferolu, przeciwutleniacza rozpuszczalnego w tłuszczach, który chroni lipidy błon komórkowych przed utlenianiem. W badaniu PIVENS u chorych z NASH bez cukrzycy poprawa histologiczna po witaminie E wystąpiła u 43% wobec 19% po placebo, ale włóknienie się nie zmniejszyło [23]. U chorych z cukrzycą typu 2 sama witamina E nie poprawiła istotnie głównego punktu końcowego (31% wobec 19%), choć zapalenie ustąpiło u 33% wobec 12% [26]. Stłuszczenie w obrazie mikroskopowym zmniejszyło się po witaminie E w obu badaniach [23, 26].

Pozostałe substancje oceniano w metaanalizach badań z randomizacją, w których punktem końcowym była najczęściej aktywność enzymów wątrobowych. Sylimaryna, wyciąg z ostropestu plamistego, w metaanalizie 26 badań z udziałem 2375 chorych obniżyła aktywność ALT i AST oraz zmniejszyła stłuszczenie w ocenie mikroskopowej [27]. Kwasy tłuszczowe omega-3 w przeglądzie ośmiu metaanaliz, obejmujących 6561 uczestników, zmniejszyły zawartość tłuszczu w wątrobie i aktywność aminotransferaz [28]. Berberyna, alkaloid roślinny, w metaanalizie 10 badań z udziałem 811 chorych obniżyła aktywność ALT i AST oraz wskaźnik insulinooporności HOMA-IR, obliczany z glikemii i insulinemii na czczo [29]. Kurkumina, główny polifenol kurkumy, w metaanalizie 15 badań obniżyła aktywność ALT i AST, ale jej połączenie z piperyną nie dało istotnego efektu [30]. Cholina jest składnikiem fosfatydylocholiny, potrzebnej hepatocytom do wydzielania VLDL, a jej związek ze stłuszczeniem opisano od strony niedoboru. U zdrowych ochotników na diecie ubogiej w cholinę stłuszczenie wątroby lub uszkodzenie mięśni rozwinęło się u 77% mężczyzn, 80% kobiet po menopauzie i 44% kobiet przed menopauzą [31]. Przywrócenie choliny w diecie przywracało u tych osób prawidłową czynność narządów [31].

Kierunek i siła działania sześciu substancji dostępnych jako suplementy różnią się w zależności od mierzonego wskaźnika: zawartości tłuszczu w wątrobie, aktywności aminotransferaz albo obrazu mikroskopowego.

Dane z tabeli dotyczą głównie wskaźników zastępczych, bo w cytowanych pracach obraz mikroskopowy wątroby oceniano tylko dla witaminy E i sylimaryny [23, 26, 27]. W obu badaniach witaminy E włóknienie się nie zmniejszyło [23, 26]. Cytowane metaanalizy pozostałych substancji nie podają wyników dotyczących włóknienia, czyli głównego czynnika rokowniczego [5, 27–30]. Dane dla choliny pochodzą od osób zdrowych z doświadczalnym niedoborem, a nie od chorych z MASLD [31].

5. Uwagi praktyczne

5.1. Jak to zbadać

Ocena stłuszczenia wątroby opiera się na trzech rodzajach badań. Badania krwi obejmują aktywność ALT i AST oraz parametry potrzebne do obliczenia wskaźnika FIB-4 [19]. Badanie obrazowe, najczęściej USG, wykazuje samo stłuszczenie [18]. Elastografia i biopsja służą ocenie włóknienia [3, 20]. Każde z tych badań odpowiada na inne pytanie, dlatego pojedynczy wynik nie przesądza o rozpoznaniu.

Aktywność aminotransferaz wyraża się w jednostkach na litr (U/l). Wynik prawidłowy nie wyklucza stłuszczenia, bo w badaniu populacyjnym aktywność ALT była prawidłowa u 79% osób ze stłuszczeniem [8]. Wskaźnik FIB-4 oblicza się z wieku, AST, ALT i liczby płytek krwi [19]. Wiek jest składnikiem wzoru, więc ten sam stan wątroby daje u osoby starszej wyższy wynik [19]. W metaanalizie danych indywidualnych wartość FIB-4 poniżej 1,3 służyła do wykluczenia zaawansowanego włóknienia, a wartość co najmniej 2,67 do jego rozpoznania [20]. W sekwencji badań po wskaźniku FIB-4 wykonywano elastografię [20].

Elastografia VCTE podaje sztywność wątroby w kilopaskalach (kPa). W tej samej metaanalizie wartość poniżej 8,0 kPa służyła do wykluczenia zaawansowanego włóknienia, a wartość co najmniej 10,0 kPa do jego rozpoznania [20]. Połączenie progów FIB-4 i VCTE miało czułość 66% i swoistość 86% [20]. Wyższe progi, 3,48 dla FIB-4 i 20,0 kPa dla VCTE, służyły do rozpoznawania marskości [20]. Biopsja podaje wynik opisowy: stopień stłuszczenia, zapalenia i balonowatego zwyrodnienia oraz stopień włóknienia od F0 do F4 [3]. Wynik każdego z tych badań jest informacją o stanie wątroby, a nie samodzielnym rozpoznaniem, które wymaga zestawienia wszystkich danych.

5.2. Na co warto zwrócić uwagę

Opis „stłuszczenie wątroby” w wyniku USG informuje o obecności tłuszczu, a nie o zaawansowaniu choroby. USG wykrywa stłuszczenie umiarkowane i ciężkie, ale nie ocenia włóknienia [18]. O rokowaniu decyduje natomiast stopień włóknienia, a nie ilość tłuszczu w narządzie [5]. Dwie osoby z takim samym opisem USG mogą więc mieć zupełnie różne ryzyko powikłań. Z tego powodu wytyczne europejskie łączą wykrycie stłuszczenia z oceną włóknienia wskaźnikiem z krwi i elastografią [2].

Nazwy NAFLD i MASLD pojawiają się w dokumentacji zamiennie, ale nie opisują dokładnie tych samych chorych. NAFLD rozpoznawano przez wykluczenie alkoholu, a MASLD wymaga obecności czynnika kardiometabolicznego [1]. Osoba ze stłuszczeniem bez takiego czynnika nie spełnia kryteriów MASLD [1]. Chory z czynnikami metabolicznymi i większym spożyciem alkoholu trafia do kategorii MetALD [1]. Dane epidemiologiczne i wyniki badań sprzed 2023 roku odnoszą się do dawnej definicji i przenosi się je na MASLD z tym zastrzeżeniem [1, 6].

Wyniki badań nowych leków dotyczą na razie obrazu mikroskopowego, a nie zdarzeń klinicznych. Zatwierdzenie resmetiromu w 2024 roku miało charakter przyspieszony i opierało się na ocenie wycinków po 52 tygodniach [7, 21]. W publikacji z 2024 roku badanie MAESTRO-NASH było nadal prowadzone, a wyników klinicznych nie podawano [7]. Wyniki semaglutydu pochodzą z analizy pośredniej po 72 tygodniach badania zaplanowanego na 240 tygodni [22]. Poprawa w wycinku jest prawdopodobnym, ale jeszcze niepotwierdzonym wskaźnikiem zmniejszenia liczby marskości i zgonów. Przemawia za nią związek stopnia włóknienia ze śmiertelnością, opisany w metaanalizie badań kohortowych [5].

Stłuszczenie wątroby wiąże się z ryzykiem wykraczającym poza sam narząd, co pokazuje przewaga zgonów sercowych w badaniach populacyjnych [6]. Ocena chorego obejmuje więc także czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego, które są zarazem kryteriami rozpoznania MASLD [1, 2]. Rozpoznanie stłuszczenia wątroby, ocena włóknienia i wybór leczenia wymagają konsultacji lekarskiej.