DHEA i pregnenolon

1. Profil substancji

1.1. Definicja i klasyfikacja

Pregnenolon i dehydroepiandrosteron (ang. dehydroepiandrosterone, DHEA) to hormony steroidowe należące do początkowego odcinka szlaku, w którym z cholesterolu powstają wszystkie hormony steroidowe. Pregnenolon jest pierwszym steroidem tego szlaku, bo powstaje bezpośrednio z cholesterolu [1]. Reakcję tę katalizuje CYP11A1, czyli mitochondrialny enzym odcinający łańcuch boczny cholesterolu [1]. Ta reakcja jest etapem ograniczającym tempo całej steroidogenezy, więc od niej zależy wytwarzanie kortyzolu, aldosteronu i hormonów płciowych [1]. DHEA powstaje z pregnenolonu i należy do steroidów o 19 atomach węgla, czyli do grupy prekursorów androgenów wydzielanych przez korę nadnerczy [2]. Razem ze swoim siarczanem, DHEA-S, jest najobficiej występującym steroidem we krwi człowieka [3, 4].

DHEA bywa nazywany androgenem nadnerczowym, choć sam działa na receptor androgenowy słabo. Wiąże receptory androgenowe i estrogenowe z mniejszym powinowactwem niż testosteron i estradiol, a silniejsze działanie hormonalne wywiera po przemianie w te steroidy [3]. Z tego powodu DHEA klasyfikuje się jako prekursor hormonów płciowych, nieaktywny do chwili przemiany w komórce docelowej [5]. Pregnenolonu nie utożsamia się z progesteronem, który powstaje z niego w następnym etapie szlaku [1]. Siarczan pregnenolonu różni się od allopregnanolonu kierunkiem działania w mózgu: pierwszy pobudza przekaźnictwo, drugi je hamuje [6]. Nazwa prasteron oznacza DHEA stosowany jako lek, w tym w postaci dopochwowej [7].

Oba steroidy zalicza się także do neurosteroidów, czyli steroidów wytwarzanych w tkance nerwowej niezależnie od gruczołów. W 1981 roku Corpéchot i Baulieu opisali w mózgu szczura siarczan DHEA w stężeniu wyższym niż w osoczu, niezmienionym po usunięciu nadnerczy i jąder [8]. Wynik ten wskazał, że mózg wytwarza lub gromadzi steroidy własnymi mechanizmami. Pojęcie obejmuje formy wolne, DHEA i pregnenolon, oraz ich siarczany, które krążą we krwi i działają w mózgu. Obie cząsteczki pełnią podwójną rolę: są etapem szlaku hormonów płciowych, a zarazem samodzielnie modyfikują czynność receptorów neuronów [6]. Stężenie DHEA-S we krwi spada z wiekiem kilkukrotnie [9]. DHEA jest przy tym szeroko reklamowany jako środek przeciw starzeniu [10]. Bilans jego długoterminowych korzyści i ryzyka był jednak nieznany, gdy rozpoczynano dwuletnie badanie z randomizacją u osób starszych [10].

1.2. Budowa, siarczanowanie i przemiany

DHEA i pregnenolon są lipofilnymi cząsteczkami o szkielecie steroidowym, które łatwo przechodzą przez błony komórkowe. Ich właściwości zmienia przyłączenie reszty siarczanowej do grupy hydroksylowej. W strefie siatkowatej kory nadnerczy reakcję tę katalizuje sulfotransferaza SULT2A1, czyli enzym przenoszący siarczan na steroidy [11]. Powstający w ten sposób DHEA-S jest hormonem steroidowym o najwyższym stężeniu we krwi człowieka [12]. W tkankach docelowych steroidy siarczanowane mogą działać po odłączeniu siarczanu, które przywraca wolny steroid zdolny do dalszych przemian [12]. Siarczany nie są jednak wyłącznie formą transportową, bo siarczan pregnenolonu i DHEA-S bezpośrednio modulują receptory neuronów [6]. Ta sama cząsteczka działa więc inaczej jako wolny steroid w komórce docelowej, a inaczej jako siarczan na błonie neuronu.

Hormony płciowe powstałe z DHEA są unieczynniane w tych samych komórkach, w których powstały. Komórki tkanek obwodowych człowieka zawierają glukuronylotransferazy i sulfotransferazy, które sprzęgają powstałe estrogeny i androgeny z kwasem glukuronowym albo siarczanem w miejscu ich powstania [7]. Do krwi trafiają więc głównie nieczynne koniugaty, a nie aktywne hormony [7]. Dihydrotestosteron (DHT) jest najsilniejszym androgenem, powstającym z testosteronu w tkankach. Sprzężone metabolity DHT, na przykład glukuronid androsteronu, są przez to najbardziej wiarygodną miarą całkowitej puli androgenów wytworzonych w organizmie [2]. Pregnenolon podany gryzoniom zwiększa w mózgu stężenie siarczanu pregnenolonu oraz allopregnanolonu, a jego działanie na receptory neuronów postuluje się właśnie za pośrednictwem tych metabolitów [13].

1.3. Synteza i źródła

Pregnenolon powstaje w każdym gruczole wytwarzającym steroidy [1]. Steroidogeneza przebiega bowiem w nadnerczach, jajnikach, jądrach i łożysku według jednego schematu, z odmianami swoistymi dla typu komórki [1]. W mitochondriach enzym CYP11A1 odcina łańcuch boczny cholesterolu i wytwarza pregnenolon, a ten przechodzi do siateczki śródplazmatycznej [1]. Tam enzym CYP17A1 przyłącza grupę hydroksylową w pozycji 17, a następnie, dzięki aktywności 17,20-liazy, odcina dwa atomy węgla i wytwarza DHEA [1]. Z tego samego pregnenolonu może powstać zarówno kortyzol, jak i DHEA. W strefie siatkowatej nadnerczy przeważa droga do DHEA [11]. Komórki tej strefy mają bowiem mało dehydrogenazy 3β-hydroksysteroidowej typu 2, która kieruje pregnenolon w stronę progesteronu i kortyzolu [11]. Mają natomiast dużo cytochromu b5, który nasila aktywność 17,20-liazy, oraz sulfotransferazy SULT2A1, która od razu przekształca DHEA w DHEA-S [11].

Głównym źródłem DHEA we krwi jest kora nadnerczy, a gonady i mózg wytwarzają go w mniejszych ilościach [4, 7]. U kobiet DHEA pochodzący głównie z nadnerczy jest według zespołu Labriego wyłącznym źródłem androgenów wytwarzanych w tkankach [5]. U mężczyzn w wieku 50–60 lat jądra oraz DHEA i DHEA-S dostarczają mniej więcej po połowie całkowitej puli androgenów [2]. Mózg wytwarza pregnenolon także na miejscu, a w modelach zwierzęcych jego synteza w mózgu wzrasta po silnym pobudzeniu receptora kannabinoidowego typu 1 (CB1) [14]. Dane o tej syntezie pochodzą z badań na myszach i szczurach [14]. Skład enzymów w komórce, a nie sama dostępność cholesterolu, rozstrzyga więc o tym, który steroid z pregnenolonu powstanie.

2. Mechanizm działania i funkcje

2.1. Receptory i punkty uchwytu

DHEA różni się od kortyzolu, testosteronu czy estradiolu tym, że nie zidentyfikowano dla niego własnego, swoistego receptora jądrowego [4]. Hormony steroidowe działają zwykle przez receptor jądrowy, który po związaniu hormonu zmienia odczyt genów. Dla DHEA takiego receptora nie zidentyfikowano, opisano natomiast kilka receptorów błonowych o wysokiej swoistości w śródbłonku, sercu, nerkach, wątrobie i mózgu [4]. W komórkach śródbłonka opisano receptor sprzężony z białkiem G, swoisty dla DHEA [3]. DHEA aktywuje także receptor PPARα, czyli czynnik transkrypcyjny regulujący spalanie kwasów tłuszczowych, ale robi to pośrednio, przez fosfatazę białkową PP2A [3]. Wiąże też receptory androgenowe i estrogenowe, ale z mniejszym powinowactwem niż hormony płciowe powstające z niego w tkankach [3]. Działanie DHEA rozkłada się więc na wiele słabych punktów uchwytu i na drogę pośrednią przez przemianę w testosteron i estradiol.

Siarczany obu steroidów działają przede wszystkim na błonie neuronów, gdzie modyfikują czynność receptorów dla neuroprzekaźników. Siarczan pregnenolonu i DHEA-S osłabiają odpowiedź receptora GABA-A, przez który działa hamujący przekaźnik GABA, i wzmacniają odpowiedź receptora NMDA dla glutaminianu [6]. Oba siarczany wiążą też białko sigma-1, które reguluje uwalnianie wapnia z siateczki śródplazmatycznej neuronu [6]. Oba siarczany działają przez to jako neurosteroidy pobudzające, przeciwnie do allopregnanolonu, który wzmacnia hamowanie [6]. Sam pregnenolon hamuje w mózgu gryzoni receptor CB1, przez który działają endokannabinoidy, ale nie blokuje wszystkich dróg sygnałowych tego receptora [14]. Dane o tych punktach uchwytu pochodzą z badań na zwierzętach i in vitro, więc opisują drogi działania możliwe, ale niepotwierdzone bezpośrednio w mózgu człowieka [6, 14].

Punkty uchwytu DHEA, pregnenolonu i ich siarczanów różnią się rodzajem receptora, kierunkiem działania i charakterem danych.

Z zestawienia wynika, że najlepiej udokumentowaną u ludzi drogą działania DHEA jest przemiana w hormony płciowe [15]. Świadczy o niej wzrost stężenia testosteronu i estradiolu po podaniu DHEA [15]. Działania bezpośrednie znane są głównie z modeli doświadczalnych [3]. Dlatego skutki podania DHEA ocenia się przede wszystkim przez zmianę stężenia androgenów i estrogenów.

2.2. Przemiana w tkankach docelowych

Przemiana DHEA w hormony płciowe zachodzi w tkankach obwodowych, a nie w gruczołach, i nosi nazwę intrakrynologii [7]. W klasycznej endokrynologii gruczoł wydziela aktywny hormon do krwi, a ten dociera do wszystkich komórek mających receptor. W modelu intrakrynnym do komórki dociera nieaktywny prekursor, DHEA albo DHEA-S, a aktywny hormon powstaje i działa dopiero w jej wnętrzu [7]. Tkanki obwodowe człowieka mają około 30 enzymów przekształcających steroidy, a ich zestaw jest swoisty dla każdej tkanki [7]. Kolejne etapy prowadzą od DHEA do androstendionu i testosteronu, dalej do dihydrotestosteronu albo, przez aromatazę, czyli enzym przekształcający androgeny w estrogeny, do estronu i estradiolu [2, 7].

Komórka wytwarza z DHEA tylko tyle androgenów i estrogenów, ile odpowiada jej własnemu zapotrzebowaniu, i unieczynnia je na miejscu [5]. U mężczyzn testosteron z jąder krąży we krwi i trafia do receptora androgenowego we wszystkich komórkach [5]. Działa więc jednocześnie drogą klasyczną i intrakrynną [5]. U kobiet po menopauzie działa już wyłącznie droga intrakrynna, dlatego estradiol i testosteron w surowicy pozostają niskie mimo lokalnego wytwarzania w tkankach [7]. Konsekwencją jest rozdźwięk między krwią a tkanką: w modelu intrakrynnym stężenie estradiolu czy testosteronu w surowicy nie mówi, ile hormonu powstaje w poszczególnych tkankach [7].

2.3. Funkcje DHEA i pregnenolon

2.3.1. Adrenarche i dojrzewanie płciowe

Adrenarche to okres dojrzewania kory nadnerczy, w którym rośnie wydzielanie androgenów nadnerczowych, zwykle w wieku 8–9 lat [16]. Jego najlepszym wskaźnikiem jest wzrost stężenia DHEA-S we krwi, będący skutkiem rozrostu strefy siatkowatej i zmiany jej odpowiedzi na hormon adrenokortykotropowy (ACTH) [11]. Androgeny powstające w tym okresie z DHEA przyczyniają się do pojawienia się owłosienia łonowego oraz do rozwoju gruczołów łojowych i apokrynowych [11]. Ważnym androgenem adrenarche okazał się 11-ketotestosteron, powstający w szlaku 11-oksygenowanych androgenów nadnerczowych [11]. Mechanizm, który uruchamia adrenarche, pozostaje nieznany mimo wielu badań nad budową i czynnością strefy siatkowatej [16]. Wzrost DHEA-S wyznacza zatem przedpokwitaniowy etap przemian hormonalnych, który poprzedza właściwe dojrzewanie płciowe [16].

2.3.2. Neurosteroidy w układzie nerwowym

Neurosteroidy to steroidy działające na neurony niezależnie od klasycznych receptorów jądrowych, a DHEA-S i siarczan pregnenolonu należą do ich pobudzającej grupy [6]. W mózgu szczura DHEA-S występuje w stężeniu wyższym niż we krwi, a jego ilość rośnie w warunkach stresu niezależnie od zmian w osoczu [8]. W modelach zwierzęcych siarczan pregnenolonu i DHEA-S wpływają przez białko sigma-1 na procesy pamięci [6]. Pregnenolon podawany gryzoniom poprawiał uczenie się i pamięć oraz nasilał wzrost wypustek neuronów i mielinizację [13]. U myszy i szczurów pregnenolon wytwarzany w mózgu po silnym pobudzeniu receptora CB1 osłabia skutki tego pobudzenia, co tworzy lokalną pętlę ujemnego sprzężenia zwrotnego [14]. Wszystkie te funkcje opisano u zwierząt, a dane u człowieka pochodzą z badań klinicznych, w których podawano pregnenolon albo DHEA [17, 18]. Rola obu steroidów w fizjologii mózgu człowieka pozostaje więc wnioskiem z modeli zwierzęcych.

2.3.3. Źródło androgenów i estrogenów u kobiet

DHEA jest u kobiet głównym surowcem, z którego tkanki obwodowe wytwarzają androgeny, a po menopauzie także estrogeny [5, 7]. Z pomiarów sprzężonych metabolitów dihydrotestosteronu wynika, że kobiety wytwarzają około 66% ilości androgenów wytwarzanych przez mężczyzn [2]. Większość tych androgenów powstaje u kobiet z DHEA i DHEA-S w tkankach obwodowych, a nie w jajnikach [2]. Po zakończeniu wydzielania estrogenów przez jajniki DHEA staje się według zespołu Labriego jedynym źródłem estrogenów i androgenów działających w tkankach [7]. W chwili menopauzy wydzielanie DHEA jest już jednak zmniejszone średnio o 60% i maleje dalej [5]. Zdaniem tych autorów spadek DHEA odpowiada więc za część objawów menopauzy, zwłaszcza zmiany w pochwie [7]. Kliniczną podstawę tego modelu stanowią badania z randomizacją nad dopochwowym prasteronem u kobiet z atrofią pochwy [19].

2.4. Regulacja wydzielania i zmiany z wiekiem

Wydzielanie DHEA przez nadnercza pobudza ACTH, ten sam hormon przysadki, który steruje wydzielaniem kortyzolu [11]. Sterowanie to działa jednak tylko w jedną stronę, ponieważ nie opisano sprzężenia zwrotnego, przez które spadek DHEA we krwi zwiększałby jego wydzielanie [7]. Stężenie DHEA-S silnie zależy od wieku [9]. W badaniu przekrojowym 1462 osób w wieku 11–89 lat DHEA-S osiągał szczyt w wieku 20–24 lat u mężczyzn i 15–19 lat u kobiet [9]. Potem stężenie stale się obniżało [9]. Po 70. roku życia średnia geometryczna stężenia wynosiła 67 µg/dl (ok. 1,8 µmol/l) u mężczyzn i 45 µg/dl (ok. 1,2 µmol/l) u kobiet [9]. W szczycie wynosiła odpowiednio 347 µg/dl (ok. 9,4 µmol/l) i 247 µg/dl (ok. 6,7 µmol/l) [9]. Odpowiada to spadkowi o około 80% w obu płciach [9]. Mężczyźni mieli w wieku 20–69 lat stężenia wyższe niż kobiety [9].

Spadek dotyczy także wolnego DHEA i zachodzi głównie przed 60. rokiem życia. W badaniu Labriego stężenie DHEA w grupie 50–60 lat było o 74% niższe u mężczyzn i o 70% niższe u kobiet niż w grupie 20–30 lat [2]. Po 60. roku życia zmiany były już mniejsze [2]. W badaniu 2423 mężczyzn w wieku 40–80 lat DHEA i DHEA-S obniżały się o około 60%, a pregnenolon tylko nieznacznie, przy jednoczesnym wzroście kortyzolu [20]. Autorzy uznali ten układ za wskazówkę, że starzenie upośledza w nadnerczach głównie aktywność 17,20-liazy, czyli etap prowadzący od pregnenolonu do DHEA [20]. Nadnercza osoby starszej zachowują więc wydzielanie kortyzolu, a w coraz mniejszym stopniu wytwarzają DHEA [20].

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Zaburzenia stężenia i dostępności

Niskie stężenie DHEA występuje w niewydolności kory nadnerczy, w ciężkich chorobach ogólnoustrojowych, w ostrym stresie i w jadłowstręcie psychicznym [4]. W niewydolności nadnerczy pierwotnej zniszczenie kory odbiera organizmowi zarówno kortyzol, jak i DHEA, a we wtórnej brak ACTH przestaje pobudzać strefę siatkowatą. W dwóch badaniach niskie DHEA-S wykrywało niewydolność nadnerczy z czułością 70–87% i swoistością 87% wobec testu stymulacji ACTH [21]. Brak pobudzenia przez ACTH obniża DHEA-S także w łagodnym autonomicznym wydzielaniu kortyzolu przez gruczolaka nadnercza. Kortyzol z guza hamuje wydzielanie ACTH, od którego zależy czynność strefy siatkowatej, a w samych gruczolakach opisano dodatkowo upośledzone siarczanowanie steroidów [11, 12]. W metaanalizie siedmiu badań DHEA-S poniżej 60–70 µg/dl (ok. 1,6–1,9 µmol/l) wskazywało tę postać nadczynności z czułością i swoistością po 82% [21]. Niskie DHEA-S wskazuje więc albo na uszkodzenie kory nadnerczy, albo na długotrwały brak jej pobudzenia przez ACTH.

Podwyższone DHEA-S u dziecka jest najczęściej wyrazem przedwczesnego adrenarche, którego częstość według obecnych kryteriów może sięgać 9–23% u dziewczynek i 2–10% u chłopców [16]. Przedwczesne adrenarche odpowiada za co najmniej 90% przypadków przedwczesnego pojawienia się owłosienia łonowego [11]. Wiąże się z nieco większym ryzykiem otyłości i insulinooporności, a prawdopodobnie także zespołu policystycznych jajników [11]. U dorosłych kobiet z zespołem policystycznych jajników podwyższone DHEA-S, oceniane według norm dla wieku, stwierdzono w 8,1% przypadków wobec 4,3% w grupie kontrolnej [22]. Stężenie DHEA-S korelowało w tym badaniu głównie z innymi androgenami, a nie z markerami jajnikowymi, przysadkowymi ani metabolicznymi [22]. Autorzy uznali więc oznaczenie DHEA-S za nieprzydatne do rozpoznania zespołu i do wyjaśnienia jego patofizjologii, poza przypadkami bardzo wysokiego testosteronu [22].

3.2. Wyniki badań klinicznych

DHEA badano najpierw jako uzupełnienie leczenia niewydolności nadnerczy, w której brak nadnerczowych androgenów utrzymuje się mimo zastąpienia kortyzolu. W metaanalizie 10 badań z randomizacją u kobiet z niewydolnością nadnerczy DHEA w porównaniu z placebo nieznacznie poprawiał jakość życia, z wielkością efektu 0,21 [23]. Efekt na objawy depresyjne był również mały, a wpływ na lęk i samopoczucie seksualne nie osiągnął istotności statystycznej [23]. Autorzy ocenili, że poprawa może być niewielka i klinicznie mało istotna, a dane nie wystarczają do rutynowego stosowania DHEA w tej grupie [23]. Uzupełnienie DHEA w niewydolności nadnerczy przekłada się więc na samopoczucie chorych w małym stopniu [23].

U osób starszych z niskim DHEA-S dwuletnie badanie z randomizacją objęło 87 mężczyzn i 57 kobiet [10]. DHEA podniósł stężenie DHEA-S, ale nie zmienił składu ciała, wydolności tlenowej, siły mięśni, wrażliwości na insulinę ani jakości życia [10]. U kobiet otrzymujących DHEA wzrosła natomiast gęstość mineralna kości w dalszym odcinku kości promieniowej, a u mężczyzn w szyjce kości udowej [10]. Zbiorcza analiza czterech badań z randomizacją objęła 295 kobiet i 290 mężczyzn po 55. roku życia [15]. Po roku gęstość kości w odcinku lędźwiowym kręgosłupa wzrosła u kobiet otrzymujących DHEA średnio o 1,0%, a u mężczyzn DHEA nie przyniósł korzyści kostnych [15]. Metaanaliza 23 badań z randomizacją objęła kobiety po menopauzie z prawidłową czynnością nadnerczy [24]. DHEA podawany ogólnoustrojowo nie poprawił u nich istotnie libido, funkcji seksualnych ani gęstości kości [24]. W metaanalizie badań nad profilem lipidowym DHEA obniżał cholesterol frakcji HDL średnio o 3,1 mg/dl (ok. 0,08 mmol/l) [25]. Zmiana dotyczyła kobiet, a nie mężczyzn [25]. Wyniki układają się więc w obraz niewielkich, zależnych od płci zmian w kościach i lipidach, bez poprawy sprawności ani składu ciała [10, 15].

Działanie DHEA i pregnenolonu na nastrój i objawy psychiczne oceniano w kilku metaanalizach. Metaanaliza badań z randomizacją objęła osoby z depresją lub z objawami depresyjnymi w przebiegu innych chorób [26]. DHEA zmniejszał te objawy w porównaniu z placebo, ze standaryzowaną różnicą średnich −0,28 w 12 badaniach z udziałem 742 osób [26]. W schizofrenii dodanie DHEA ani pregnenolonu do leków przeciwpsychotycznych nie zmniejszało objawów w metaanalizie z 2015 roku [18]. Inne badanie z randomizacją objęło 80 dorosłych z depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej [17]. Pregnenolon dodany do leczenia zmniejszał objawy w skali Hamiltona, a remisję według skali samooceny osiągnęło 61% chorych wobec 37% w grupie placebo [17]. Każdy z tych wyników był jednak istotny tylko w jednej z dwóch zastosowanych skal [17]. Pregnenolon był w tym badaniu dobrze tolerowany, a jego podanie wyraźnie zmieniało stężenia neurosteroidów we krwi [17]. Dane psychiatryczne dla obu steroidów pozostają więc sygnałem wymagającym potwierdzenia, a nie ustalonym działaniem.

Zastosowaniem DHEA potwierdzonym rejestracją leku jest prasteron podawany dopochwowo w atrofii pochwy po menopauzie [27]. Badanie fazy III z randomizacją objęło 325 kobiet otrzymujących prasteron i 157 otrzymujących placebo [19]. Po 12 tygodniach w grupie prasteronu zmniejszył się odsetek komórek przypodstawnych nabłonka pochwy, obniżyło się pH pochwy i zmalała dyspareunia, czyli ból podczas stosunku [19]. Stanowisko North American Menopause Society z 2020 roku zalicza dopochwowy DHEA do skutecznych metod leczenia umiarkowanego i ciężkiego zespołu moczowo-płciowego menopauzy [27]. Metoda ta jest zarejestrowana w Stanach Zjednoczonych i Kanadzie [27]. W technikach wspomaganego rozrodu przegląd Cochrane objął 28 badań z randomizacją, głównie u kobiet słabo odpowiadających na stymulację jajników [28]. DHEA podawany przed stymulacją nie zmieniał w nich wyraźnie odsetka urodzeń żywych, przy umiarkowanej pewności danych [28]. Najsilniejsze dane dotyczą więc podania DHEA bezpośrednio do tkanki docelowej, zgodnie z modelem intrakrynnym [7, 27].

3.3. Wsparcie suplementacyjne

DHEA i pregnenolon są jednocześnie cząsteczkami endogennymi i substancjami dostępnymi jako preparaty. Punktem uchwytu przy ich podaniu jest więc stężenie ich samych i ich metabolitów we krwi. Podanie DHEA osobom starszym obu płci podnosiło stężenie DHEA-S we krwi [10, 15]. Podanie pregnenolonu chorym z depresją w chorobie afektywnej dwubiegunowej wyraźnie zmieniało stężenia neurosteroidów w surowicy, czego nie obserwowano w grupie placebo [17]. Spośród substancji roślinnych wpływ na DHEA-S opisano dla ashwagandhy, czyli wyciągu z rośliny Withania somnifera [29]. Dane pochodzą z jednego badania z randomizacją u mężczyzn z nadwagą w wieku 40–70 lat [29].

Zestawienie obejmuje zmiany stężeń, a nie skutki kliniczne podania tych substancji. Siłę dowodu A ma wyłącznie wzrost DHEA-S po podaniu DHEA, a dla pregnenolonu i ashwagandhy dane pochodzą z pojedynczych badań [10, 15, 17, 29]. W badaniu ashwagandhy wzrostowi DHEA-S nie towarzyszyła istotna zmiana zmęczenia ani witalności względem placebo [29].

4. Uwagi praktyczne

4.1. Jak to zbadać

DHEA-S oznacza się w surowicy krwi, a ponieważ powstaje głównie w strefie siatkowatej, jego stężenie odzwierciedla czynność tej części kory nadnerczy [7, 11]. W badaniu 2458 zdrowych osób steroidy oznaczano metodą LC-MS/MS, czyli chromatografii cieczowej sprzężonej z tandemową spektrometrią mas [30]. DHEA-S dało się zmierzyć w co najmniej 90% próbek, a wolny DHEA tylko w 60% [30]. Wynik podaje się w µg/dl albo w µmol/l, przy czym 340 µg/dl odpowiada 9,2 µmol/l w przeliczeniu stosowanym w badaniach klinicznych [10]. DHEA-S jest w próbce trwały, bo w surowicy 517 kobiet przechowywanej w zamrożeniu przez 10–15 lat wyniki były nieodróżnialne od uzyskanych w próbkach świeżych [9]. W cotygodniowych pomiarach u czterech mężczyzn w wieku 36–59 lat wynik zmieniał się ze współczynnikiem zmienności około 19%, bez rytmu miesięcznego ani sezonowego [9]. Stężenia pregnenolonu i innych neurosteroidów w surowicy mierzono w badaniach klinicznych nad podawaniem pregnenolonu [17].

Wynik DHEA-S interpretuje się według przedziałów referencyjnych dla wieku i płci, ponieważ stężenie u zdrowego 25-latka i 75-latka różni się kilkukrotnie [9, 30]. Z tego powodu badania nad zespołem policystycznych jajników porównują wynik z normą dla wieku, a nie z jedną wartością dla dorosłych [22]. W diagnostyce nadnerczy niskie DHEA-S wspiera rozpoznanie łagodnego autonomicznego wydzielania kortyzolu i niewydolności nadnerczy [21]. Autorzy metaanalizy traktują je jednak jako badanie dodatkowe, bo dane są ograniczone i niejednorodne [21]. Na wynik wpływa przyjmowanie DHEA, które u osób starszych podniosło DHEA-S względem placebo o 9,2 µmol/l u mężczyzn i o 10,3 µmol/l u kobiet (mediany) [10]. Pojedynczy wynik odpowiada więc na pytanie o wydzielanie nadnerczy, a jego sens kliniczny zależy od wieku, płci i przyjmowanych preparatów.

4.2. Na co warto zwrócić uwagę

Spadek DHEA z wiekiem bywa przedstawiany jako przyczyna starzenia, którą można odwrócić uzupełnieniem hormonu. Równoległy spadek DHEA-S i sprawności z wiekiem nie dowodzi jednak, że jedno wynika z drugiego. W dwuletnim badaniu z randomizacją podniesienie stężenia DHEA-S nie przełożyło się na sprawność ani metabolizm [10]. Autorzy uznali, że DHEA nie przynosi osobom starszym fizjologicznie istotnych korzyści [10]. Wyjątkiem pozostaje gęstość kości, która w badaniu [10] wzrosła w wybranych miejscach szkieletu u obu płci, a w analizie zbiorczej czterech badań rosła nieznacznie tylko u kobiet [15]. Niskie DHEA-S u osoby starszej jest więc zjawiskiem fizjologicznym, a jego farmakologiczne podniesienie nie odtwarza stanu młodszego organizmu [9, 10].

Wiedza o pregnenolonie i siarczanach jako neurosteroidach pochodzi w większości z badań na zwierzętach i komórkach [6, 13]. Badania kliniczne pregnenolonu są nieliczne i małe, a ich wyniki bywają istotne tylko w części zastosowanych skal [17, 18]. Poprawę objawów depresyjnych po DHEA opisano w metaanalizie, lecz przy bardzo niskiej jakości danych według kryteriów GRADE [26]. Podobnie ocenę braku wpływu DHEA na funkcje seksualne kobiet po menopauzie autorzy metaanalizy opatrzyli niską pewnością, wynikającą z nieprecyzyjności, ryzyka błędu i niespójności badań [24]. Autorzy metaanalizy dotyczącej lipidów wskazali ponadto potrzebę długoterminowych badań nad wpływem DHEA na poważne zdarzenia sercowo-naczyniowe [25].

Działania niepożądane DHEA miały w badaniach najczęściej charakter androgenny, co odpowiada jego przemianie w tkankach w androgeny [5, 26]. Działania te były w metaanalizie rzadkie, łagodne i przemijające, a ogólnoustrojowe podawanie DHEA nie zwiększało częstości poważnych działań niepożądanych [24, 26]. Dla dopochwowego prasteronu brakuje badań bezpieczeństwa błony śluzowej macicy trwających dłużej niż rok, a dane u kobiet po raku piersi są niewystarczające [27]. Prasteron jest lekiem zarejestrowanym w określonym wskazaniu [27], natomiast DHEA w niektórych krajach jest dostępny jako suplement diety [4]. Decyzja o leczeniu z użyciem DHEA należy do lekarza, który uwzględnia czynność nadnerczy, choroby hormonozależne i przyjmowane leki.