Hormon adrenokortykotropowy (ACTH), zwany także kortykotropiną, to białko zaliczane do hormonów tropowych. Syntetyzowany jest przez komórki przedniego płata przysadki mózgowej, a oddziałuje głównie na korę nadnerczy. Wpływa m.in. na uwalnianie kortykosteroidów, mineralokortykoidów i androgenów. Hormon ten uczestniczy także w regulacji gospodarki białkowej, węglowodanowej i mineralnej organizmu. Ponadto ACTH ma działanie przeciwzapalne i przeciwalergiczne. Jego synteza wzrasta m.in. w odpowiedzi na stres. Receptory ACTH (ACTHR) należą do nadrodziny receptorów melanokortynowych (MCR) i rodziny receptorów sprzężonych z białkiem G. Hormon adrenokortykotropowy jest również rozpoznawany przez pozostałe cztery receptory melanokortyny (MC1R, MC3R, MC4R i MC5R). Zaburzenia wydzielania i działania ACTH prowadzą do wielu patologii w organizmie.
1. Historia odkrycia ACTH
Hormon adrenokortykotropowy został odkryty w 1933 roku przez Evelyn M. Anderson, Jamesa B. Collipa i Davida L. Thomsona. W opublikowanym przez nich artykule znalazł się opis właściwości i podstawowych funkcji tego hormonu. [1] Następnie w 1954 roku ustalono sekwencję aminokwasów ACTH. Określono także strukturę i działanie receptorów ACTH oraz opisano kodujące je geny. [2] Natomiast w 1960 roku Klaus Hofmann z Uniwersytetu w Pittsburghu stworzył pierwszą syntetyczną formę hormonu adrenokortykotropowego. Związek ten zbudowany był z 23 aminokwasów i miał działanie podobne do naturalnego ACTH. Był to przełomowy moment w rozwoju medycyny, dzięki któremu możliwe okazało się leczenie chorób nadnerczy i schorzeń metabolicznych. [3] W 1992 Kevin G. Mountjoy odkrył zaś receptory zdolne do wiązania ACTH. Opisał on ich strukturę oraz pełnione przez nie funkcje, a także sekwencję kodujących je genów. [2]
ACTH powstaje z tego samego prekursora co peptydy melanotropowe i opioidowe. Stąd przebarwienia skóry przy jego nadmiarze.
2. Budowa ACTH
Hormon adrenokortykotropowy zbudowany jest z 39 aminokwasów, a jego masa cząsteczkowa wynosi około 4,54 kDa. Sekwencja jego łańcucha polipeptydowego jest wysoce konserwatywna. Aktywność biologiczna cząsteczki ACTH zależy od jej 24 aminokwasów końcowych. Wśród nich znajduje się 13-aminokwasowy peptyd, który odpowiada za działanie hormonu stymulującego melanocyty (MSH). Fragment od 25. do 39. aminokwasu jest ważny dla stabilności cząsteczki, zwiększa bowiem jej okres półtrwania. Skracanie łańcucha ACTH od C-końca stopniowo zmniejsza jego aktywność. Gdy ACTH zostanie podzielony na fragmenty krótsze niż 20 aminokwasów, to traci on swoją funkcjonalność i przestaje pełnić swoją rolę w organizmie. Również usunięcie czterech reszt zasadowych (Lys-Lys-Arg-Arg) w pozycjach 15-18 łańcucha całkowicie inaktywuje hormon adrenokortykotropowy. [9,19,20]
Hormon adrenokortykotropowy, jako jedyna melanokortyna, zawiera motyw KKRRP. Jest to niewielki peptyd umiejscowiony w pozycji 15-19 łańcucha aminokwasowego ACTH, niezbędny dla jego wiązania z MC2R. Obecność motywu KKRRP zwiększa selektywność cząsteczki i zapobiega defektom wtórnym spowodowanym przez nieprawidłowo funkcjonujące MCR. [45]
3. Powstawanie ACTH
ACTH powstaje jako produkt rozszczepienia proopiomelanokortyny (POMC), która jest syntetyzowana w komórkach kortykotropowych przedniego płata przysadki mózgowej. Jej modyfikacja potranslacyjna i wydzielanie ACTH są kontrolowane przez hormon uwalniający kortykotropinę, a w mniejszym stopniu także przez wazopresynę argininową (AVP). Oba te hormony są syntetyzowane w komórkach jądra przykomorowego podwzgórza (PVN) i znajdują się pod kontrolą krążących glikokortykoidów. [20]
Białko POMC ulega degradacji na skutek działania prokonwertazy 1. W efekcie dochodzi do utworzenia hormonu adrenokortykotropowego, fragmentu N-końcowego i β-lipotropiny (β-LPH). Dalsza konwersja ACTH zachodzi pod wpływem prokonwertazy 2, na skutek czego powstaje tzw. pośredni peptyd podobny do kortykotropiny (CLIP) i α-MSH. Natomiast rozszczepienie fragmentu N-końcowego i β-LPH przez prokonwertazę 2 daje odpowiednio γ-MSH oraz γ-LPH i β-endorfinę. Ta ostatnia jest aktywna w receptorach opioidowych w skórze. Ekspresja i przetwarzanie POMC są indukowane zarówno w keratynocytach, jak i w melanocytach po narażeniu na promieniowanie UV. Prowadzi to do jednoczesnego wydzielania ligandów MC1R – α-MSH i ACTH. Ich sekrecja zachodzi w sposób zależny od p53 i od aktywności konwertazy neuroendokrynnej 2 (PC2). [9,20]
Synteza i sekrecja ACTH podlega rytmowi dobowemu. Hormon adrenokortykotropowy jest uwalniany pod wpływem aktywacji szlaku siatkówkowo-podwzgórzowego w gałce ocznej. Ten z kolei pobudzany jest przez dostające się do oka światło. Pod wpływem światła jądro nadskrzyżowaniowe (SCN) wysyła bodźce oscylacyjne do PVN, wpływając na wydzielanie CRH i AVP oraz generując dobową sekrecję ACTH. [23] Jednocześnie dochodzi do synchronizacji uwalniania hormonu adrenokortykotropowego z pracą nadnerczy. Ścieżki neurohormonalne aktywowane są za pośrednictwem osi podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA), układu nerwowego autonomicznego i lokalnej dobowej sekrecji ACTH. Centralne uwalnianie hormonu adrenokortykotropowego kontrolowane jest także przez wrażliwość kory nadnerczy na wzrost jego stężenia. Tkanka nadnerczy wykazuje wewnętrzną rytmiczność wydzielania glikokortykosteroidów niezależnie od działania osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. [24]
Wydzielanie jest pulsacyjne, ze szczytem przed przebudzeniem. Oś zamyka sprzężenie zwrotne kortyzolu.
4. Działanie ACTH
Gotowa cząsteczka ACTH przedostaje się do krążenia obwodowego i wiąże się z wysoce specyficznymi receptorami zlokalizowanymi na powierzchni komórek kory nadnerczy. Kora nadnerczy dorosłych ssaków składa się z trzech warstw. Najbardziej zewnętrzna część odpowiada za produkcję aldosteronu, środkowa syntetyzuje kortyzol, natomiast najbardziej wewnętrzna uwalnia androgeny nadnerczowe. Hormon adrenokortykotropowy jest głównym bodźcem stymulującym wydzielanie glikokortykoidów. Większość receptorów dla ACTH zlokalizowana jest w warstwie środkowej kory nadnerczy. [25]
Mechanizm działania ACTH jest zgodny z klasycznymi zasadami funkcjonowania hormonów peptydowych. Cząsteczka ACTH wiąże się z receptorem aktywując białko Gs, co powoduje wzrost wewnątrzkomórkowego cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP). Ten z kolei przekazuje sygnały zależne od ACTH poprzez aktywację kinazy serynowo-treoninowej, kinazy białkowej A (PKA) lub poprzez białka współdziałające z cAMP (EPAC 1 i 2). Pobudzenie cAMP, PKA i EPAC powoduje uruchomienie kaskady sygnałowej i zmianę konformacyjną białka. [26]
Hormon ACTH stymuluje syntezę i wydzielanie kortyzolu poprzez regulację procesów steroidogenezy. Wszystkie hormony steroidowe są wytwarzane z tego samego prekursora – cholesterolu – na skutek działania hydroksylazy steroidowej cytochromu P450 oraz dehydrogenazy steroidowej β-3 (3βHSD). Enzymy te ulegaj