Andropauza (hipogonadyzm późny)

1. Charakterystyka

1.1. Definicja i kryteria rozpoznania

Hipogonadyzm późny, nazywany też hipogonadyzmem o późnym początku (ang. late-onset hypogonadism, LOH), to zespół kliniczny starzejących się mężczyzn, w którym objawy niedoboru androgenów współistnieją ze stale obniżonym stężeniem testosteronu we krwi [1]. Należy do hipogonadyzmów męskich, czyli stanów niedostatecznej czynności jąder w zakresie wytwarzania hormonów, plemników albo obu naraz. Wytyczne Towarzystwa Endokrynologicznego (ang. Endocrine Society) z 2018 roku wiążą rozpoznanie hipogonadyzmu z dwoma warunkami spełnionymi jednocześnie [2]. Pierwszym są objawy zgodne z niedoborem testosteronu, drugim jednoznacznie i powtarzalnie niskie stężenie tego hormonu w porannych próbkach krwi pobranych na czczo [2]. Żaden z warunków osobno nie wystarcza, ponieważ objawy są mało swoiste, a pojedynczy niski wynik bywa skutkiem pory pobrania [3].

Najczęściej cytowane kryteria badawcze hipogonadyzmu późnego pochodzą z Europejskiego Badania Starzenia się Mężczyzn (ang. European Male Ageing Study, EMAS). Objęło ono losową próbę 3369 mężczyzn w wieku 40–79 lat z ośmiu ośrodków europejskich [4]. Spośród wielu dolegliwości zgłaszanych przez badanych tylko trzy objawy seksualne układały się w zespół powiązany z niskim stężeniem testosteronu [4]. Były to rzadkie poranne erekcje, osłabione pożądanie seksualne i zaburzenia erekcji [4]. Autorzy zdefiniowali więc hipogonadyzm późny jako współwystępowanie co najmniej trzech objawów seksualnych ze stężeniem testosteronu całkowitego poniżej 11 nmol/l (3,2 ng/ml) i wolnego poniżej 220 pmol/l (64 pg/ml) [4]. Testosteron całkowity oznaczano w tym badaniu spektrometrią mas, a frakcję wolną wyliczano ze wzoru Vermeulena [4].

Określenie „andropauza” funkcjonuje w języku potocznym jako męski odpowiednik menopauzy, choć nazywa zjawisko, które u mężczyzn nie zachodzi. Menopauza oznacza trwały koniec cyklicznej czynności jajników po wyczerpaniu zasobu pęcherzyków, a jądra starzejącego się mężczyzny nadal wytwarzają testosteron. Średnie stężenie tego hormonu obniża się w populacji łagodnie, przy równoczesnym wzroście stężenia białka wiążącego testosteron we krwi i hormonu luteinizującego [5]. Pełny zespół hipogonadyzmu późnego rozwija się przy tym tylko u mniejszości starzejących się mężczyzn [6]. Z tego powodu wytyczne towarzystw urologicznych i andrologicznych posługują się nazwami hipogonadyzm późny, hipogonadyzm czynnościowy i niedobór testosteronu, a nie andropauza [1, 7, 8].

Hipogonadyzm późny różni się od hipogonadyzmu organicznego, w którym przyczyną jest trwałe uszkodzenie jąder albo okolicy podwzgórzowo-przysadkowej. Przykładami postaci organicznych są zespół Klinefeltera, guzy przysadki i stan po leczeniu uszkadzającym jądra. U mężczyzn z hipogonadyzmem późnym nie stwierdza się natomiast anatomicznej patologii osi, a obniżenie hormonu wynika głównie z otyłości i chorób współistniejących, więc bywa odwracalne [9]. Europejska Akademia Andrologii (ang. European Academy of Andrology, EAA) nazywa ten stan hipogonadyzmem czynnościowym i uzależnia jego rozpoznanie od wykluczenia przyczyn organicznych [7]. Od prawidłowego starzenia się hipogonadyzm późny odróżniają objawy. Mężczyźni z samym niskim stężeniem testosteronu, oceniani niezależnie od objawów, wykazywali w badaniu EMAS słabsze powiązania z ubytkami narządowymi niż chorzy z pełnym zespołem [6].

Zakres pojęcia obejmuje obniżenie czynności jąder pojawiające się w średnim lub starszym wieku bez przyczyny organicznej, niezależnie od tego, czy zaburzenie dotyczy samych jąder, czy ich sterowania [10]. Mieści się w nim także niedobór testosteronu towarzyszący lekom hamującym oś, bo i on może ustąpić po zmianie leczenia [9]. Poza zakresem pozostają wrodzone i nabyte choroby jąder oraz przysadki, nawet jeśli ujawniają się dopiero w wieku dojrzałym. Hipogonadyzm późny ma znaczenie kliniczne z dwóch powodów. Jego ciężka postać wiązała się w badaniu EMAS ze zwiększoną śmiertelnością [11]. Liczba recept na testosteron wyraźnie wzrosła w dekadzie poprzedzającej wytyczne amerykańskie z 2018 roku [8]. Korzyści z takiego leczenia dotyczą tymczasem tylko części objawów, a jego długoterminowe bezpieczeństwo nie jest w pełni ustalone [5].

1.2. Klasyfikacja i postacie

Hipogonadyzm późny klasyfikuje się przede wszystkim według piętra osi, na którym powstaje zaburzenie. Wskazuje je hormon luteinizujący (LH), czyli gonadotropina przysadki pobudzająca komórki Leydiga w jądrach do syntezy testosteronu. Niski testosteron z wysokim LH oznacza hipogonadyzm pierwotny, bo przysadka wysyła silny sygnał, a jądra na niego nie odpowiadają. Niski testosteron z niskim lub prawidłowym LH oznacza hipogonadyzm wtórny, w którym zawodzi samo sterowanie ze strony podwzgórza i przysadki. W badaniu EMAS wyodrębniono ponadto hipogonadyzm wyrównany, czyli prawidłowe stężenie testosteronu utrzymywane kosztem podwyższonego LH [10].

Postacie te różnią się częstością, czynnikami predysponującymi i obrazem objawów. Hipogonadyzm wtórny wiązał się w badaniu EMAS głównie z otyłością, a pierwotny i wyrównany głównie z wiekiem [10]. Objawy seksualne występowały częściej w postaci wtórnej i pierwotnej, a objawy fizyczne w postaci wyrównanej [10]. U starszych mężczyzn osłabienie jąder i zaburzone sterowanie przysadkowe często współistnieją, a obraz hormonalny zależy od składowej przeważającej [12]. Drugi podział, przyjęty przez EAA, rozróżnia hipogonadyzm organiczny i czynnościowy według tego, czy istnieje trwała przyczyna strukturalna [7]. Ponieważ postać czynnościowa wiąże się głównie z otyłością i chorobami współistniejącymi [9], wytyczne EAA stawiają redukcję masy ciała na pierwszym miejscu postępowania u mężczyzn z nadwagą i otyłością [7].

Zestawienie trzech postaci wyodrębnionych w populacji EMAS pokazuje, jak połączenie dwóch oznaczeń przekłada się na rozpoznanie piętra zaburzenia.

Odsetki w tabeli pochodzą z przekrojowej analizy 3369 mężczyzn w wieku 40–79 lat [10]. Postać wtórna była prawie sześciokrotnie częstsza od pierwotnej [10]. Obie łączy jednak obniżony testosteron, więc dopiero oznaczenie LH wskazuje, czy przyczyna leży w jądrach, czy w ich sterowaniu.

1.3. Epidemiologia

Częstość hipogonadyzmu późnego zależy od przyjętej definicji, a najlepiej udokumentowane dane pochodzą z populacyjnego badania EMAS. W przekrojowej analizie 2966 mężczyzn w wieku 40–79 lat kryteria zespołu spełniało 63 badanych, czyli 2,1% [6]. Postać umiarkowaną stwierdzono u 36 z nich, a ciężką u 27 [6]. W analizie śmiertelności obejmującej 2599 uczestników tego samego badania odsetek był identyczny i wynosił 2,1% [11]. Mężczyźni z hipogonadyzmem późnym byli starsi i częściej mieli otyłość niż mężczyźni z prawidłową czynnością jąder [6].

Samo obniżenie stężenia testosteronu jest znacznie częstsze od pełnego zespołu. W amerykańskiej kohorcie Massachusetts Male Aging Study testosteron całkowity spadał o 0,8% na rok wieku w porównaniu między mężczyznami i o 1,6% rocznie w powtarzanych pomiarach u tych samych osób [13]. Frakcja biodostępna obniżała się szybciej, o 2–3% rocznie [13]. W podłużnej analizie EMAS roczny spadek wynosił średnio 0,1 nmol/l dla testosteronu całkowitego i 3,83 pmol/l dla wolnego [14]. W kohorcie z Baltimore wartości testosteronu całkowitego spełniające ówczesne kryterium hipogonadyzmu miało około 20% mężczyzn po 60. roku życia, 30% po 70. i 50% po 80. [15]. Odsetki te są wielokrotnie wyższe od częstości zespołu, bo definicja EMAS wymaga równocześnie niskiego stężenia i objawów seksualnych [4].

1.4. Czynniki ryzyka

Spośród czynników modyfikowalnych najsilniej z hipogonadyzmem późnym wiązała się w badaniu EMAS otyłość [10, 12]. Mężczyźni ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) 30 kg/m² lub wyższym mieli testosteron całkowity niższy o 5,09 nmol/l niż mężczyźni z BMI poniżej 25 kg/m² [12]. Już nadwaga, czyli BMI od 25 do 30 kg/m², obniżała testosteron całkowity o 2,32 nmol/l w porównaniu z prawidłową masą ciała [12]. U mężczyzn z BMI co najmniej 30 kg/m² wolny testosteron był niższy o 53,72 pmol/l, co przy spadku o 3,12 pmol/l na każdy rok życia odpowiada mniej więcej 17 latom starzenia się [12]. Względne ryzyko hipogonadyzmu wtórnego było u mężczyzn z BMI co najmniej 30 kg/m² prawie dziewięciokrotnie wyższe [10]. Choroby współistniejące obniżały testosteron całkowity o 0,80 nmol/l i wiązały się zarówno z postacią wtórną, jak i pierwotną [10, 12]. W kohorcie z Massachusetts dobry stan zdrowia, czyli brak chorób przewlekłych, przyjmowanych leków, otyłości i nadmiernego picia alkoholu, dodawał 10–15% do stężenia kilku androgenów [13].

Drugą grupę czynników ryzyka stanowią leki hamujące oś gonadową, wśród których najlepiej opisano opioidy. W metaanalizie 17 badań obserwacyjnych obejmujących 2769 osób stężenie testosteronu u mężczyzn regularnie przyjmujących opioidy było średnio o 164,78 ng/dl niższe niż w grupach kontrolnych [16]. Efekt nie zależał od rodzaju opioidu, choć autorzy ocenili jakość danych jako niską [16]. Palenie tytoniu działało w badaniu EMAS inaczej niż otyłość. Podnosiło ono stężenie globuliny wiążącej hormony płciowe i testosteronu całkowitego, ale nie zmieniało frakcji wolnej [12]. Wiek pozostaje czynnikiem niemodyfikowalnym i wiąże się przede wszystkim z postacią pierwotną i wyrównaną [10].

1.5. Rys historyczny

Idea, że starzenie się mężczyzny można odwrócić substancją pochodzącą z jąder, jest znacznie starsza niż pojęcie andropauzy [17]. Doświadczalną podstawę dał jej Berthold, który w XIX wieku powiązał zmiany po kastracji z czynnikiem wydzielanym przez jądra [18]. W 1889 roku 72-letni Brown-Séquard ogłosił, że wstrzykiwane sobie wyciągi z jąder psa i świnki morskiej przywróciły mu sprawność fizyczną i umysłową [17]. Doniesienie zapoczątkowało organoterapię i kilkudziesięcioletnią modę na wyciągi z jąder w Europie i Ameryce Północnej [17, 18]. Czynnik aktywny, testosteron, wyizolowali David i współpracownicy dopiero w 1935 roku [18]. W 2002 roku zespół Cussonsa przygotował wyciągi metodą Brown-Séquarda i stwierdził w nich stężenie testosteronu o cztery rzędy wielkości za małe do działania biologicznego [17]. Opisane odmłodzenie było więc efektem placebo, co autorzy przytoczyli jako przestrogę przed leczeniem bez potwierdzonego hipogonadyzmu [17]. Pojęcie zespołu wywołanego spadkiem testosteronu z wiekiem pozostawało sporne jeszcze w 2010 roku [4]. Badanie EMAS zaproponowało wtedy kryteria oparte na danych populacyjnych, w których zespół objawów związany z niskim stężeniem hormonu tworzyły jedynie trzy objawy seksualne [4].

2. Etiologia i patogeneza

2.1. Mechanizm rozwoju

Hipogonadyzm późny powstaje na tle prawidłowo działającej osi podwzgórze–przysadka–gonady, w której każde piętro może stopniowo tracić wydolność. W stanie wyjściowym podwzgórze wydziela pulsacyjnie gonadoliberynę, przysadka odpowiada wydzielaniem LH, a komórki Leydiga syntetyzują pod jego wpływem testosteron. Testosteron i powstający z niego estradiol hamują zwrotnie podwzgórze i przysadkę, co utrzymuje stężenie hormonu w wąskim przedziale. Czynność endokrynna jąder zależy więc zarówno od liczby i sprawności komórek Leydiga, jak i od siły sygnału przysadkowego. Z wiekiem i przy otyłości te dwa ogniwa słabną w różnym stopniu, dlatego u poszczególnych mężczyzn przeważa inny mechanizm [12].

Pierwszym ogniwem, które słabnie z wiekiem, są same jądra. W badaniu EMAS każdy rok życia wiązał się ze spadkiem wolnego testosteronu o 3,12 pmol/l przy równoczesnym wzroście LH, co wskazuje na osłabienie odpowiedzi komórek Leydiga [12]. Przysadka rejestruje niższe stężenie testosteronu i zwiększa wydzielanie LH, a silniejszy sygnał przez pewien czas wyrównuje niedobór. Na tym etapie mężczyzna ma prawidłowy testosteron i podwyższone LH, czyli hipogonadyzm wyrównany, związany głównie z wiekiem [10]. Gdy rezerwa komórek Leydiga wyczerpuje się, testosteron spada mimo wysokiego LH i rozwija się postać pierwotna. W przeglądzie badań populacyjnych wyraźne cechy upośledzenia czynności komórek Leydiga ujawniały się dopiero u mężczyzn po 70. roku życia [19].

Drugim zjawiskiem związanym z wiekiem jest wzrost stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. sex hormone-binding globulin, SHBG), czyli białka osocza, które mocno wiąże testosteron i odcina go od tkanek. W kohorcie z Massachusetts stężenie SHBG było wyższe o 1,6% na każdy rok wieku w porównaniu między mężczyznami [13]. Im więcej SHBG, tym mniejsza część testosteronu pozostaje wolna albo luźno związana z albuminą, czyli dostępna dla receptorów androgenowych. Frakcja wolna spada więc z wiekiem szybciej niż testosteron całkowity [5]. Starszy mężczyzna może mieć prawidłowy testosteron całkowity i jednocześnie niedobór frakcji działającej w tkankach, co przesądza o roli oznaczenia SHBG w diagnostyce [2].

Otyłość działa przez inne ogniwa niż wiek i jej wpływ zależy od stopnia nadmiaru tkanki tłuszczowej. Przy otyłości umiarkowanej spada głównie testosteron całkowity, bo insulinooporność obniża wytwarzanie SHBG w wątrobie [20]. Frakcja wolna zmienia się wtedy w mniejszym stopniu [20]. W otyłości cięższej obniża się także wolny testosteron, ponieważ zahamowaniu ulega cała oś podwzgórze–przysadka–jądra [20]. W badaniu EMAS niski testosteron u mężczyzn z otyłością współwystępował z prawidłowym lub obniżonym LH, co odpowiada zaburzeniu na poziomie podwzgórza i przysadki [12]. Jedna z hipotez wiąże to zahamowanie z aromatazą tkanki tłuszczowej, czyli enzymem przekształcającym testosteron w estradiol, który hamuje wydzielanie gonadotropin [20]. Z hipotezą zgodny jest wynik metaanalizy, w której redukcja masy ciała obniżała stężenie estradiolu i podnosiła stężenie gonadotropin [21]. Autorzy przeglądu wskazują jednak, że u mężczyzn z otyłością estradiol we krwi bywa obniżony [20]. Oś hamują u nich także cytokiny prozapalne, insulina i leptyna, wydzielane w nadmiarze przez tkankę trzewną [20].

Choroby przewlekłe dokładają kolejną składową. U młodszych uczestników EMAS obniżały testosteron bez zmiany LH, a u starszych towarzyszył im wzrost LH [12]. Stanem końcowym tych procesów jest niedostateczne stężenie wolnego testosteronu w tkankach docelowych, od ośrodków pożądania w mózgu po mięsień i szpik kostny. Niedobór ten sam sprzyja dalszemu przyrostowi tkanki tłuszczowej, co zamyka błędne koło między otyłością a niskim testosteronem [20]. Z tego samego powodu obniżenie hormonu związane z otyłością jest stanem czynnościowym i może ustąpić po znacznej redukcji masy ciała [20]. Konsekwencją dla chorego jest to, że ta sama wartość testosteronu może wynikać z odmiennych mechanizmów i wymagać innego postępowania.

3. Obraz kliniczny i rozpoznanie

3.1. Objawy i ich mechanizm

Objawy hipogonadyzmu późnego wynikają z niedoboru testosteronu w tkankach wyposażonych w receptory androgenowe, ale ich swoistość jest bardzo różna. W badaniu EMAS z niższym stężeniem hormonu wiązało się sześć dolegliwości: rzadkie poranne erekcje, osłabione pożądanie, zaburzenia erekcji, niezdolność do intensywnego wysiłku, obniżony nastrój i zmęczenie [4]. Prawdopodobieństwo objawów seksualnych i ograniczonej sprawności zaczynało wyraźnie rosnąć przy testosteronie całkowitym w przedziale 8–13 nmol/l, zależnie od objawu [4]. Objawy psychiczne i fizyczne występują jednak często także z innych przyczyn, dlatego ich obecność bez objawów seksualnych słabo wskazuje na niedobór hormonu.

3.1.1. Objawy seksualne

Objawy seksualne są najbardziej swoistą grupą objawów hipogonadyzmu późnego, bo tylko one tworzyły w badaniu EMAS zespół z niskim testosteronem [4]. Testosteron podtrzymuje pożądanie seksualne przez receptory androgenowe w podwzgórzu i układzie limbicznym, a w prąciu uczestniczy w regulacji tkanki jamistej, której rozkurcz zależy od tlenku azotu. Szczególnie zależne od androgenów są erekcje nocne i poranne, powstające bez bodźca seksualnego podczas snu. Ich rzadkość okazała się w badaniu EMAS jednym z trzech objawów tworzących zespół [4]. Liczba objawów seksualnych rosła wraz ze spadkiem stężenia testosteronu, co oznacza zależność stopniowaną, a nie próg [4]. Objawy te częściej towarzyszyły postaci wtórnej i pierwotnej niż wyrównanej, czyli pojawiały się dopiero wtedy, gdy stężenie hormonu faktycznie spadało [10]. Stopniowany charakter tej zależności tłumaczy, dlaczego żaden pojedynczy próg stężenia nie oddziela ostro mężczyzn z objawami od mężczyzn bez objawów.

3.1.2. Zmęczenie i nastrój

Zmęczenie, obniżony nastrój i spadek energii są objawami najczęściej przypisywanymi „andropauzie”, choć ich związek z testosteronem jest słabszy niż w przypadku objawów seksualnych. W badaniu EMAS wiązały się one z niższym stężeniem hormonu, ale nie tworzyły z nim zespołu [4]. Przegląd badań nad starzeniem się mężczyzn ocenił powiązania umiarkowanego spadku androgenów z objawami depresyjnymi jako oparte na ograniczonych danych [5]. Mechanizm tego powiązania pozostaje hipotezą, która zakłada działanie androgenów na układy przekaźnikowe mózgu regulujące nastrój i napęd. Ponieważ te same objawy towarzyszą depresji, zaburzeniom snu i chorobom przewlekłym, ustalenie ich związku z testosteronem u pojedynczego chorego jest trudne. Funkcje poznawcze nie wiązały się spójnie z niskim testosteronem [5].

3.1.3. Mięśnie, kości i krew

Mięśnie, kości i szpik kostny to tkanki, w których niedobór androgenów daje zmiany mierzalne, a nie tylko zgłaszane przez chorego. Testosteron pobudza syntezę białek mięśniowych i erytropoezę, więc jego niedobór sprzyja utracie masy mięśniowej i łagodnej niedokrwistości. W badaniu EMAS mężczyźni z hipogonadyzmem późnym mieli, proporcjonalnie do stopnia niedoboru, mniejszą masę mięśniową, niższą szacowaną gęstość mineralną kości piętowej i niższe stężenie hemoglobiny [6]. Tylko postać ciężka wiązała się z większym obwodem talii, insulinoopornością i zespołem metabolicznym, którego szansa była prawie dziesięciokrotnie wyższa [6]. Zmiany szkieletu u starzejących się mężczyzn wiązały się w badaniach głównie ze stężeniem estradiolu, powstającego z testosteronu, oraz SHBG [5]. Z tego powodu gęstość kości u starzejącego się mężczyzny słabo odzwierciedla samo stężenie testosteronu.

3.2. Przebieg naturalny i rokowanie

Przebieg hipogonadyzmu późnego nie jest jednokierunkowy, bo stężenie testosteronu podąża za zmianami masy ciała i stanu zdrowia. W podłużnej obserwacji 2395 uczestników EMAS, trwającej średnio 4,4 roku, utrata masy ciała wiązała się z proporcjonalnym wzrostem testosteronu całkowitego i SHBG, a przyrost masy z ich spadkiem [14]. Wolny testosteron zmieniał się istotnie dopiero przy zmianie masy ciała o co najmniej 15% [14]. Rzucenie palenia wiązało się z większym spadkiem testosteronu niż u osób niepalących, niezależnie od zmian masy ciała [14]. Obserwacje te zgadzają się z opisem obniżenia testosteronu w otyłości jako stanu czynnościowego, który może ustąpić po znacznej redukcji masy ciała [14, 20].

Rokowanie ocenia się głównie przez pryzmat śmiertelności ogólnej i sercowo-naczyniowej. W badaniu EMAS, w którym w ciągu mediany 4,3 roku zmarło 147 mężczyzn, ciężki hipogonadyzm późny wiązał się z 5,5-krotnie wyższym ryzykiem zgonu z dowolnej przyczyny [11]. Testosteron poniżej 8 nmol/l niezależnie od objawów podwajał to ryzyko, a obecność trzech objawów seksualnych niezależnie od stężenia hormonu je potrajała [11]. Podobne zależności dotyczyły zgonów sercowo-naczyniowych [11]. Związek ten nie dowodzi jednak, że niedobór testosteronu powoduje zgony. Przegląd badań nad starzeniem się mężczyzn uznał niskie stężenie testosteronu raczej za wskaźnik złego stanu zdrowia niż za jego przyczynę [5].

3.3. Rozpoznanie i badania dodatkowe

Rozpoznanie hipogonadyzmu późnego opiera się na połączeniu objawów z biochemicznym potwierdzeniem niedoboru testosteronu. Wytyczne Towarzystwa Endokrynologicznego przyjmują jako pierwsze badanie oznaczenie testosteronu całkowitego w porannej próbce krwi pobranej na czczo, wykonane dokładną i wiarygodną metodą [2]. Niski wynik potwierdza się drugim oznaczeniem w tych samych warunkach [2]. Gdy testosteron całkowity leży blisko dolnej granicy normy albo występuje stan zmieniający stężenie SHBG, wytyczne przewidują oznaczenie wolnego testosteronu dializą równowagową lub jego wyliczenie z wiarygodnego wzoru [2]. Stężenie SHBG zmieniają między innymi otyłość, wiek i palenie tytoniu [12, 13, 20].

Progi decyzyjne testosteronu całkowitego różnią się między dokumentami, bo wyprowadzono je z odmiennych populacji i metod. Kryteria EMAS wyznaczają granicę 11 nmol/l, czyli 3,2 ng/ml, dla testosteronu całkowitego i 220 pmol/l dla wolnego [4]. Europejskie Towarzystwo Urologiczne (ang. European Association of Urology, EAU) utrzymało w podsumowaniu zaleceń z 2026 roku dotychczasowy próg rozpoznania objawowego hipogonadyzmu [22]. Jest nim testosteron całkowity równy 12 nmol/l lub niższy, czyli około 3,5 ng/ml [22]. Do badania TRAVERSE, czyli dużego badania bezpieczeństwa terapii testosteronem, włączano mężczyzn z dwoma porannymi wynikami poniżej 300 ng/dl, czyli 10,4 nmol/l, uzyskanymi na czczo [23]. Zakres 264–916 ng/dl, czyli około 9,2–31,8 nmol/l, stanowi zharmonizowaną normę dla zdrowych mężczyzn bez otyłości w wieku 19–39 lat [24]. Wynik poniżej tych progów u mężczyzny bez objawów nie jest rozpoznaniem hipogonadyzmu późnego [2].

Po potwierdzeniu niedoboru wytyczne Towarzystwa Endokrynologicznego przewidują diagnostykę przyczyny [2]. Oznaczenie LH i hormonu folikulotropowego (FSH), czyli drugiej gonadotropiny przysadki, pobudzającej wytwarzanie plemników, wskazuje piętro zaburzenia zgodnie z podziałem na postać pierwotną i wtórną [10]. U mężczyzn z niskim testosteronem i nieuniesionymi gonadotropinami diagnostyka obejmuje oznaczenie prolaktyny [20]. Hiperprolaktynemia, czyli nadmiar tego hormonu przysadki hamujący oś gonadową, jest jedną z przyczyn swoistych, które wyklucza się przed rozpoznaniem postaci czynnościowej [9]. Wykluczenie przyczyn organicznych, takich jak choroby przysadki, jest według EAA warunkiem rozpoznania postaci czynnościowej [7].

3.4. Różnicowanie

Różnicowanie hipogonadyzmu późnego obejmuje przede wszystkim hipogonadyzm organiczny, który ma inne przyczyny, inne rokowanie i inne leczenie. Postać organiczną sugeruje niedobór wykrywany przy prawidłowej masie ciała i bez chorób współistniejących, bo czynnościowe obniżenie testosteronu towarzyszy zwykle otyłości i chorobom przewlekłym [9]. Drugą grupę stanowią leki hamujące oś gonadową, przede wszystkim opioidy, których odstawienie albo zmiana należy do postępowania w postaci czynnościowej [7, 16]. Trzecią grupą są przejściowe spadki testosteronu, na przykład po spożyciu glukozy [25]. Autorzy badania nad tym zjawiskiem traktowali niski wynik uzyskany po posiłku jako wskazanie do ponownego oznaczenia na czczo [25].

Osobnym zadaniem różnicowania jest ustalenie, czy objawy chorego rzeczywiście wynikają z niedoboru testosteronu. Zmęczenie, obniżony nastrój i ograniczona sprawność wiążą się z testosteronem słabiej niż objawy seksualne [4], dlatego ich źródłem może być depresja albo choroba przewlekła. Zaburzenia erekcji u mężczyzn z hipogonadyzmem czynnościowym odpowiadają na leczenie celowane, na przykład inhibitory fosfodiesterazy typu 5, a przegląd piśmiennictwa nie znalazł dowodów, by niedobór testosteronu tę odpowiedź znosił [9]. Obecność objawu seksualnego nie przesądza więc o jego hormonalnej przyczynie, a ocena łączy wywiad, badanie przedmiotowe i powtarzane oznaczenia.

4. Postępowanie w przypadku andropauzy

4.1. Leczenie – klasy leków i ich mechanizm

Leczenie farmakologiczne hipogonadyzmu późnego obejmuje dwie klasy leków, które działają na różnych piętrach osi. Terapia testosteronem dostarcza hormon z zewnątrz i zastępuje wytwarzanie w jądrach, ale jednocześnie hamuje zwrotnie przysadkę [26]. Modulatory receptora estrogenowego i gonadotropiny działają odwrotnie, bo pobudzają własne jądra chorego do syntezy testosteronu [7, 27]. Wybór między klasami zależy od piętra zaburzenia, planów rozrodczych i przeciwwskazań, a wytyczne EAA uznają poprawę funkcji seksualnych za korzyść terapii testosteronem potwierdzoną, a pozostałe za niepewne [7].

4.1.1. Terapia testosteronem – skuteczność

Terapia testosteronem podnosi stężenie hormonu we krwi i pobudza receptory androgenowe w tkankach, w których jego brak wywołał objawy. Najwięcej danych o jej skuteczności u starszych mężczyzn dostarczyły amerykańskie badania T-Trials. Były to trzy powiązane badania kontrolowane placebo, oceniające funkcje seksualne, sprawność fizyczną i witalność [28]. Objęły one 790 mężczyzn w wieku co najmniej 65 lat z testosteronem poniżej 275 ng/dl i objawami niedoboru, leczonych testosteronem albo placebo przez rok [28]. Leczenie podniosło stężenie hormonu do środka zakresu typowego dla mężczyzn w wieku 19–40 lat i zwiększyło aktywność seksualną, pożądanie oraz sprawność erekcji [28]. Nastrój i nasilenie objawów depresyjnych poprawiły się nieznacznie, a witalność mierzona skalą zmęczenia nie różniła się od placebo [28]. W części poświęconej sprawności fizycznej dystans marszu nie poprawił się istotnie [28]. Różnica pojawiła się dopiero w analizie wszystkich uczestników, w której wynik o co najmniej 50 m poprawiło 20,5% leczonych wobec 12,6% otrzymujących placebo [28]. W metaanalizie 27 badań z randomizacją obejmujących 1890 mężczyzn testosteron zmniejszał objawy depresyjne w niewielkim stopniu w porównaniu z placebo [29].

Terapia testosteronem zmienia też parametry, których chory nie odczuwa bezpośrednio. W rocznym badaniu kostnym T-Trials testosteron zwiększył gęstość beleczkowej kości kręgosłupa o 6,8% w porównaniu z placebo i poprawił szacowaną wytrzymałość kości [30]. W badaniu dotyczącym niedokrwistości stężenie hemoglobiny wzrosło o co najmniej 1 g/dl u 54% mężczyzn z niedokrwistością niewyjaśnioną wobec 15% w grupie placebo [31]. W badaniu T4DM leczenie testosteronem zapobiegało cukrzycy typu 2 lub cofało ją u mężczyzn z grupy wysokiego ryzyka [19]. Korzyści te nie są jednak powszechne. W dwuletnim badaniu z randomizacją testosteron w małej dawce, podawany starszym mężczyznom z niskim stężeniem hormonu, dał jedynie niewielki przyrost beztłuszczowej masy ciała i gęstości kości szyjki udowej [32]. Nie poprawił wydolności, wrażliwości na insulinę ani jakości życia [32].

4.1.2. Terapia testosteronem – bezpieczeństwo

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe terapii testosteronem było przez lata przedmiotem sporu, który rozstrzygnęło częściowo badanie TRAVERSE. Objęło ono 5246 mężczyzn w wieku 45–80 lat z chorobą sercowo-naczyniową lub jej wysokim ryzykiem, objawami hipogonadyzmu i dwoma wynikami testosteronu poniżej 300 ng/dl w próbkach pobranych na czczo [33]. Przy średniej obserwacji 33 miesięcy zgon sercowo-naczyniowy, zawał serca lub udar wystąpiły u 7,0% leczonych testosteronem i 7,3% otrzymujących placebo [33]. Spełniało to kryterium niepodważności, czyli wykazywało, że terapia nie zwiększa ryzyka tych zdarzeń ponad założony margines [33]. W grupie testosteronu częściej występowały natomiast migotanie przedsionków, ostre uszkodzenie nerek i zatorowość płucna [33].

Pozostałe działania niepożądane dotyczą krwi, kości i prostaty. W metaanalizie 51 badań testosteron podnosił hemoglobinę średnio o 0,80 g/dl, a hematokryt o 3,18 punktu procentowego [34]. Nieznacznie obniżał też cholesterol frakcji HDL, czyli lipoprotein o dużej gęstości przenoszących cholesterol z tkanek do wątroby, nie zmieniając śmiertelności ani częstości zdarzeń sercowo-naczyniowych i prostaty [34]. W metaanalizie sieciowej 29 badań z randomizacją wzrost hematokrytu dotyczył wszystkich ocenianych postaci leku [35]. Choć testosteron zwiększa gęstość kości [30], w podbadaniu TRAVERSE złamania kliniczne wystąpiły u 3,50% leczonych testosteronem wobec 2,46% w grupie placebo [23]. W tym samym programie badawczym częstość raka prostaty, w tym postaci o wysokim stopniu złośliwości, była niska i nie różniła się od placebo u mężczyzn starannie wyselekcjonowanych pod kątem ryzyka [36]. Stężenie antygenu swoistego dla prostaty (PSA), czyli białka wydzielanego przez komórki gruczołu, rosło jednak w pierwszym roku leczenia bardziej niż przy placebo [36]. Wytyczne Towarzystwa Endokrynologicznego odradzają rozpoczynanie terapii między innymi przy raku prostaty lub piersi, podwyższonym hematokrycie i nieleczonym ciężkim bezdechu sennym [2].

Skutkiem terapii testosteronem istotnym dla mężczyzn planujących ojcostwo jest zahamowanie wytwarzania plemników. Testosteron podany z zewnątrz hamuje wydzielanie LH i FSH, przez co spada stężenie testosteronu wewnątrz jąder, niezbędne do spermatogenezy [26]. W wieloośrodkowym badaniu Światowej Organizacji Zdrowia u zdrowych mężczyzn otrzymujących testosteron brak plemników w nasieniu osiągnęło w ciągu 6 miesięcy 65% uczestników [37]. Po zakończeniu podawania mediana czasu do odzyskania prawidłowej liczby plemników wynosiła 3,7 miesiąca [37]. Przegląd kliniczny z 2025 roku opisuje jednak także przypadki trwałej azoospermii, zależnej od czasu i rodzaju ekspozycji [26]. Dlatego wytyczne Towarzystwa Endokrynologicznego odradzają rozpoczynanie terapii testosteronem u mężczyzn planujących ojcostwo w najbliższym czasie [2].

4.1.3. Modulatory receptora estrogenowego i gonadotropiny

Modulatory receptora estrogenowego, takie jak klomifen i enklomifen, podnoszą testosteron bez podawania samego hormonu. Blokują one receptory estrogenowe w podwzgórzu i przysadce, przez co ośrodki te przestają odbierać hamujący sygnał estradiolu [9]. Przysadka zwiększa wtedy wydzielanie LH i FSH, a jądra chorego wytwarzają więcej testosteronu i zachowują spermatogenezę [27]. Z tego powodu modulatory proponuje się w hipogonadyzmie wtórnym, w którym jądra zachowały zdolność odpowiedzi na LH [38]. W metaanalizie 19 badań, w tym 15 obserwacyjnych, obejmujących 1642 mężczyzn klomifen podnosił testosteron całkowity i wolny, LH, FSH, SHBG oraz estradiol i zmniejszał nasilenie objawów w kwestionariuszu niedoboru androgenów [27]. U mężczyzn z czynnościowym niedoborem androgenów związanym z otyłością klomifen i enklomifen podnosiły testosteron w badaniach trwających od 1,5 do 4 miesięcy [38]. Klomifen stosuje się u mężczyzn poza zarejestrowanymi wskazaniami [27]. Działania niepożądane zgłaszano w tej metaanalizie u mniej niż 10% leczonych, bez zdarzeń poważnych [27]. Autorzy drugiej metaanalizy uznali jednak, że długoterminowe korzyści kliniczne i bezpieczeństwo tej klasy wymagają dalszych badań [38].

Gonadotropiny działają o piętro niżej niż modulatory receptora estrogenowego. Gonadotropina kosmówkowa (hCG), czyli hormon łożyskowy o budowie zbliżonej do LH, pobudza bezpośrednio receptory LH na komórkach Leydiga, a FSH wspiera wytwarzanie plemników [26]. Wytyczne EAA ograniczają leczenie gonadotropinami do mężczyzn z hipogonadyzmem wtórnym, którzy pragną mieć dzieci [7]. Gonadotropiny i klomifen są też stosowane w leczeniu azoospermii wywołanej testosteronem podawanym z zewnątrz, choć brakuje kontrolowanych badań długoterminowych tego zastosowania [26]. W hipogonadyzmie pierwotnym obie klasy nie mają punktu uchwytu, bo nie pobudzą jąder, które słabo odpowiadają już na wysokie LH i na hCG [9].

4.2. Postępowanie niefarmakologiczne

Postępowanie niefarmakologiczne w hipogonadyzmie późnym jest skierowane na przyczyny czynnościowego zahamowania osi, przede wszystkim na nadmiar tkanki tłuszczowej. W metaanalizie 24 badań redukcja masy ciała podnosiła stężenie testosteronu całkowitego, zarówno po leczeniu dietą niskokaloryczną, jak i po operacji bariatrycznej [21]. Wzrost wyniósł średnio 2,87 nmol/l po leczeniu dietetycznym i 8,73 nmol/l po operacji [21]. Najsilniejszym wyznacznikiem wzrostu była wielkość utraty masy ciała, a większy przyrost hormonu obserwowano u mężczyzn młodszych, bez cukrzycy i z cięższą otyłością [21]. Przegląd dotyczący mężczyzn w średnim i starszym wieku opisuje podobny, choć umiarkowany wzrost testosteronu po redukcji masy ciała, leczeniu chorób współistniejących i odstawieniu leków hamujących oś [9].

Rola samego wysiłku fizycznego jest słabiej udokumentowana niż rola masy ciała. W podłużnej obserwacji EMAS zmiana aktywności fizycznej nie wiązała się z istotną zmianą hormonów osi [14]. Badanie z randomizacją objęło 83 mężczyzn w wieku co najmniej 65 lat z otyłością i niskim testosteronem [39]. Półroczny program redukcji masy ciała połączony z treningiem podniósł w nim testosteron o 27% w grupie placebo [39]. Dodanie testosteronu nie poprawiło dodatkowo ogólnej sprawności fizycznej, ale zmniejszyło utratę masy mięśniowej, zachowało gęstość kości biodra i bardziej zwiększyło wydolność tlenową [39]. W tej samej grupie bardziej wzrósł też hematokryt [39]. Przegląd kliniczny zwraca uwagę, że zmiana stylu życia bywa trudna do osiągnięcia i utrzymania, a jej korzyści zdrowotne mogą wykraczać poza samo stężenie hormonu [9].

4.3. Wsparcie suplementacyjne

Suplementy reklamowane jako środki podnoszące testosteron są szeroko dostępne, lecz ich wpływ na stężenie hormonu sprawdzono w niewielu badaniach. W przeglądzie systematycznym 52 badań dotyczących 27 takich substancji większość nie podnosiła testosteronu całkowitego [40]. Autorzy uznali za możliwie skuteczny u mężczyzn z hipogonadyzmem późnym wyciąg z Eurycoma longifolia, czyli tongkat ali, a u zdrowych mężczyzn także ashwagandhę [40]. W metaanalizie badań klinicznych tongkat ali podnosił testosteron całkowity, również w podgrupie mężczyzn z hipogonadyzmem [41]. Ashwagandha zwiększała w badaniu krzyżowym u mężczyzn z nadwagą w wieku 40–70 lat stężenie testosteronu w ślinie o 14,7% bardziej niż placebo, bez różnic w zmęczeniu i dobrostanie seksualnym [42]. Preparaty z kozieradki dawały w metaanalizie z 2026 roku niewielki wzrost testosteronu całkowitego bez zmiany frakcji wolnej, przy bardzo niskiej pewności danych [43]. Autorzy tej metaanalizy uznali, że wyniki nie uzasadniają przypisywania kozieradce działania podnoszącego testosteron [43]. Dehydroepiandrosteron (DHEA), czyli nadnerczowy prekursor androgenów, podnosił testosteron u mężczyzn średnio o 21,36 ng/dl w metaanalizie badań z randomizacją [44]. W dwuletnim badaniu u starszych mężczyzn nie poprawił jednak składu ciała, sprawności, wrażliwości na insulinę ani jakości życia, choć zwiększył gęstość kości szyjki udowej [32].

Cynk i witaminę D oceniano głównie u mężczyzn z niedoborem tych składników. W przeglądzie systematycznym „środków podnoszących testosteron” żadna z nich nie znalazła się wśród substancji uznanych za skuteczne albo możliwie skuteczne [40]. Ograniczenie cynku w diecie obniżyło u czterech młodych mężczyzn testosteron z 39,9 do 10,6 nmol/l po 20 tygodniach [45]. Uzupełnienie cynku u dziewięciu starszych mężczyzn z łagodnym niedoborem podniosło stężenie hormonu z 8,3 do 16,0 nmol/l, choć badanie nie miało grupy kontrolnej [45]. Badanie z randomizacją objęło 54 mężczyzn z nadwagą i niedoborem witaminy D, uczestniczących w programie redukcji masy ciała [46]. Testosteron całkowity wzrósł w nim po roku w grupie otrzymującej witaminę D z 10,7 do 13,4 nmol/l, a w grupie placebo się nie zmienił [46]. Dwa późniejsze, 12-tygodniowe badania z randomizacją z cholekalcyferolem, w których testosteron oznaczano spektrometrią mas, nie wykazały wpływu na jego stężenie całkowite ani u mężczyzn z prawidłowym, ani z obniżonym wyjściowym testosteronem [47, 48]. Wyniki zerowe dotyczyły też buzdyganka ziemnego, ocenianego u młodych mężczyzn i u mężczyzn po 40. roku życia z zaburzeniami erekcji [49, 50]. Kwas D-asparaginowy podnosił testosteron u zwierząt, ale cztery badania u ludzi dały wyniki niespójne [51]. Maca poprawiała w badaniu z randomizacją u zdrowych mężczyzn w wieku 21–56 lat pożądanie seksualne bez zmiany stężenia testosteronu [52]. Bor zwiększał wolny testosteron w jednym tygodniowym badaniu ośmiu mężczyzn bez grupy kontrolnej, co nie pozwala ocenić jego skuteczności [53].

Zestawienie substancji ocenianych w badaniach u ludzi porządkuje ich wpływ na stężenie testosteronu, a nie na objawy hipogonadyzmu.

Wzrost testosteronu w metaanalizach badań z randomizacją dotyczy tongkat ali i DHEA, przy czym dla DHEA jest niewielki [41, 44]. Dla kozieradki metaanaliza wykazała wzrost niewielki, a jego pewność jej autorzy ocenili jako bardzo niską [43]. Dane dla pozostałych substancji pochodzą z pojedynczych, niewielkich badań albo są zerowe. Przegląd systematyczny „środków podnoszących testosteron” oceniał wyłącznie stężenie testosteronu całkowitego, więc nie rozstrzyga o wpływie tych substancji na objawy hipogonadyzmu późnego [40].

5. Uwagi praktyczne

5.1. Jak to zbadać

Podstawowym badaniem w hipogonadyzmie późnym jest oznaczenie testosteronu całkowitego w surowicy, którego wynik silnie zależy od warunków pobrania. Stężenie hormonu ma rytm dobowy z maksimum rano. U mężczyzn w wieku 30–40 lat testosteron o 16:00 był o 20–25% niższy niż o 8:00, a u 70-latków różnica malała do około 10% [3]. Spośród 17 mężczyzn, którzy po południu mieli co najmniej jeden wynik poniżej 300 ng/dl, wszyscy mieli prawidłowe wyniki w pobraniach przedpołudniowych [3]. Znaczenie ma też posiłek. Po doustnym obciążeniu glukozą testosteron spadał średnio o 25% i pozostawał obniżony jeszcze po dwóch godzinach, a u 15% mężczyzn z prawidłowym wynikiem wyjściowym spadał do zakresu hipogonadyzmu [25]. Z tych powodów zalecenia EAU z 2026 roku wskazują pobranie na czczo w godzinach 7:00–10:00 [22].

Wynik zależy także od metody oznaczenia. Metodą odniesienia jest chromatografia cieczowa sprzężona z tandemową spektrometrią mas (LC-MS/MS), czyli technika rozdzielająca steroidy i identyfikująca je według masy cząsteczek. Laboratoria rutynowe stosują też testy immunochemiczne, które według podsumowania zaleceń EAU pozostają klinicznie akceptowalne tam, gdzie LC-MS/MS nie jest dostępna [22]. W analizie czterech dużych kohort znaczna część różnic stężenia testosteronu między badaniami wynikała z różnic metod, a nie z różnic między populacjami [24]. Stanowisko Towarzystwa Endokrynologicznego wiąże wiarygodność laboratoriów z trafnością pomiaru próbek o znanym stężeniu, a nie tylko ze zgodnością z innymi laboratoriami tej samej metody [54]. Wolny testosteron wylicza się ze stężeń testosteronu całkowitego, SHBG i albuminy, co według EAU ma szczególne znaczenie przy stanach zmieniających stężenie SHBG [22].

Stężenie testosteronu podaje się w nmol/l, ng/ml albo ng/dl, zależnie od laboratorium i kraju. Według danych z badań klinicznych 10,4 nmol/l odpowiada 300 ng/dl [23], a 3,2 ng/ml, czyli 320 ng/dl, odpowiada wartości 11 nmol/l w kryteriach EMAS [4]. Z tych par wynika przelicznik około 28,8 ng/dl na każdy 1 nmol/l testosteronu. Zakres referencyjny podawany na wydruku zależy od metody i populacji, na której go wyznaczono. U mężczyzn bez otyłości stężenia w poszczególnych grupach wieku były wyższe niż w całej populacji, co pokazuje wpływ masy ciała na punkt odniesienia [24]. Wynik poniżej zakresu jest więc sygnałem do powtórzenia badania w standardowych warunkach i oceny objawów, a nie samodzielnym rozpoznaniem [2].

5.2. Na co warto zwrócić uwagę

Przekonanie, że każdy mężczyzna po pięćdziesiątce przechodzi andropauzę, nie znajduje potwierdzenia w badaniach populacyjnych. Testosteron obniża się z wiekiem stopniowo i w różnym tempie, a pełny zespół objawów z niskim stężeniem hormonu spełnia tylko niewielka część mężczyzn [6]. Sam wiek nie jest też głównym wyznacznikiem niskiego testosteronu, bo w badaniu EMAS otyłość obniżała jego frakcję wolną bardziej niż wieloletnie starzenie [12]. Obniżony nastrój czy zmęczenie po pięćdziesiątce nie świadczą więc same o niedoborze hormonu.

Przekonanie, że testosteron odmładza, ma długą historię i słabe podstawy. Wyciągi, na których opierał się w 1889 roku Brown-Séquard, zawierały zbyt mało hormonu, by działać, a ich efekt był efektem placebo [17]. Współczesne badania z randomizacją pokazują korzyści węższe od oczekiwanych. W T-Trials testosteron poprawił funkcje seksualne i nieznacznie nastrój, ale nie zwiększył witalności [28]. Przegląd badań nad starzeniem się mężczyzn nie znalazł poprawy funkcji poznawczych po leczeniu testosteronem [5]. Jego autorzy uznali, że dane nie uzasadniają szerokiego stosowania tej terapii u starszych mężczyzn z niskim stężeniem hormonu [5].

Przekonanie, że terapia testosteronem powoduje raka prostaty, nie znalazło potwierdzenia w dużych badaniach z randomizacją, choć wymaga zastrzeżeń [36]. W programie TRAVERSE częstość raka prostaty nie różniła się od placebo, ale uczestników starannie wybrano, wykluczając mężczyzn z wysokim ryzykiem tego nowotworu [36]. Wynik nie przenosi się więc wprost na mężczyzn niebadanych pod tym kątem. Wzrost PSA w pierwszym roku leczenia może ponadto prowadzić do dodatkowych biopsji, dlatego przegląd tych danych podkreśla znaczenie wyjściowej oceny ryzyka i ujednoliconego planu kontroli [36]. Podobne zastrzeżenie dotyczy serca: niepodważność względem zdarzeń sercowo-naczyniowych wykazano u mężczyzn leczonych średnio przez 21,7 miesiąca, a długoterminowe bezpieczeństwo pozostaje nieustalone [5, 33].

Ograniczenia danych dotyczą też samej definicji hipogonadyzmu późnego. Kryteria EMAS powstały w populacji europejskiej w wieku 40–79 lat, a progi hormonalne różnią się między wytycznymi i metodami oznaczeń [4, 22]. Związek niskiego testosteronu ze zwiększoną śmiertelnością pochodzi z badań obserwacyjnych i nie dowodzi, że podniesienie stężenia hormonu wydłuża życie [5, 11]. Wzrost stężenia testosteronu nie był też w badaniach równoznaczny z poprawą samopoczucia. Ashwagandha podniosła testosteron w ślinie bez zmiany zmęczenia, a DHEA podnosił testosteron bez poprawy sprawności i jakości życia [32, 42, 44]. Interpretacja wyników i decyzja o leczeniu należą do lekarza, który uwzględnia objawy, przyczynę niedoboru, plany rozrodcze i przeciwwskazania.