Trójjodotyronina (T3)

1. Charakterystyka substancji

1.1. Definicja i klasyfikacja

Trójjodotyronina (ang. triiodothyronine, T3) to hormon tarczycy należący do jodotyronin, czyli jodowanych pochodnych aminokwasu tyrozyny. Jest biologicznie czynną postacią hormonów tarczycy, bo to ona wiąże się z receptorami hormonów tarczycy w jądrze komórkowym i zmienia ekspresję genów [1]. W podziale hormonów według budowy chemicznej trójjodotyronina należy do pochodnych aminokwasów. W podziale według mechanizmu działania należy do hormonów, które działają przez receptory jądrowe regulujące transkrypcję [2]. Receptory te występują w dwóch odmianach, oznaczanych TRα i TRβ [1].

Trójjodotyronina bywa mylona z kilkoma cząsteczkami o podobnej nazwie, a kryterium różnicującym jest położenie atomów jodu i zdolność pobudzania receptora. Tyroksyna (T4) ma cztery atomy jodu i pełni rolę prohormonu: trójjodotyronina powstaje z niej po odłączeniu jednego atomu jodu z pierścienia zewnętrznego [1, 3]. Odwrotna trójjodotyronina (ang. reverse T3, rT3) również zawiera trzy atomy jodu. Powstaje jednak z tyroksyny po odłączeniu jodu z pierścienia wewnętrznego i słabo wiąże się z receptorami, dlatego uchodzi za nieczynny produkt przemian [4]. Wolna trójjodotyronina (FT3) nie jest odrębnym hormonem, lecz frakcją T3 niezwiązaną z białkami osocza [5]. Dijodotyroniny (T2) to produkty dalszego odłączania jodu. Jedna z nich, 3,3′-dijodotyronina, powstaje przy unieczynnianiu T3 [1].

Pojęcie trójjodotyroniny obejmuje hormon wydzielany przez tarczycę, hormon wytwarzany z tyroksyny w innych tkankach oraz lek o identycznej budowie. Lek ten nosi nazwę liotyroniny i bywa stosowany samodzielnie albo razem z lewotyroksyną, czyli syntetyczną tyroksyną [6]. Tę samą podstawową budowę ma kwas trójjodotyrooctowy (Triac), analog T3 badany u chorych z niedoborem białka przenoszącego hormony tarczycy do komórek [7]. Znaczenie trójjodotyroniny wynika z tego, że o działaniu hormonów tarczycy w danej tkance decyduje stężenie T3 wewnątrz komórek, a nie samo stężenie hormonów we krwi [1]. Ta sama zasada tłumaczy, dlaczego u części chorych leczonych tyroksyną stężenie T3 bywa niskie mimo prawidłowego wyniku tyreotropiny [8].

1.2. Budowa i właściwości

Trójjodotyronina składa się z dwóch pierścieni aromatycznych połączonych mostkiem tlenowym, z łańcuchem aminokwasowym przy pierścieniu wewnętrznym. W pełnej nazwie chemicznej, 3,5,3′-trójjodotyronina, cyfry wskazują położenie atomów jodu: dwa leżą na pierścieniu wewnętrznym, a jeden, oznaczony cyfrą z kreską, na zewnętrznym [3]. Odwrotna T3, czyli 3,3′,5′-trójjodotyronina, ma dwa atomy jodu na pierścieniu zewnętrznym i tylko jeden na wewnętrznym [4]. Ta niewielka różnica przesądza o powinowactwie do receptora.

Powinowactwo porównano w badaniu in vitro na jądrach komórek ludzkich linii HeLa. Znakowaną T3 wypierały z receptora jej analogi w kolejności: Triac silniej niż T3, T3 silniej niż T4, a odwrotna T3 znacznie słabiej od wszystkich [9]. Tyroksyna jest więc słabszym ligandem receptora niż trójjodotyronina, a rT3 wiąże się z nim znacznie słabiej od obu.

Druga właściwość o znaczeniu czynnościowym to charakter hydrofobowy. Hormony tarczycy słabo rozpuszczają się w wodnym środowisku krwi i płynu mózgowo-rdzeniowego, dlatego krążą związane z białkami nośnikowymi [5]. Mimo lipofilności nie przenikają przez błonę komórkową swobodnie [1]. Do wnętrza komórek wprowadzają je białka transportujące błony, a kierunek przepływu wyznacza gradient stężenia wolnego hormonu [1]. Położenie jednego atomu jodu decyduje zatem, czy cząsteczka jest hormonem czynnym, prohormonem, czy produktem nieczynnym, a budowa hydrofobowa sprawia, że jej dostęp do tkanek zależy od białek osocza i transporterów.

1.3. Rys historyczny

W 1952 roku J. Gross i R. Pitt-Rivers zidentyfikowali trójjodotyroninę w osoczu człowieka [10]. W tym samym roku opisali jej aktywność fizjologiczną [11]. Otwarte pozostało pytanie, skąd T3 we krwi pochodzi. Wcześniejsze doświadczenia z dożylnym podaniem znakowanej tyroksyny nie wykazały jednoznacznie, by człowiek przekształcał ją w T3 poza tarczycą [12].

Rozstrzygnięcie przyniosła praca L. E. Bravermana, S. H. Ingbara i K. Sterlinga z 1970 roku. Autorzy znaleźli T3 we krwi 13 chorych, w większości pozbawionych tarczycy lub z jej niedoczynnością, którzy otrzymywali syntetyczną tyroksynę [12]. Stężenia T3 znacznie przekraczały ilość, jaką mogło tłumaczyć zanieczyszczenie leku, więc badacze uznali to za rozstrzygający dowód przemiany pozatarczycowej [12]. Postawili przy tym pytanie, w jakim stopniu działanie tyroksyny zależy od powstającej z niej T3 [12].

Dwa lata później zespół J. H. Oppenheimera opisał swoiste miejsca wiązania T3 w jądrach komórek wątroby i nerki szczura [13]. W 1986 roku J. Sap i współpracownicy ustalili, że białko kodowane przez gen c-erbA jest receptorem hormonu tarczycy o wysokim powinowactwie, który wiąże DNA i uruchamia transkrypcję [14]. Ten łańcuch ustaleń przesunął obraz hormonów tarczycy z tyroksyny krążącej we krwi na trójjodotyroninę działającą w jądrze komórkowym.

1.4. Synteza i źródła

Trójjodotyronina ma dwa źródła: tarczycę oraz tkanki obwodowe, w których powstaje z tyroksyny. Udział obu źródeł zmierzono w analizie kinetycznej znakowanych hormonów w 14 badaniach u zdrowych osób. Tarczyca wytwarzała w nich 3,3, a tkanki obwodowe 12,7 mikrograma T3 na dobę na metr kwadratowy powierzchni ciała [15]. Około 80% dobowej produkcji T3 powstawało więc poza tarczycą [15]. Większość tej przemiany zachodziła w tkankach szybko wymieniających hormon z osoczem [15].

Przemianę tyroksyny w T3 katalizują dejodynazy, czyli enzymy odłączające atomy jodu od jodotyronin. Są to selenoproteiny: w ich centrum aktywnym znajduje się selenocysteina, aminokwas zawierający selen [16]. Człowiek ma trzy dejodynazy o różnych zadaniach. Dejodynazy typu 1 i 2 (D1 i D2) odłączają jod z pierścienia zewnętrznego, więc przekształcają tyroksynę w trójjodotyroninę [3]. Dejodynazy typu 1 i 3 (D1 i D3) usuwają jod z pierścienia wewnętrznego, czyli unieczynniają oba hormony [3].

Udział obu enzymów aktywujących oszacowano w badaniu łączącym pomiary w hodowlach komórkowych z aktywnościami zmierzonymi w tkankach człowieka. D1 reprezentowała w tym modelu wątroba, a D2 mięśnie szkieletowe [17]. Według tych obliczeń u osoby z prawidłową czynnością tarczycy D2 dostarczała 29, a D1 15 nanomoli T3 na dobę, czyli około dwóch trzecich produkcji pozatarczycowej przypadało na D2 [17]. Łączny wynik, 44 nanomole na dobę, był zbliżony do wartości z wcześniejszych badań kinetycznych [17]. D2 występuje także w podwzgórzu, w tkance tłuszczowej białej i brunatnej [18].

Poza organizmem źródłem trójjodotyroniny jest lek, liotyronina [6], a także suplementy diety zawierające hormony tarczycy [19]. Stężenie T3 w komórce zależy więc nie tylko od pracy tarczycy, lecz także od aktywności dejodynaz w samej komórce i w tkankach dostarczających T3 do krwi.

1.5. Transport T3

Hormony tarczycy krążą we krwi związane z trzema białkami osocza: globuliną wiążącą tyroksynę (ang. thyroxine-binding globulin, TBG), transtyretyną i albuminą [5]. Globulina TBG wiąże je najsilniej, transtyretyna występuje także w płynie mózgowo-rdzeniowym, a albumina jest najobficiej występującym białkiem osocza [5]. W badaniu z 1970 roku znakowana T3 wiązała się z albuminą i TBG, lecz nie z transtyretyną, nazywaną wtedy prealbuminą wiążącą tyroksynę [12]. Do komórek przechodzi hormon wolny, zgodnie z gradientem jego stężenia [1]. Zmiany stężenia białek wiążących przesuwają więc wynik T3 całkowitej, nie zmieniając czynności tarczycy [5]. Wrodzone warianty białek wiążących mogą w badaniach laboratoryjnych naśladować niedoczynność albo nadczynność tarczycy. Osoby z takimi wariantami mają przy tym prawidłową czynność tarczycy i nie wymagają leczenia [5].

Z krwi do komórek T3 przenoszą transportery błonowe z trzech rodzin: transporterów monokarboksylanów (MCT), polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP) i transporterów aminokwasów typu L (LAT) [1]. Największą wybiórczość wobec hormonów tarczycy wykazują transportery MCT8 i MCT10, polipeptyd OATP1C1 oraz białko nośnikowe SLC17A4 [20]. Mutacje genów kodujących MCT8 i OATP1C1 wiążą się z chorobami człowieka [20]. Stężenie wolnej T3 we krwi określa zatem tylko górną granicę dostępności hormonu, a to, ile T3 trafi do danej komórki, zależy od jej zestawu transporterów.

2. Mechanizm działania i funkcje

2.1. Receptory i punkty uchwytu

Głównym punktem uchwytu trójjodotyroniny są receptory hormonów tarczycy (ang. thyroid hormone receptors, TR), czyli czynniki transkrypcyjne zlokalizowane w jądrze komórkowym. Kodują je dwa geny, alfa i beta, z których powstają cztery izoformy wiążące T3: TRα1, TRβ1, TRβ2 i TRβ3 [2]. Aktywność receptora zależy od typu sekwencji rozpoznawanej w promotorze genu docelowego, od rozmieszczenia izoform w tkankach i od białek współregulujących [2]. Izoformy alfa i beta różnią się rozmieszczeniem w tkankach i rolą w przekazywaniu sygnału [18].

Odmienne role obu receptorów najlepiej widać w chorobach genetycznych: mutacje genu każdego z nich wywołują inny zespół oporności na hormony tarczycy [21, 22]. Na odrębności receptorów opiera się też farmakologia. Resmetirom jest doustnym agonistą wybiórczym wobec receptora TRβ, działającym głównie w wątrobie [23].

Trójjodotyronina działa także poza jądrem. Część działań zaczyna się przy błonie komórkowej, na receptorze związanym z integryną αvβ3, który aktywuje kinazy regulowane sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK1/2), przekazujące sygnał do jądra [2]. W tym miejscu działa również tyroksyna, bez przemiany w T3 [2]. Trójjodotyronina aktywuje ponadto kinazę fosfatydyloinozytolu 3 (PI3K), enzym przekazujący sygnał w cytoplazmie [2]. Czwartym miejscem działania są mitochondria, do których trafiają odmiany receptorów jądrowych działające na genom mitochondrialny [2]. Trójjodotyronina ma więc punkty uchwytu w jądrze, w błonie, w cytoplazmie i w mitochondriach, choć główna część jej działań przebiega przez receptory jądrowe.

2.2. Kaskada sygnałowa

Wyjściowo receptor hormonów tarczycy jest związany z DNA w obrębie promotora genu docelowego, także wtedy, gdy w komórce brakuje hormonu. Receptor bez ligandu przyłącza wtedy białka korepresorowe, które tłumią podstawową transkrypcję genu [2].

Bodźcem jest pojawienie się T3 w jądrze. Hormon dostaje się do komórki przez transporter błonowy albo powstaje w niej z tyroksyny dzięki D2 [1]. Trójjodotyronina wytworzona przez D2 wewnątrz komórki silniej pobudzała transkrypcję genów zależnych od T3 niż ta sama ilość hormonu wytworzona przez D1 [17]. Autorzy wiążą to ze zdolnością D2 do dostarczania T3 bezpośrednio do jądra [17].

W kolejnym kroku T3 wiąże się z domeną receptora rozpoznającą hormon. Związanie ligandu powoduje odłączenie korepresorów i przyłączenie białek koaktywatorowych, które uruchamiają transkrypcję [2]. W wątrobie zmienia się w ten sposób ekspresja genów lipogenezy, utleniania kwasów tłuszczowych i syntezy cholesterolu [24]. W sercu pod kontrolą T3 pozostają między innymi geny białek kurczliwych i pomp wapniowych siateczki śródplazmatycznej [25].

Równolegle przebiega tor pozajądrowy. Trójjodotyronina aktywuje PI3K, a sygnał tej kinazy prowadzi zarówno do transkrypcji wybranych genów, jak i do wbudowania pompy sodowo-potasowej w błonę komórkową [2]. Stanem końcowym jest zmieniony zestaw białek komórki: więcej enzymów przemian energetycznych, białek kurczliwych i pomp jonowych. Konsekwencją jest wzrost zużycia energii i tlenu przez komórkę [2]. Brak T3 nie przywraca przy tym stanu obojętnego, bo receptory bez hormonu tłumią geny docelowe, co może współtworzyć obraz niedoczynności tarczycy [2].

2.3. Funkcje trójjodotyroniny (T3)

2.3.1. Przemiana energii i termogeneza

Trójjodotyronina ustala tempo przemian energetycznych organizmu dorosłego [18]. Współdziała przy tym z układem adrenergicznym w wątrobie, w tkance tłuszczowej białej i brunatnej oraz w podwzgórzu [18]. Jednym z mechanizmów jest zwiększenie tak zwanego przecieku protonów w mitochondriach, czyli powrotu protonów przez błonę wewnętrzną z pominięciem syntazy ATP, czyli enzymu wytwarzającego adenozynotrifosforan (ATP), główny nośnik energii komórki. Energia gradientu protonowego zamienia się wtedy w ciepło, a przeciek odpowiada za znaczną część zużycia tlenu przez komórkę [2].

Skalę tego działania pokazało badanie 9 chorych leczonych przewlekle tyroksyną, u których zmieniano dawkę leku. Gdy tyreotropina (TSH), czyli hormon przysadki pobudzający tarczycę, rosła od 0,1 do 10 mIU/l, wydatek energii w spoczynku, przeliczony na beztłuszczową masę ciała, zmniejszał się o około 15% [26]. Stężenie T3 w surowicy prawie się przy tym nie zmieniało i nie korelowało z dawką tyroksyny [26]. Zmiany wydatku energii zachodziły więc w zakresie stężeń TSH uznawanych w leczeniu za dopuszczalne, a stężenie T3 w surowicy ich nie odzwierciedlało [26].

Termogeneza adaptacyjna, czyli wytwarzanie ciepła w odpowiedzi na chłód, wymaga dejodynazy typu 2 w brunatnej tkance tłuszczowej [18]. Komórki zawierające D2 mogą szybko zwiększyć wewnątrzkomórkowe stężenie T3 [1]. Trójjodotyronina wpływa również na wrażliwość wątroby na insulinę, zwłaszcza na hamowanie glukoneogenezy [18]. Wynika z tego, że te same zmiany stężenia T3 przestawiają jednocześnie bilans cieplny, zużycie tlenu i gospodarkę glukozą.

2.3.2. Serce i naczynia

Mięsień sercowy i śródbłonek naczyń mają receptory hormonów tarczycy i reagują już na niewielkie zmiany ich stężenia [27]. Trójjodotyronina zwiększa częstość skurczów serca i siłę skurczu, a jednocześnie obniża opór naczyń obwodowych [25]. Rośnie w ten sposób pojemność minutowa serca, czyli objętość krwi tłoczonej przez serce w ciągu minuty [25].

Znaczenie tych działań ujawniają stany odchylone od normy. W przeglądzie piśmiennictwa zarówno subkliniczna niedoczynność i nadczynność tarczycy, jak i zespół niskiej T3 wiązały się z niekorzystnymi zmianami w układzie krążenia [27]. Autorzy wymieniają wśród mechanizmów zaburzenia lipidowe, dysfunkcję śródbłonka, zmiany ciśnienia tętniczego i bezpośrednie działanie na mięsień sercowy [27].

Przykładem nadmiaru T3 w tkankach obwodowych jest niedobór transportera MCT8, w którym przewlekle wysokie stężenie T3 we krwi prowadzi między innymi do przyspieszonej czynności serca, czyli tachykardii [7]. W obserwacji 67 takich chorych leczonych analogiem T3 przez okres do 6 lat częstość rytmu serca w odniesieniu do norm wieku zmniejszyła się wraz ze spadkiem stężenia T3 [28]. Serce jest więc narządem, w którym zmiana stężenia T3 w obie strony przekłada się na mierzalną zmianę czynności.

2.3.3. Rozwój i czynność mózgu

Hormony tarczycy są niezbędne do prawidłowego rozwoju układu nerwowego, a ich brak w okresie płodowym uszkadza mózg nieodwracalnie [29]. W mózgu płodu praktycznie cała trójjodotyronina powstaje na miejscu z tyroksyny, a nie z T3 krążącej we krwi [29]. Hormony tarczycy pochodzące od matki docierają do zarodka wcześnie i uzupełniają zasoby płodu także po rozpoczęciu pracy jego tarczycy [29]. Badania na zwierzętach wskazują, że do 80% trójjodotyroniny obecnej w komórkach mózgu pochodzi z lokalnej przemiany tyroksyny [30]. U człowieka pośrednią przesłanką jest to, że wariant genu D2 wiązał się z samopoczuciem psychicznym chorych leczonych tyroksyną bez zmiany stężeń hormonów we krwi [30].

Uszkodzenie wywołane brakiem tyroksyny we wczesnym okresie życia płodowego określa się jako kretynizm neurologiczny [29]. Dochodzi wtedy do zaburzeń tworzenia kory mózgu [29]. U dzieci z wrodzoną niedoczynnością tarczycy i prawidłowym stężeniem tyroksyny u matki przenikanie hormonu matczynego oraz wzrost aktywności D2 chronią mózg płodu przed niedoborem T3 [29].

Dostęp T3 do neuronów wymaga transportera. Mutacje genu MCT8 wywołują zespół Allana-Herndona-Dudleya, w którym występuje ciężka niepełnosprawność intelektualna i ruchowa przy wysokim stężeniu T3 we krwi [7]. U tych chorych tkanki obwodowe są w stanie nadczynności, a mózg w stanie niedoczynności [7]. Rozwój mózgu zależy więc od T3 obecnej w komórkach mózgu, a nie od jej stężenia w surowicy.

2.3.4. Przemiana lipidów w wątrobie

W wątrobie hormony tarczycy regulują przemianę tłuszczów bezpośrednio [24]. Sterują w niej lipogenezą, utlenianiem kwasów tłuszczowych, syntezą cholesterolu i zwrotnym transportem cholesterolu do wątroby [24]. Działają przy tym na poziomie transkrypcji, modyfikacji białek po ich wytworzeniu i autofagii, czyli rozkładu składników komórki w lizosomach [24]. Receptory hormonów tarczycy współdziałają w wątrobie z innymi receptorami jądrowymi, w tym z receptorami aktywowanymi przez proliferatory peroksysomów (PPAR) i wątrobowymi receptorami X (LXR), które sterują przemianą tłuszczów i cholesterolu [18]. Współdziałają też ze szlakami sygnałowymi kwasów żółciowych [18].

Odwrotną stronę tego działania pokazuje niedoczynność tarczycy. Wiąże się ona ze wzrostem stężenia triglicerydów i cholesterolu w surowicy oraz z niealkoholową stłuszczeniową chorobą wątroby [24]. Na tym punkcie uchwytu oparto leczenie farmakologiczne. W badaniu z randomizacją objęto 966 chorych ze stłuszczeniowym zapaleniem wątroby i włóknieniem, którym podawano resmetirom, agonistę wybiórczego wobec TRβ, albo placebo [23]. Po 24 tygodniach resmetirom obniżył cholesterol frakcji lipoprotein o małej gęstości (LDL) o 13,6–16,3%, zależnie od dawki, wobec 0,1% w grupie placebo [23]. Po 52 tygodniach stłuszczeniowe zapalenie wątroby ustąpiło bez nasilenia włóknienia u 25,9–29,9% leczonych wobec 9,7% w grupie placebo [23]. Działanie T3 na lipidy wątroby można więc wykorzystać farmakologicznie, pobudzając wybiórczo receptor TRβ w tym narządzie.

2.3.5. Układ kostny i wzrost

Szkielet jest tkanką szczególnie wrażliwą na trójjodotyroninę [31]. Hormony tarczycy są niezbędne w rozwoju kości, we wzroście na długość i w przebudowie kości u dorosłych [31]. Badania na myszach z mutacjami genów sygnału hormonów tarczycy wskazują, że T3 działa na kość anabolicznie w okresie wzrostu i katabolicznie w wieku dorosłym [31]. Fenotypy kostne tych myszy wiernie odtwarzały choroby genetyczne człowieka [31].

U człowieka potwierdzają to obserwacje kliniczne. Nadmiar hormonów tarczycy jest uznaną przyczyną wtórnej osteoporozy [31]. Dziecko z mutacją genu THRA, kodującego receptor TRα, miało zahamowanie wzrostu i dysplazję kości, co wskazuje na rolę tego receptora w szkielecie [22]. Zaburzenia sygnału hormonów tarczycy opisano też jako nowy czynnik ryzyka choroby zwyrodnieniowej stawów [31]. Kość jest zatem tkanką, w której skutek T3 zależy od wieku: u dziecka hormon warunkuje wzrost, a jego nadmiar u dorosłego przyspiesza utratę masy kostnej.

2.4. Regulacja wydzielania i zmienność dobowa

Wydzielanie trójjodotyroniny przez tarczycę pobudza tyreotropina z przysadki, a T3 i tyroksyna hamują wydzielanie TSH w pętli ujemnego sprzężenia zwrotnego [18]. Większość T3 powstaje jednak poza tarczycą, dlatego o jej stężeniu w tkankach decyduje przede wszystkim aktywność dejodynaz [1]. Komórki z D2 mogą szybko zwiększyć wewnątrzkomórkowe stężenie T3, a komórki z D3 osłabiają sygnał hormonalny [1]. Tak hormony tarczycy regulują rozwój, przemiany i wzrost, choć ich stężenie we krwi pozostaje względnie stałe [1].

Dejodynazy podlegają regulacji na poziomie syntezy, unieczynniania i rozkładu białka enzymu [16]. Udział poszczególnych enzymów zmienia się zależnie od stanu tarczycy. W obliczeniach modelowych D2 dostarczała około 71% T3 powstającej poza tarczycą w niedoczynności, a D1 około 67% w nadczynności [17].

Tarczyca dostosowuje też proporcję wydzielanych hormonów do podaży jodu. W niedoborze jodu zwiększa wytwarzanie i wydzielanie T3 kosztem tyroksyny [29]. We krwi stężenie tyroksyny spada, a T3 pozostaje prawidłowe lub nieco podwyższone, dlatego TSH bywa prawidłowe [29]. Tkanki czerpiące T3 głównie z krwi pozostają wtedy w stanie prawidłowej czynności [29]. Tkanki zależne od lokalnej przemiany tyroksyny, przede wszystkim mózg, mogą być wybiórczo w stanie niedoczynności [29].

Wolna trójjodotyronina ma rytm dobowy. W badaniu zdrowych osób z pobieraniem krwi przez całą dobę rytm sinusoidalny FT3 stwierdzono u 86% z 29 badanych, przy niewielkiej amplitudzie [32]. Szczyt FT3 przypadał około godziny 4:04, czyli mniej więcej 90 minut po szczycie TSH [32]. Według modelu grupowego stężenie FT3 utrzymywało się powyżej średniej dobowej od 22:00 do 10:00 [32]. Autorzy wiążą ten rytm z tą częścią T3, którą wydziela tarczyca [32].

Stężenie FT3 zmienia się również z wiekiem. W chińskiej populacji referencyjnej osoby w wieku co najmniej 65 lat miały niższe FT3 niż osoby młodsze [33]. Pojedynczy wynik FT3 odzwierciedla zatem nie tylko stan tarczycy, lecz także porę pobrania, wiek i aktywność dejodynaz w całym organizmie.

2.5. Inaktywacja i wydalanie T3

Trójjodotyronina traci aktywność, gdy dejodynaza typu 3 odłącza atom jodu z jej pierścienia wewnętrznego. Powstaje wtedy 3,3′-dijodotyronina [1]. Ta sama D3 przekształca tyroksynę w odwrotną T3 [1]. Dejodynaza typu 1 również katalizuje odłączanie jodu z pierścienia wewnętrznego, więc uczestniczy zarówno w aktywacji, jak i w unieczynnianiu hormonów [3].

Odwrotna trójjodotyronina jest trzecią co do ilości jodotyroniną we krwi człowieka [4]. Słabo wiąże się z receptorami jądrowymi, dlatego uchodzi za nieczynny produkt końcowy, który odciąga tyroksynę od szlaku wytwarzania T3 [4]. Jej stężenie rośnie w zespole choroby pozatarczycowej oraz po lekach hamujących jej rozkład, takich jak amiodaron [4].

Nadmierna aktywność D3 może wywołać niedoczynność tarczycy. Opisano ją u niemowląt z naczyniakami wątroby, które wytwarzały duże ilości dejodynazy typu 3 [34]. Taki stan nazywa się niedoczynnością z nadmiernego zużycia hormonów, bo guz unieczynnia je szybciej, niż tarczyca je wytwarza [16]. Unieczynnianie T3 jest więc procesem regulowanym, a jego nadmiar wywołuje objawy niedoboru hormonu mimo sprawnej tarczycy.

3. Zaburzenia i modyfikacja

3.1. Niedobór – przyczyny i następstwa

Niedobór trójjodotyroniny ma trzy grupy przyczyn: niewydolność tarczycy, zmniejszoną przemianę tyroksyny w T3 oraz nadmierne unieczynnianie hormonu. Pierwsza grupa obejmuje niedoczynność tarczycy i ciężki niedobór jodu. W niedoborze jodu tarczyca utrzymuje prawidłowe stężenie T3, ale gdy niedobór jest ciężki i przewlekły, mechanizmy wyrównawcze przestają wystarczać [29].

Przemianę tyroksyny w T3 zmniejszają leki. Amiodaron, lek przeciwarytmiczny o dużej zawartości jodu, hamuje aktywność dejodynazy odłączającej jod z pierścienia zewnętrznego [35]. U 12 chorych z niedoczynnością tarczycy leczoną tyroksyną lub z chorobą Gravesa-Basedowa stężenie rT3 rosło już 8 godzin po podaniu deksametazonu, syntetycznego glikokortykoidu [36]. Stężenie T3 spadało istotnie po około 24 godzinach [36]. Autorzy wyjaśnili to przesunięciem przemiany tyroksyny z T3 na rT3, niezależnym od zmian wiązania z białkami osocza [36].

Szczególną postacią niedoboru T3 jest zespół choroby pozatarczycowej, zwany też zespołem niskiej T3. U chorych na oddziałach intensywnej terapii stężenie T3 w osoczu spada, tyroksyna jest niska, a TSH pozostaje prawidłowe lub nieco obniżone [37]. W ostrej fazie zespół wynika z reakcji ostrej fazy na chorobę ogólnoustrojową i z ograniczenia podaży składników odżywczych, co może być korzystne [37]. W przewlekłej chorobie krytycznej dołącza się zahamowanie wydzielania tyreoliberyny (TRH), czyli podwzgórzowego hormonu pobudzającego przysadkę [37]. Nasilenie zespołu wiąże się z rokowaniem, ale brak dowodu, że niska T3 jest przyczyną gorszego przebiegu [37]. Według hipotezy opartej na modelowaniu główną przyczyną spadku produkcji T3 jest wtedy upośledzenie D2 [17].

Niedobór T3 dotyczy także części chorych leczonych tyroksyną. W badaniu 1811 osób po usunięciu tarczycy, leczonych lewotyroksyną i mających prawidłowe TSH, FT3 było średnio niższe niż w grupie 3875 osób zdrowych [8]. U 15,2% leczonych FT3 było niższe niż zakres wyznaczony w grupie kontrolnej [8]. Stosunek FT3 do wolnej tyroksyny (FT4), czyli frakcji tyroksyny niezwiązanej z białkami, wahał się szeroko, co autorzy wiążą z różną zdolnością do obwodowego wytwarzania T3 [8].

Następstwa niedoboru T3 odpowiadają odwróceniu jej funkcji: zmniejszeniu wydatku energii w spoczynku, wzrostowi stężenia lipidów we krwi i, przy niedoborze w okresie płodowym, trwałemu uszkodzeniu mózgu [24, 26, 29]. Niskie stężenie T3 we krwi nie zawsze oznacza jednak niedobór w tkankach, bo komórki z D2 wytwarzają T3 z tyroksyny na miejscu [1].

3.2. Nadmiar – przyczyny i następstwa

Nadmiar trójjodotyroniny występuje w nadczynności tarczycy, gdy gruczoł wydziela za dużo hormonów, oraz przy przyjmowaniu T3 z zewnątrz, także z suplementami diety [19]. Szczególną postacią jest T3-toksykoza, czyli nadczynność z przewagą T3: stężenie T3 jest podwyższone przy prawidłowej wolnej tyroksynie i zahamowanym TSH [38]. W badaniu obserwacyjnym 60 dzieci z chorobą Gravesa-Basedowa przewagę T3 zdefiniowano jako FT3 powyżej 8,0 pmol/l przy prawidłowym FT4 i niewykrywalnym TSH, utrzymujące się ponad miesiąc od rozpoczęcia leczenia przeciwtarczycowego [38]. Taki obraz stwierdzono u 8 dzieci, czyli u 13% [38]. Dzieci te miały w chwili rozpoznania wyższe miano przeciwciał przeciw receptorowi TSH i cięższą chorobę [38].

Mechanizmem przewagi T3 może być wzmożona aktywność dejodynaz w samej tarczycy. Zespół McCune’a-Albrighta wywołuje mutacja, która utrwala sygnał cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP), czyli przekaźnika wtórnego wielu hormonów [39]. U 54 ze 100 chorych z tym zespołem stwierdzono nieprawidłowy obraz tarczycy w ultrasonografii, a ta grupa miała wyższy stosunek T3 do T4 niż pozostali [39]. W tkance tarczycy chorych aktywność D1 była około siedmiokrotnie, a D2 około pięciokrotnie wyższa niż w tkance prawidłowej [39]. Nadmiar T3 powstawał więc w samym gruczole z przyspieszonej przemiany tyroksyny.

Następstwa nadmiaru T3 najwyraźniej widać w sercu i w kości. Nawet subkliniczna nadczynność tarczycy wiązała się z niekorzystnymi zmianami w układzie krążenia [27]. Nadmiar hormonów tarczycy jest także uznaną przyczyną wtórnej osteoporozy [31]. W obu narządach nadmiar T3 nasila te same procesy, które w warunkach prawidłowych reguluje.

3.3. Rola trójjodotyroniny (T3) w patogenezie chorób

Trójjodotyronina jest ogniwem kilku chorób, w których jej stężenie we krwi nie odzwierciedla sytuacji w tkankach. Pierwszym przykładem jest oporność na hormony tarczycy wywołana mutacjami genu THRB, kodującego receptor TRβ, i oznaczana jako RTHβ. Zmutowany receptor beta słabiej odpowiada na T3, a stężenia hormonów tarczycy we krwi rosną bez zahamowania tyreotropiny [21]. Większość chorych ma prawidłową czynność tarczycy w obrazie klinicznym [21]. Ten sam chory może jednak mieć objawy nadmiaru hormonów w jednych tkankach i niedoboru w innych, bo zmutowany receptor ma w nich różną ekspresję [21]. Przegląd omawia wśród problemów klinicznych wole, zaburzenia uwagi oraz zgłaszane przez chorych trudności z koncentracją [21].

Mutacje genu THRA dają obraz odwrotny. W opisanym przypadku dziecko miało typowe objawy niedoczynności tarczycy, w tym opóźnienie rozwoju i ciężkie zaparcia, a stężenia hormonów tarczycy były tylko granicznie nieprawidłowe [22]. Zmutowane białko hamowało działanie prawidłowego receptora, czyli działało jak dominujący negatywny inhibitor [22]. Autorzy potraktowali ten przypadek jako potwierdzenie, że hormony tarczycy działają w różnych tkankach przez różne podtypy receptorów [22].

Trzecim przykładem jest niedobór transportera MCT8, czyli zespół Allana-Herndona-Dudleya. Hormon nie dociera do komórek nerwowych, więc mózg jest w stanie niedoczynności, a wysokie stężenie T3 we krwi wywołuje przewlekłą nadczynność w tkankach obwodowych [7]. U chorych postępuje utrata masy ciała, przyspieszona czynność serca i zanik mięśni [7]. W badaniu klinicznym II fazy u 45 chorych analog T3, Triac, obniżył stężenie T3 w surowicy z 4,97 do 1,82 nmol/l po 12 miesiącach [7]. Równocześnie zmniejszyło się stężenie TSH i wolnej tyroksyny [7]. Triac łagodził objawy obwodowej nadczynności, a punkty końcowe badania nie obejmowały niedoczynności mózgu [7]. W obserwacji 67 chorych leczonych do 6 lat stężenie T3 spadło średnio z 4,58 do 1,66 nmol/l, a masa ciała w odniesieniu do norm wieku przewyższała wartości u chorych nieleczonych [28].

Zaburzenia sygnału T3 dotyczą również chorób sercowo-naczyniowych. Nieprawidłowa czynność tarczycy w chwili ostrego zawału serca wiązała się z gorszym dalszym przebiegiem [27]. W badaniach doświadczalnych hormony tarczycy zmniejszały obszar zawału i poprawiały czynność mięśnia sercowego [27]. U ludzi badania interwencyjne wykazały poprawę czynników ryzyka sercowo-naczyniowego po leczeniu subklinicznych chorób tarczycy, a korzyść dla samych zdarzeń sercowych pozostaje przypuszczeniem [27]. We wszystkich tych chorobach o skutkach decyduje sygnał T3 w konkretnej tkance, a nie jej stężenie w surowicy.

3.4. Trójjodotyronina jako lek

Standardem leczenia niedoczynności tarczycy jest lewotyroksyna w monoterapii [40]. Leczenie to opiera się na założeniu, że tkanki same przekształcą tyroksynę w T3 w potrzebnej ilości [8]. Niewielka część chorych leczonych lewotyroksyną ma jednak utrzymujące się objawy i zgłasza lepsze samopoczucie przy leczeniu zawierającym T3 [40].

Wyniki badań nad leczeniem skojarzonym lewotyroksyną i liotyroniną są niejednoznaczne. Czternaście badań klinicznych nie wykazało spójnej przewagi takiego leczenia [6]. Mimo to leczenie skojarzone jest szeroko stosowane, a zgłaszane przez chorych korzyści podtrzymują zainteresowanie nim [6]. W metaanalizie 18 badań leczenie skojarzone nie różniło się od monoterapii pod względem jakości życia, objawów depresyjnych ani zmęczenia, przy pewności danych niskiej do umiarkowanej [41]. W tej samej analizie 43% chorych wybierało leczenie skojarzone, 23% monoterapię, a 30% nie miało preferencji [41]. W metaanalizie 11 badań z randomizacją z udziałem 1135 chorych leczenie skojarzone z T3 albo preparat suszonej tarczycy wybierało 52% chorych, a samą lewotyroksynę 24% [40].

Jednym z wyjaśnień rozbieżności jest zmienność genetyczna D2. W badaniu 552 chorych leczonych tyroksyną nosiciele genotypu CC wariantu rs225014 genu dejodynazy typu 2 (DIO2), stanowiący 16% badanych, mieli gorsze samopoczucie psychiczne na początku badania [30]. U nosicieli tego genotypu leczenie skojarzone poprawiało samopoczucie bardziej niż sama tyroksyna: o 2,3 punktu kwestionariusza po 3 miesiącach i o 1,4 punktu po 12 miesiącach [30]. Wariant nie zmieniał przy tym stężeń hormonów we krwi, a autorzy zaznaczyli, że wynik wymaga powtórzenia [30]. Związki tego wariantu, oznaczanego Thr92Ala, z chorobami nie powtórzyły się we wszystkich populacjach [3]. Konsensus trzech towarzystw tyreologicznych zalecił, by kolejne badania miały moc wykrycia wpływu wariantów dejodynaz i transporterów [6].

Bezpieczeństwo liotyroniny oceniono w metaanalizie z 2025 roku. W badaniach z randomizacją, obejmujących 2128 chorych, ryzyko działań niepożądanych przy leczeniu skojarzonym nie różniło się od monoterapii [42]. W badaniach kohortowych obejmujących 630 254 osoby leczenie z T3 nie zwiększało ryzyka migotania przedsionków, niewydolności serca ani udaru, a śmiertelność była niższa [42]. Ten ostatni wynik pochodzi z badań obserwacyjnych, więc nie dowodzi, że T3 zmniejsza ryzyko zgonu. Działania niepożądane związane z liotyroniną opisano w tej analizie wyłącznie przy stosowaniu T3 spoza obrotu kontrolowanego albo po błędach w przygotowaniu leku w aptece [42].

Trójjodotyroninę bada się także w depresji opornej na leczenie, jako lek dodawany do leku przeciwdepresyjnego. W metaanalizie 8 badań z udziałem 292 chorych dodanie T3 do trójpierścieniowego leku przeciwdepresyjnego dwukrotnie zwiększało odsetek odpowiedzi na leczenie [43]. W czterech badaniach podwójnie zaślepionych z randomizacją efekt nie był jednak istotny [43]. W metaanalizie sieciowej 65 badań liotyronina istotnie zwiększała odsetek odpowiedzi w porównaniu z placebo [44]. W metaanalizie z 2026 roku, ograniczonej do badań kontrolowanych placebo, 6 badań z T3 nie wykazało istotnej przewagi [45]. Autorzy tej pracy ocenili dane dotyczące T3 jako nieliczne [45]. Trójjodotyronina jako lek ma więc udokumentowane zastosowania, ale korzyść z jej dodania zależy od grupy chorych i pozostaje przedmiotem badań.

3.5. Modyfikacja behawioralna i dietetyczna

Czynnikiem dietetycznym o największym wpływie na wytwarzanie hormonów tarczycy jest podaż jodu. W niedoborze jodu tarczyca przesuwa produkcję w stronę T3, co chroni większość tkanek, ale nie chroni mózgu zależnego od lokalnej przemiany tyroksyny [29]. Większość skutków niedoboru jodu u dorosłych cofa się po wyrównaniu podaży jodu [29]. Uszkodzenie mózgu powstałe we wczesnym okresie płodowym jest natomiast nieodwracalne [29].

Stężenie T3 zmienia się także przy ograniczeniu ilości spożywanej energii. W badaniu 12 szczupłych i 54 otyłych kobiet otyłość wiązała się z wyższym stężeniem T3 i rT3 niż w grupie kontrolnej [46]. Po 3 tygodniach leczenia ograniczającego spożycie albo operacji ominięcia żołądka stężenie rT3 wzrosło, a TSH spadło [46]. Po 3 miesiącach rT3 wróciło do wartości wyjściowych, a T3 i TSH pozostały niższe niż przed interwencją [46]. Zmiany te nie zależały od sposobu redukcji masy ciała ani od obecności cukrzycy typu 2 [46]. Autorzy wiążą je ze spadkiem stężenia leptyny i przejściowymi zmianami obwodowej przemiany hormonów tarczycy [46]. Ograniczenie podaży składników odżywczych jest też jednym z mechanizmów zespołu niskiej T3 w ciężkiej chorobie [37]. Spadek T3 przy odchudzaniu towarzyszy więc zmniejszonej podaży energii niezależnie od metody, którą ją ograniczono.

3.6. Wsparcie suplementacyjne

Kilka substancji mających karty w katalogu suplementów badano pod kątem wpływu na stężenie trójjodotyroniny lub na przemianę tyroksyny w T3. Kierunek zmian dotyczy stężenia T3 we krwi, a nie samopoczucia. Większość danych pochodzi od chorych z chorobami tarczycy, a nie od osób zdrowych.

Najlepiej zbadany jest selen, ale w badaniach z randomizacją jego podawanie nie zwiększało stężenia T3 [47, 48]. W 5-letnim badaniu z randomizacją u 491 osób w wieku 60–74 lat selen nie zmienił FT3 ani stosunku FT3 do FT4 [47]. W metaanalizie 35 badań u chorych z zapaleniem Hashimoto również nie zmieniał FT3 ani T3 [48]. U chorych z chorobą Gravesa-Basedowa leczonych lekami przeciwtarczycowymi obniżał FT3 po 3 i 6 miesiącach, ale nie po 9 miesiącach [49]. W badaniu z randomizacją u 68 otyłych kobiet z niedoczynnością tarczycy cynk zwiększał FT3 i stosunek FT3 do FT4 [50]. W badaniu pilotażowym u 50 osób z subkliniczną niedoczynnością ashwagandha podnosiła T3 w porównaniu z placebo [51]. U 10 kobiet z niedokrwistością z niedoboru żelaza stężenie T3 było niższe niż w grupie kontrolnej, a podawanie żelaza częściowo je wyrównywało [52]. Lit działa w przeciwnym kierunku, bo hamuje wytwarzanie hormonów i ich przemianę obwodową [53]. Dawkowanie i interakcje tych substancji opisują karty działu Suplementy.

4. Uwagi praktyczne

4.1. Jak to zbadać

Trójjodotyroninę oznacza się w surowicy krwi żylnej w dwóch postaciach: jako wolną T3 (FT3) i jako T3 całkowitą, czyli sumę hormonu wolnego i związanego z białkami. Wynik T3 całkowitej zależy od stężenia białek wiążących, dlatego ich wrodzone warianty mogą dawać wyniki mylące [5]. Odwrotną T3 oznaczano dawniej metodą radioimmunologiczną. Obecnie zastępują ją metody spektrometrii mas, mniej podatne na zakłócenia przez inne jodotyroniny [4].

Zakres referencyjny zależy od metody i populacji. W badaniu 1722 zdrowych dorosłych ze Słowenii laboratoryjny zakres FT3 wynosił 3,79–6,05 pmol/l, czyli około 2,47–3,94 pg/ml w jednostkach stosowanych przez część polskich laboratoriów [54]. Przeliczenie wynika z masy cząsteczki trójjodotyroniny: aby z wartości w pg/ml otrzymać wartość w pmol/l, mnoży się ją przez 1,536. W badaniu 305 zdrowych dorosłych z Chorwacji, na innym analizatorze, zakres FT3 wynosił 3,84–6,20 pmol/l (około 2,50–4,04 pg/ml) [55]. W tym samym badaniu zakres T3 całkowitej wynosił u mężczyzn 1,49–2,53 nmol/l (około 0,97–1,65 ng/ml), a u kobiet 1,43–2,81 nmol/l (około 0,93–1,83 ng/ml) [55]. Zakres odwrotnej T3 wynosił w tym badaniu 0,44–0,73 ng/ml (około 0,68–1,12 nmol/l) [55]. U osób w wieku 80–100 lat w badaniu chińskim zakres FT3 wynosił 2,82–5,57 pmol/l, wobec 3,40–6,44 pmol/l u osób poniżej 65. roku życia [33].

Na wynik wpływa pora pobrania. Próbka poranna przypada na fazę wyższych stężeń FT3, a różnice między porami dnia są niewielkie [32]. Wynik zmieniają też leki: amiodaron obniża przemianę tyroksyny w T3, a glikokortykoidy podnoszą rT3 i obniżają T3 w ciągu doby [35, 36]. W ciężkiej chorobie ogólnej niskie T3 jest częścią zespołu choroby pozatarczycowej [37].

Oznaczenie FT3 ma największe znaczenie przy podejrzeniu nadczynności tarczycy z zahamowanym TSH i prawidłowym FT4, bo tylko ono ujawnia T3-toksykozę [38]. U dzieci z ciężką chorobą Gravesa-Basedowa i wysokim mianem przeciwciał autorzy proponują regularne oznaczanie FT3 w trakcie leczenia [38]. Oznaczenie rT3 nie jest badaniem rutynowym. Dostarcza jednak charakterystycznego wzorca w rzadkich chorobach genetycznych dejodynaz, transporterów i białek wiążących [4].

4.2. Na co warto zwrócić uwagę

W poradnikach popularnych pojawia się twierdzenie, że odwrotna T3 hamuje receptory i blokuje działanie T3. Dane laboratoryjne tego nie potwierdzają [4]. Odwrotna T3 słabo wiąże się z receptorami jądrowymi i uchodzi za nieczynny produkt końcowy przemian tyroksyny [4]. Wysokie rT3 odzwierciedla przesunięcie przemiany tyroksyny, na przykład w ciężkiej chorobie albo po amiodaronie, a nie blokadę receptorów [4]. Odwrotna T3 wiąże się natomiast z receptorami pozajądrowymi i może mieć udział w proliferacji komórek, ale znaczenie kliniczne tego wiązania nie zostało ustalone [4].

Drugie rozpowszechnione przekonanie głosi, że niska T3 przy prawidłowym TSH zawsze świadczy o niedoczynności tarczycy wymagającej leczenia. Niska T3 jest jednak typowa dla ciężkiej choroby ogólnej, a w jej ostrej fazie zmiana ta może być korzystna [37]. Nie wiadomo, czy pobudzanie osi tarczycowej hormonami podwzgórza poprawia u takich chorych wyniki leczenia [37]. Stężenie T3 spada także po redukcji masy ciała i jest niższe u osób starszych [33, 46]. Izolowany niski wynik FT3 nie jest więc sam w sobie rozpoznaniem niedoczynności tarczycy.

Samodzielne przyjmowanie preparatów zawierających hormony tarczycy niesie realne ryzyko. W analizie 10 suplementów sprzedawanych jako wspierające tarczycę 9 zawierało wykrywalne ilości T3, a 5 tyroksynę [19]. Przy stosowaniu zgodnie z etykietą część z nich dostarczała ilości hormonów przekraczające dawki stosowane w leczeniu niedoczynności, co grozi jatrogenną nadczynnością tarczycy [19].

Oznaczenie wariantu genu DIO2 nie ma ustalonej roli w wyborze leczenia [3, 6]. Konsensus towarzystw tyreologicznych traktuje warianty dejodynaz jako przedmiot przyszłych badań klinicznych [6]. Wynik FT3 lub rT3 zestawia się zatem z TSH, FT4, przyjmowanymi lekami, suplementami i stanem klinicznym, a jego interpretacja i decyzja o leczeniu należą do lekarza.