Leptynooporność

1. Charakterystyka

1.1. Definicja i kryteria rozpoznania

Leptynooporność (ang. leptin resistance) to stan, w którym wysokie stężenie leptyny we krwi nie wywołuje oczekiwanego zmniejszenia łaknienia ani zwiększenia wydatku energii. Należy do zaburzeń regulacji masy ciała i jest opisywana przede wszystkim u osób z otyłością [1]. Leptyna jest hormonem wydzielanym przez adipocyty, który przekazuje mózgowi informację o wielkości zapasów tłuszczu [2]. Jej stężenie rośnie proporcjonalnie do masy tkanki tłuszczowej, a mimo to u większości osób z otyłością łaknienie nie maleje [3]. Ten rozdźwięk między dużą ilością hormonu a słabym skutkiem dał pojęciu nazwę.

Leptynooporność nie ma ustalonych kryteriów rozpoznania, a przegląd z 2019 roku ocenia, że samo zjawisko nie zostało dotąd dostatecznie scharakteryzowane [48]. W badaniach definiuje się ją operacyjnie, inaczej w modelach zwierzęcych i inaczej u ludzi [4, 7]. W modelach zwierzęcych miarą jest słabsza odpowiedź na podaną leptynę, czyli mniejszy spadek spożycia pokarmu albo słabsza fosforylacja białka STAT3 w podwzgórzu [4]. STAT3, czyli przetwornik sygnału i aktywator transkrypcji 3, jest czynnikiem transkrypcyjnym, który po pobudzeniu receptora leptyny przenosi sygnał do jądra komórkowego i zmienia ekspresję genów [5]. U ludzi stan ten wnioskuje się pośrednio, z wysokiego stężenia leptyny przy dużej masie tłuszczu albo ze słabej odpowiedzi masy ciała na podany hormon [3, 6]. W badaniu z randomizacją u nastolatków z otyłością za leptynooporność przyjęto na przykład stężenie leptyny co najmniej 30 ng/ml i odsetek tkanki tłuszczowej co najmniej 30% [7]. Myers i współpracownicy zwrócili uwagę, że termin obejmuje zjawiska o odmiennych mechanizmach, a sama otyłość wywołuje komórkową oporność na leptynę, co utrudnia odróżnienie przyczyny od skutku [1]. Flier i Maratos-Flier wskazali ponadto, że ochronna rola rosnącej leptyny przy przejadaniu się nie została wykazana doświadczalnie, więc jej niewydolność w otyłości pozostaje hipotezą [8].

Leptynooporność różni się od wrodzonego niedoboru leptyny kierunkiem zaburzenia stężenia hormonu. W niedoborze leptyny prawie nie ma, choć tkanki tłuszczowej jest bardzo dużo, a przyczyną jest mutacja genu leptyny [9]. Podawanie rekombinowanej leptyny trwale zmniejszało u takich dzieci łaknienie i masę tłuszczu [10]. U dorosłych z otyłością i wysoką leptyną ten sam hormon zmniejszał masę ciała słabo i niejednolicie [6]. Od wrodzonego niedoboru receptora leptyny różni ją przyczyna przerwania sygnału. W niedoborze receptora sygnał przerywa mutacja genu LEPR, a stężenie leptyny odpowiada masie tkanki tłuszczowej [11]. Z insulinoopornością łączy leptynooporność ta sama zasada: duża ilość hormonu daje słabszą odpowiedź komórek docelowych. Różni je dostępność pomiaru, bo miarą referencyjną leptynooporności jest fosforylacja STAT3 w tkance podwzgórza, oznaczana w badaniach na zwierzętach [4]. Leptynooporność nie jest też synonimem otyłości. Otyłość to nadmiar tkanki tłuszczowej, a leptynooporność to mechanizm, który przyrost masy ciała wzmacnia i który częściowo sam wynika z otyłości [1].

Zakres pojęcia obejmuje oporność ośrodkową, w neuronach podwzgórza, i oporność obwodową, w tkankach poza mózgiem, a także postulowaną postać wybiórczą [12]. Nie obejmuje stanów, w których leptyny brakuje, ani wrodzonych uszkodzeń receptora, bo te mają własną, genetycznie ustaloną przyczynę [9, 11]. Znaczenie leptynooporności polega na tym, że autorzy badań wskazują ją jako przyczynę, dla której leptyna, skuteczna w niedoborze hormonu, nie stała się lekiem na otyłość [13, 48]. Jest też punktem wyjścia do poszukiwania leków, które miałyby przywracać wrażliwość na leptynę [14].

1.2. Klasyfikacja i postacie

Postacie leptynooporności wyróżnia się według miejsca, w którym sygnał hormonu słabnie, oraz według tego, które działania leptyny są osłabione [12]. Podział ten pochodzi z badań doświadczalnych, a nie z klasyfikacji klinicznej, bo leptynooporność nie ma kryteriów rozpoznania [48]. Leptynooporność ośrodkowa dotyczy neuronów podwzgórza i obejmuje dwa zjawiska: utrudniony dostęp hormonu do mózgu oraz osłabienie sygnału w samych neuronach [4]. Leptynooporność obwodowa dotyczy tkanek poza mózgiem, zwłaszcza mięśni szkieletowych, a jej mechanizm pozostaje niewyjaśniony [12].

Leptynooporność wybiórcza to hipoteza, według której w otyłości słabnie hamujący wpływ leptyny na łaknienie, a zachowane pozostaje jej pobudzające działanie na układ współczulny [15]. W mysich modelach otyłości leptyna przestawała zmniejszać spożycie pokarmu, ale nadal zwiększała aktywność współczulnych nerwów nerkowych [16]. Przy wysokim stężeniu leptyny takie pobudzenie przesuwa nerkową zależność ciśnienie–natriureza i sprzyja zatrzymywaniu sodu [15]. Stąd wywodzi się hipoteza, że wybiórcza leptynooporność łączy otyłość z nadciśnieniem tętniczym [15]. U ludzi pozostaje ona hipotezą, bo jej podstawą są głównie badania na gryzoniach [12, 16].

Trzeci podział porządkuje leptynooporność według kolejności zdarzeń. Myers i współpracownicy oddzielają czynniki, które osłabiają sygnał leptyny przed pojawieniem się otyłości, od komórkowej leptynooporności wywołanej przez samą otyłość [1]. Pierwsze mogłyby sprzyjać przyrostowi masy ciała, drugie wzmacniają przyrost już trwający [1]. Zestawienie postaci pokazuje, że każda z nich opiera się na innym rodzaju danych.

Najlepiej udokumentowana u ludzi jest postać ośrodkowa, dla której istnieją pomiary leptyny w płynie mózgowo-rdzeniowym [17]. Pozostałe postacie opisano głównie u gryzoni, więc ich znaczenie u ludzi pozostaje nieustalone [12].

1.3. Częstość występowania

Częstość leptynooporności w populacji nie jest znana, bo zjawisko nie ma ustalonych kryteriów rozpoznania [48]. Podstawą pojęcia jest natomiast zależność stężenia leptyny od masy tkanki tłuszczowej, dobrze opisana w badaniach przekrojowych. W badaniu 136 osób z prawidłową masą ciała i 139 osób z otyłością średnie stężenie leptyny w surowicy wynosiło odpowiednio 7,5 i 31,3 ng/ml [3]. Stężenie to korelowało z odsetkiem tkanki tłuszczowej ze współczynnikiem r = 0,85 [3]. Autorzy wywnioskowali, że większość osób z otyłością jest niewrażliwa na własną leptynę [3].

Na stężenie leptyny wpływa także płeć. W badaniu 267 dorosłych kobiety miały stężenie o około 40% wyższe niż mężczyźni przy każdym poziomie otłuszczenia [18]. Na tej podstawie autorzy wysunęli hipotezę, że kobiety są względnie oporne na działanie leptyny [18]. Przy tej samej masie tłuszczu stężenia leptyny u różnych osób są przy tym bardzo zróżnicowane [19]. Przegląd z 1998 roku szacował, że około 5% osób z otyłością ma stężenie leptyny niskie w stosunku do masy tłuszczu, czyli względny niedobór hormonu [19].

1.4. Rys historyczny

Pojęcie leptynooporności powstało z rozczarowania oczekiwaniem, które przyniosło odkrycie leptyny. W 1994 roku zespół Friedmana sklonował mysi gen ob, którego mutacja wywołuje u myszy skrajną otyłość, oraz jego ludzki odpowiednik [2]. Autorzy zaproponowali, że produkt genu jest sygnałem z tkanki tłuszczowej regulującym wielkość jej zapasów [2]. Myszy z mutacją genu ob chudły po podaniu leptyny, więc hormon rozważano początkowo jako lek na otyłość człowieka [3, 48]. W 1996 roku Considine i współpracownicy wykazali jednak, że osoby z otyłością mają leptyny ponad czterokrotnie więcej niż osoby szczupłe [3]. W tym samym roku Caro i współpracownicy stwierdzili, że w płynie mózgowo-rdzeniowym różnica jest znacznie mniejsza, i zaproponowali utrudniony transport jako mechanizm oporności [17]. Wrodzony niedobór leptyny opisano u ludzi w 1997 roku, u dwojga dzieci z jednej rodziny [9]. Badanie z randomizacją z 1999 roku pokazało, że podawanie rekombinowanej leptyny dorosłym z otyłością zmniejsza masę ciała zależnie od dawki, lecz w niewielkim i zmiennym stopniu [6]. Leczenie leptyną nie okazało się skuteczne w otyłości, a autorzy późniejszych prac przypisują to właśnie leptynooporności [13, 48].

2. Etiologia i patogeneza

2.1. Czynniki przyczynowe i czynniki ryzyka

Czynniki prowadzące do leptynooporności poznano głównie w modelach gryzoni karmionych dietą wysokotłuszczową, a u ludzi opisano przede wszystkim ich związki statystyczne. Pierwszym czynnikiem jest samo przewlekle wysokie stężenie leptyny, którego udział wykazano w doświadczeniu na myszach. Myszy, u których stężenie leptyny utrzymywano sztucznie na poziomie zwierząt szczupłych, na diecie wysokotłuszczowej przytyły tak samo jak zwierzęta kontrolne [20]. Mimo otyłości pozostały jednak wrażliwe na podaną leptynę, więc sam tłuszcz w diecie nie wystarczył do wywołania oporności [20].

Drugim czynnikiem jest rodzaj kwasów tłuszczowych w diecie. U szczurów karmionych dietą bogatą w jednonienasycone kwasy tłuszczowe leptynooporność podwzgórzowa się nie rozwinęła, a nasycone kwasy tłuszczowe wywoływały w podwzgórzu odczyn zapalny [21]. Trzecim czynnikiem są krążące triglicerydy, które według przeglądu Banksa i współpracowników hamują transport leptyny przez barierę krew–mózg [22]. Autorzy przeglądu zwrócili uwagę, że hipertriglicerydemia towarzyszy także głodzeniu, i postulowali, że hamowanie transportu powstało pierwotnie jako przystosowanie do głodu [22].

Czwartym czynnikiem jest zapalenie niskiego stopnia wywołane składnikami bakterii. U szczurów wielokrotne podanie lipopolisacharydu, czyli składnika ściany bakterii Gram-ujemnych, zwiększało w podwzgórzu ilość fosfatazy tyrozynowej białek 1B (PTP1B), czyli enzymu wyłączającego sygnał receptora leptyny, i znosiło odpowiedź na ten hormon [23]. U ludzi czynnikami ryzyka wysokiego stężenia leptyny są duża masa tkanki tłuszczowej i płeć żeńska [3, 18]. Wysokie stężenie hormonu jest jednak cechą otyłości, a nie dowodem leptynooporności u konkretnej osoby [1]. Rolę predyspozycji genetycznej sugerują modele mysie zespołu Bardeta–Biedla, w których wyłączenie genu BBS2, BBS4 albo BBS6 osłabiało działanie podanej leptyny na łaknienie [16].

2.2. Mechanizm rozwoju

Mechanizm leptynooporności opisuje się jako ciąg przeszkód na drodze sygnału od krwi do jądra neuronu. W stanie wyjściowym leptyna krąży we krwi w ilości proporcjonalnej do zapasów tłuszczu i dociera do jądra łukowatego podwzgórza, gdzie działają neurony regulujące łaknienie [24]. Tam wiąże się z długą izoformą receptora leptyny, oznaczaną LEPRb, czyli izoformą przewodzącą sygnał do wnętrza komórki [25]. Związanie hormonu uruchamia związaną z receptorem kinazę JAK2, czyli kinazę Janusową 2, która fosforyluje reszty tyrozyny w receptorze i w białku STAT3 [5, 24]. Ufosforylowane cząsteczki STAT3 łączą się w pary, wchodzą do jądra i zwiększają ekspresję genu proopiomelanokortyny, prekursora peptydów hamujących łaknienie [5]. Skutkiem prawidłowego sygnału jest więc mniejsze łaknienie i większy wydatek energii, gdy zapasy tłuszczu rosną [24].

Pierwszą przeszkodą jest dostęp leptyny do mózgu. Zależność między stężeniem w surowicy a stężeniem w płynie mózgowo-rdzeniowym sugeruje, że leptyna przenika do mózgu przez system transportowy ulegający wysyceniu [17, 26]. U osób z otyłością stężenie leptyny w surowicy było o 318% wyższe niż u osób szczupłych, a w płynie mózgowo-rdzeniowym tylko o 30% [17]. Stosunek stężenia w płynie do stężenia w surowicy był u osób szczupłych 4,3 razy większy [17]. W innym badaniu 53 osób sprawność tego przenikania była 5,4 razy mniejsza w najwyższym kwintylu stężeń leptyny niż w najniższym [26]. U myszy leptynę przenoszą do podwzgórza tanycyty eminencji pośrodkowej, czyli wyspecjalizowane komórki glejowe wyściółki komory [25]. Transport ten wymaga w tanycytach aktywności kinazy ERK, czyli kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym, która przekazuje sygnały z receptorów błonowych do wnętrza komórki [25]. W otyłości wywołanej dietą leptyna gromadziła się w eminencji pośrodkowej i nie docierała do podwzgórza przyśrodkowo-podstawnego [25]. Wynika z tego, że część oporności u gryzoni powstaje jeszcze przed receptorem, bo hormon nie dociera do neuronów w wystarczającej ilości. Znaczenie tej przeszkody pozostaje sporne: przegląd z 2024 roku uznaje zmniejszoną sprawność transportu za główną przyczynę oporności ośrodkowej [4], a przegląd z 2021 roku przedstawia tę koncepcję jako podważaną [12].

Drugą przeszkodą są białka, którymi komórka sama wygasza sygnał leptyny. Neuron pobudzony przez leptynę wytwarza białko SOCS3, czyli supresor sygnalizacji cytokin 3, który hamuje dalsze przekazywanie sygnału z receptora [27]. U myszy leptyna szybko zwiększała w podwzgórzu ilość informacyjnego RNA, czyli matrycy do syntezy białka SOCS3 [27]. W liniach komórkowych SOCS3 hamowało sygnał leptyny, a w mysim modelu otyłości opornej na leptynę jego matryca w jądrze łukowatym była podwyższona [27]. Podobną rolę pełni fosfataza PTP1B, która usuwa grupy fosforanowe z kinazy JAK2 [28]. Myszy pozbawione PTP1B były nadwrażliwe na leptynę i silniej fosforylowały STAT3 w podwzgórzu niż zwierzęta kontrolne [28]. Ten sam sygnał, który uruchamia odpowiedź na leptynę, uruchamia więc mechanizmy ją wygaszające. Przy długotrwale wysokim stężeniu leptyny mechanizmy te działają stale, a odpowiedź neuronu słabnie [1].

Trzecią przeszkodą jest stres siateczki śródplazmatycznej, czyli stan, w którym w tym przedziale komórki gromadzą się białka nieprawidłowo sfałdowane. Komórka odpowiada na niego szlakiem sygnałowym nazywanym odpowiedzią na niesfałdowane białka [29]. W podwzgórzu myszy z otyłością stres siateczki i ta odpowiedź hamowały sygnalizację receptora leptyny [29]. Myszy z genetycznie zmniejszoną wydolnością siateczki rozwijały ciężką leptynooporność i silniejszą otyłość na diecie wysokotłuszczowej [29]. Chemiczne chaperony, czyli związki ułatwiające fałdowanie białek, takie jak kwas 4-fenylomasłowy i kwas taurourodeoksycholowy, zwiększały u tych zwierząt wrażliwość na leptynę [29]. Dane o udziale stresu siateczki pochodzą z badań na myszach, a autorzy przedstawili chaperony jako możliwą podstawę przyszłego leczenia, nie jako metodę sprawdzoną u ludzi [29].

Czwartą przeszkodą jest zapalenie podwzgórza, czyli miejscowy stan zapalny tkanki nerwowej regulującej łaknienie. Receptor TLR4, czyli receptor Toll-podobny 4 rozpoznający wzorce drobnoustrojów, reaguje w podwzgórzu gryzoni na nasycone kwasy tłuszczowe [21]. Uruchamia wówczas wytwarzanie cytokin zapalnych i nasila stres siateczki śródplazmatycznej, co osłabia odpowiedź na leptynę i insulinę [21]. Udział samego TLR4 bywa jednak kwestionowany, bo w hodowli neuronów podwzgórza myszy kwas palmitynowy zwiększał ekspresję cytokin zapalnych niezależnie od tego receptora, częściowo przez syntezę ceramidów [49]. U szczurów i myszy na diecie wysokotłuszczowej sygnalizacja zapalna w podwzgórzu pojawiała się po 1–3 dniach, zanim masa ciała istotnie wzrosła [30]. W pierwszym tygodniu w jądrze łukowatym widoczne były reaktywna glioza, czyli rozrost i aktywacja komórek glejowych, oraz cechy uszkodzenia neuronów [30]. Zmiany te najpierw ustępowały, a przy dalszym karmieniu dietą wysokotłuszczową wracały na stałe [30]. W tej samej pracy badanie rezonansu magnetycznego wykazało u ludzi z otyłością cechy nasilonej gliozy w podwzgórzu przyśrodkowo-podstawnym [30]. W badaniu 67 osób dłuższy czas relaksacji T2 w tym obszarze, będący obrazowym wskaźnikiem gliozy, wiązał się z wyższym wskaźnikiem masy ciała i z insulinoopornością [31]. Dane ludzkie pochodzą jednak z badań przekrojowych, więc nie rozstrzygają, czy glioza poprzedza otyłość, czy z niej wynika [31].

Wszystkie cztery przeszkody łączy hipoteza, według której to wysoka leptyna podtrzymuje własną oporność. Hipoteza ta zakłada, że przewlekłe pobudzanie receptora osłabia odpowiedź komórek na leptynę, podobnie jak opisano to dla innych hormonów [20]. Przegląd z 2024 roku wiąże takie pobudzenie ze wzrostem ekspresji SOCS3 i z zapaleniem podwzgórza [4]. Wsparciem są dla niej doświadczenia Zhao i współpracowników na myszach z otyłością [13]. Częściowe obniżenie stężenia leptyny przeciwciałem neutralizującym przywracało u tych zwierząt wrażliwość podwzgórza na leptynę, ograniczało przyrost masy ciała i poprawiało wrażliwość na insulinę [13]. Wynik ten jest odwrotny do założenia, na którym opierały się próby leczenia otyłości coraz większymi dawkami leptyny [6]. Doświadczenia, na których opiera się ta hipoteza, wykonano na myszach [13, 20].

Stanem końcowym jest neuron jądra łukowatego, do którego dociera mniej leptyny, niż wynikałoby z jej stężenia we krwi, i który słabiej na nią odpowiada [1, 17]. Sygnał o dużych zapasach tłuszczu hamuje wtedy łaknienie słabiej niż u osoby szczupłej, a organizm utrzymuje większą masę tłuszczu [1]. Konsekwencją jest samopodtrzymujący się układ: przyrost tłuszczu podnosi stężenie leptyny, a wysoka leptyna i zapalenie osłabiają jej działanie, co ułatwia dalszy przyrost masy ciała [1, 13].

3. Obraz kliniczny i rozpoznanie

3.1. Objawy i ich mechanizm

Leptynooporność nie ma objawów, które odróżniałyby ją od otyłości, której towarzyszy. W piśmiennictwie opisuje się ją przez następstwa fizjologiczne wynikające z osłabionego sygnału, a nie przez dolegliwości zgłaszane przez chorych [1]. Pierwszym następstwem jest wysokie stężenie leptyny w surowicy, które jest cechą laboratoryjną, a nie objawem [3]. Wynika ono z dużej masy tkanki tłuszczowej, bo adipocyty osób z otyłością zawierały około dwa razy więcej matrycy RNA leptyny niż adipocyty osób szczupłych [3].

Drugim następstwem jest łaknienie hamowane słabiej, niż odpowiadałoby to wielkości zapasów tłuszczu [1]. Mechanizmem jest mniejsza ilość leptyny docierająca do jądra łukowatego i słabsza odpowiedź jego neuronów, przez co mniej wzrasta w nich ekspresja genu proopiomelanokortyny [5, 17]. Trzecim następstwem, postulowanym w hipotezie wybiórczej oporności, jest wzrost ciśnienia tętniczego. Wynikałby on z zachowanego pobudzenia współczulnych nerwów nerkowych i z zatrzymywania sodu przez nerki przy wysokiej leptynie [15].

Czwartym następstwem jest związek z insulinoopornością. U myszy wysoka leptyna napędzała zaburzenia metaboliczne, a jej częściowe obniżenie poprawiało wrażliwość na insulinę [13]. U ludzi obrazowe cechy gliozy podwzgórza wiązały się z insulinoopornością niezależnie od wskaźnika masy ciała [31]. Przeglądy wiążą leptynooporność także ze stłuszczeniową chorobą wątroby oraz z zaburzeniami układu krążenia, rozrodu i odporności [14]. Żadne z tych następstw nie jest swoiste, więc na ich podstawie nie da się stwierdzić leptynooporności u pojedynczej osoby [1].

3.2. Przebieg i rokowanie

Przebieg leptynooporności znany jest głównie z badań na gryzoniach, bo u ludzi wrażliwości na leptynę nie da się zmierzyć bezpośrednio [4]. U gryzoni na diecie wysokotłuszczowej zapalenie podwzgórza pojawia się przed przyrostem masy ciała, przejściowo ustępuje, a przy dalszym karmieniu utrwala się [30]. U myszy z otyłością wywołaną dietą powrót do diety o zwykłej zawartości tłuszczu przywracał wrażliwość na leptynę [25]. Pobudzenie kinazy ERK w tanycytach czynnikiem wzrostu naskórka przyspieszało ten powrót, co wskazuje, że u gryzoni część oporności jest odwracalna [25].

U ludzi dostępne są dane o zmianach stężenia leptyny, a nie o zmianach wrażliwości. U siedmiu osób z otyłością stężenie leptyny zmalało po utracie masy ciała, a podczas utrzymywania niższej masy ponownie wzrosło [3]. W badaniu 10 osób hospitalizowanych utrzymywanie masy ciała niższej o 10% wiązało się ze spadkiem wydatku energii, napięcia układu współczulnego oraz stężeń leptyny i hormonów tarczycy [32]. Podanie leptyny w ilości przywracającej jej wyjściowe stężenie odwracało te zmiany, więc stan po schudnięciu autorzy opisali jako względny niedobór leptyny [32].

3.3. Rozpoznanie i badania dodatkowe

Rozpoznanie leptynooporności nie ma miejsca w ścieżce diagnostycznej, bo nie istnieją dla niej kryteria ani badanie rozstrzygające [4, 48]. W praktyce klinicznej rozpoznaje się otyłość i jej powikłania, a pojęcie leptynooporności służy do wyjaśniania mechanizmu. Stężenie leptyny w surowicy nie pozwala stwierdzić oporności, bo rośnie wraz z masą tkanki tłuszczowej [3]. W badaniu z randomizacją wyjściowe stężenie leptyny nie przewidywało, kto schudnie po podaniu rekombinowanej leptyny, ani po 4, ani po 24 tygodniach [6]. Nie odróżnia też wrodzonego niedoboru receptora od otyłości powszechnej, bo u chorych z mutacją LEPR stężenie leptyny odpowiadało masie tłuszczu [11].

W badaniach naukowych stosuje się pomiary pośrednie, które u pojedynczego pacjenta nie mają wartości diagnostycznej. Należą do nich stosunek stężenia leptyny w płynie mózgowo-rdzeniowym do stężenia w surowicy, wymagający nakłucia lędźwiowego [17, 26]. Drugim jest ilościowy rezonans magnetyczny podwzgórza, w którym dłuższy czas relaksacji T2 odzwierciedla gliozę, co potwierdzono barwieniem tkanki pobranej pośmiertnie [31]. Trzecim jest odpowiedź masy ciała i łaknienia na podaną leptynę, oceniana w badaniach klinicznych [6]. Według Farooqi i współpracowników wrodzony niedobór receptora leptyny rozważa się u każdego dziecka z nadmiernym łaknieniem i ciężką otyłością, u którego nie ma opóźnienia rozwoju ani cech dysmorficznych [11].

3.4. Różnicowanie

Różnicowanie leptynooporności dotyczy rzadkich stanów, w których szlak leptyny jest przerwany z przyczyny genetycznej albo w których leptyny brakuje. Wrodzony niedobór leptyny rozpoznaje się po bardzo niskim stężeniu hormonu przy znacznym nadmiarze tkanki tłuszczowej i po mutacji genu leptyny [9]. We wrodzonym niedoborze receptora leptyny stężenie hormonu odpowiada masie tłuszczu, więc rozstrzyga badanie genetyczne [11]. Mutacje LEPR stwierdzono u 8 z 300 osób, czyli u 3%, z ciężką otyłością o wczesnym początku [11]. Chorym towarzyszyły hipogonadyzm hipogonadotropowy i zaburzenia odporności, a przebieg był łagodniejszy niż we wrodzonym niedoborze leptyny [11]. W pierwszej opisanej rodzinie ze skróconym receptorem chorzy nie przechodzili dojrzewania i mieli zmniejszone wydzielanie hormonu wzrostu i tyreotropiny [33].

Niedobór receptora melanokortynowego typu 4 (MC4R), czyli receptora neuronów podwzgórza przekazującego sygnał hamujący łaknienie za receptorem leptyny, stwierdzono u 29 z 500 dzieci z ciężką otyłością, czyli u 5,8% [34]. Nosiciele mutacji mieli zwiększoną beztłuszczową masę ciała, przyspieszony wzrost i ciężką hiperinsulinemię [34]. W lipodystrofii niedobór leptyny wynika z braku tkanki tłuszczowej, a nie z mutacji genu hormonu [35]. Ciężkiej lipodystrofii towarzyszą niedobór leptyny, insulinooporność, hipertriglicerydemia i stłuszczenie wątroby, a do badania leczenia leptyną włączano chore ze stężeniem hormonu poniżej 4 ng/ml [35]. Zestawienie tych stanów pokazuje, że stężenie leptyny odróżnia przede wszystkim stany niedoboru hormonu od pozostałych.

W różnicowaniu rozstrzyga więc badanie genetyczne, a oznaczenie leptyny pomaga przede wszystkim przy podejrzeniu jej niedoboru [9, 11].

4. Postępowanie w przypadku leptynooporności

4.1. Leczenie – klasy leków i ich mechanizm

Leczenie leptynooporności nie ma zarejestrowanych leków, a przegląd z 2024 roku stwierdza, że żadna metoda przywracania wrażliwości na leptynę nie znalazła dotąd skutecznego zastosowania klinicznego [4]. Badano natomiast kilka klas leków, które działają na szlak leptyny w różnych miejscach. Pierwszą jest sama leptyna w postaci rekombinowanej, czyli metreleptyna, będąca metionylowym analogiem ludzkiej leptyny [6, 36]. W badaniu z randomizacją u 73 dorosłych z otyłością spadek masy ciała po 24 tygodniach zależał od dawki, od −0,7 kg w grupie najniższej dawki do −7,1 kg w grupie najwyższej [6]. Wszyscy uczestnicy z otyłością stosowali przy tym dietę o obniżonej wartości energetycznej [6]. Grupa najwyższej dawki liczyła 8 osób, rozrzut wyników był duży, a najczęstszym działaniem niepożądanym były odczyny w miejscu wstrzyknięcia [6].

W stanach niedoboru leptyny ta sama cząsteczka działa silnie, bo uzupełnia brakujący sygnał, a nie pokonuje oporności. U dziewięciu pacjentek z lipodystrofią czteromiesięczne leczenie zmniejszyło stężenie triglicerydów o 60% i objętość wątroby o 28% [35]. U ośmiu z nich, chorujących na cukrzycę, odsetek hemoglobiny glikowanej obniżył się o 1,9 punktu procentowego [35]. Metreleptyna jest dopuszczona jako lek sierocy w lipodystrofii uogólnionej w Stanach Zjednoczonych, a w Europie i Japonii także w lipodystrofii częściowej [36]. U dzieci z wrodzonym niedoborem leptyny leczenie rekombinowaną leptyną trwale zmniejszało łaknienie i masę tłuszczu oraz umożliwiało dojrzewanie płciowe w odpowiednim wieku [10].

Drugą klasą są połączenia leptyny z hormonami, które działają na inne ośrodki sytości. Pramlintyd jest analogiem amyliny, hormonu wydzielanego przez komórki beta trzustki razem z insuliną i przekazującego krótkotrwały sygnał sytości [37]. W 24-tygodniowym badaniu z randomizacją u osób z nadwagą lub otyłością wszyscy uczestnicy otrzymywali najpierw przez 4 tygodnie pramlintyd, a następnie przez 20 tygodni połączenie pramlintydu z metreleptyną, sam pramlintyd albo samą metreleptynę [37]. Spadek masy ciała liczony od włączenia do badania wyniósł w tych grupach odpowiednio 12,7%, 8,4% i 8,2% [37]. Podstawą badania były doświadczenia na gryzoniach z otyłością wywołaną dietą, u których amylina z leptyną zmniejszały masę tłuszczu synergistycznie [37]. Wrażliwości na leptynę w tym badaniu nie mierzono, więc wynik opisuje łączne działanie obu hormonów [37].

Trzecią klasą są agoniści receptora MC4R, którzy działają poniżej receptora leptyny i omijają jego uszkodzenie. Setmelanotyd pobudza receptor MC4R bezpośrednio, więc zastępuje sygnał, którego neurony nie otrzymują przy niedoborze receptora leptyny albo proopiomelanokortyny [38]. W otwartych, jednoramiennych badaniach fazy 3 co najmniej 10-procentowy spadek masy ciała po roku osiągnęło 8 z 10 chorych z niedoborem proopiomelanokortyny i 5 z 11 chorych z niedoborem receptora leptyny [38]. Lek dopuszczono w 2020 roku w Stanach Zjednoczonych do leczenia tych rzadkich postaci otyłości u chorych od 6. roku życia [38]. Wskazania setmelanotydu obejmują te postacie monogenowe i zespół Bardeta–Biedla, a nie otyłość powszechną z leptynoopornością [38].

Czwartą grupę stanowią związki badane doświadczalnie jako uwrażliwiające na leptynę. Należą do nich chemiczne chaperony zmniejszające stres siateczki, inhibitory PTP1B i SOCS3 oraz inhibitory deacetylazy histonów 6 (HDAC6), czyli enzymu usuwającego grupy acetylowe z białek komórki [14, 29]. Przeciwciało neutralizujące leptynę, które częściowo obniża jej stężenie, zwiększało wrażliwość na leptynę u myszy [13]. Porównanie klas pokazuje, że skuteczność u ludzi dotyczy niedoboru leptyny i uszkodzeń genetycznych, a nie leptynooporności.

Żadna z tych klas nie ma wskazania do leczenia leptynooporności towarzyszącej otyłości powszechnej [4, 36].

4.2. Postępowanie niefarmakologiczne

Postępowanie niefarmakologiczne w leptynooporności nie ma sformalizowanych metod, bo jego wpływu na wrażliwość na leptynę u ludzi nie da się zmierzyć bezpośrednio [4, 48]. Badania dotyczą zmian stężenia leptyny i masy ciała, które towarzyszą leczeniu otyłości. Utrata masy ciała obniża stężenie leptyny, co wykazano już w pierwszych badaniach nad tym hormonem u ludzi [3]. Spadek leptyny po schudnięciu uruchamia jednak odpowiedź przystosowawczą, nazywaną adaptacją metaboliczną, która sprzyja ponownemu przyrostowi masy ciała [32]. Obniżenie stężenia leptyny nie jest więc równoznaczne z odzyskaniem wrażliwości na nią, bo organizm odczytuje je jako sygnał zmniejszonych zapasów [8, 32].

Wysiłek fizyczny jest drugim czynnikiem, który badano w tym kontekście. Przegląd z 2021 roku wiąże skuteczność wysiłku w leczeniu otyłości częściowo ze zmniejszeniem leptynooporności ośrodkowej i obwodowej, choć mechanizm oporności obwodowej uznaje za niewyjaśniony [12]. W badaniu z randomizacją, które ukończyło 48 z 60 nastolatków z otyłością i wysoką leptyną, 12-tygodniowy program ćwiczeń plyometrycznych zmniejszył masę tłuszczu i zwiększył stężenie adiponektyny [7]. Autorzy opisali także poprawę wrażliwości na leptynę, przy czym samą leptynooporność zdefiniowali progami stężenia hormonu i odsetka tłuszczu [7]. Wynik ten dotyczy więc zmian wskaźników krwi, a nie bezpośredniego pomiaru działania leptyny w mózgu.

4.3. Czynniki wpływające na leptynooporność

Czynniki wpływające na leptynooporność u ludzi znane są pośrednio, bo badania interwencyjne mierzą stężenie leptyny, a nie wrażliwość na nią. Spadek stężenia leptyny po suplementacji może wynikać ze zmniejszenia masy tłuszczu, a hipoteza, że niższa leptyna poprawia wrażliwość, opiera się na badaniach na myszach [13]. Dlatego wynik dotyczący stężenia hormonu nie jest dowodem wpływu na leptynooporność. Przegląd produktów roślinnych badanych pod kątem leptynooporności zestawia wyniki doświadczeń laboratoryjnych i badań klinicznych, a dane kliniczne ocenia jako ograniczone małą liczebnością i niejednorodnością badań [39].

Wyniki metaanaliz dla substancji stosowanych w suplementach są niespójne. W metaanalizie 13 badań z randomizacją kurkumina obniżała stężenie leptyny w surowicy, przy bardzo dużej niejednorodności wyników [40]. Przegląd parasolowy metaanaliz nie potwierdził jednak istotnego wpływu kurkuminoidów na leptynę i ocenił pewność tych danych jako niską [41]. Kwasy omega-3 w metaanalizie 52 badań z udziałem 4568 osób nie zmieniały stężenia leptyny [42]. Resweratrol w metaanalizie 23 badań u 1005 osób z nadwagą lub otyłością również nie zmieniał istotnie stężenia leptyny w analizie łącznej, a w analizie podgrup według płci stężenie to było wyższe [43]. U chorych na cukrzycę typu 2 suplementacja witaminy D wiązała się z wyższym stężeniem leptyny niż w grupach kontrolnych [44]. W metaanalizie 40 publikacji flawonoidy obniżały stężenie leptyny średnio o 0,79 ng/ml, ale w analizie podgrup efekt był istotny tylko w części z nich [45]. W jednym 8-tygodniowym badaniu z randomizacją berberyna u chorych na schizofrenię z przyrostem masy ciała po lekach przeciwpsychotycznych zmniejszała masę ciała i stężenie leptyny [46].

Badania te mierzyły stężenie leptyny, a nie jej działanie na łaknienie i wydatek energii, więc wpływ tych substancji na samą leptynooporność pozostaje nieznany [40, 42, 43]. Najsilniejszym wyznacznikiem stężenia leptyny u ludzi pozostaje całkowita masa tkanki tłuszczowej [3, 19].

5. Uwagi praktyczne

5.1. Jak to zbadać

Leptynę oznacza się w surowicy albo osoczu metodami immunochemicznymi, a wynik podaje się w nanogramach na mililitr [3]. Oznaczenie wykonuje się w badaniach naukowych i w diagnostyce rzadkich stanów niedoboru hormonu, a nie jako test leptynooporności [11, 35]. Nie ma zakresów referencyjnych, które pozwalałyby rozpoznać leptynooporność, bo ten stan nie ma ustalonych kryteriów rozpoznania [48]. Interpretacja wyniku wymaga uwzględnienia masy tkanki tłuszczowej, z którą stężenie leptyny korelowało ze współczynnikiem r = 0,85 [3]. Ta sama wartość znaczy co innego u kobiety i u mężczyzny, bo przy tym samym otłuszczeniu kobiety mają stężenie wyższe o około 40% [18].

Stężenie leptyny zmienia się w ciągu doby. Jest najwyższe między północą a wczesnymi godzinami porannymi i najniższe od południa do popołudnia, a różnica między szczytem a dołkiem wynosiła średnio od 52% do 76% [47]. Na wynik wpływa też bilans energii z ostatnich dni. Według przeglądu Sinhy i Caro w ciągu 24 godzin głodzenia stężenie leptyny spada do około 30% wartości wyjściowej, a intensywne przejadanie przez 12 godzin zwiększa je o około 50% [19]. Pojedynczy posiłek nie zmienia natomiast stężenia leptyny w sposób ostry [19].

Część leptyny krąży we krwi związana z rozpuszczalną postacią receptora leptyny, która ogranicza ilość hormonu wolnego [19]. U osób szczupłych przeważa leptyna związana, a u osób z otyłością leptyna wolna [19]. Porównanie stężeń leptyny wolnej pokazuje u osób z otyłością jeszcze większy nadmiar hormonu niż pomiar leptyny całkowitej, ale oznaczenie to pozostaje metodą badawczą [19]. Żaden z tych pomiarów nie pozwala stwierdzić, czy mózg danej osoby odpowiada na leptynę prawidłowo [4].

5.2. Na co warto zwrócić uwagę

Leptynooporność bywa w poradnikach przedstawiana jako stan, który da się rozpoznać po objawach i odwrócić dietą. Określenia „dieta leptynowa” i „resetowanie leptyny” zakładają jednak stan rozpoznawalny u pojedynczej osoby, a leptynooporność nie ma ustalonych kryteriów rozpoznania [48]. Zakładają też, że ten stan da się odwrócić regułami dotyczącymi posiłków, tymczasem skutków takich reguł dla wrażliwości mózgu na leptynę u ludzi nie zmierzono [4]. Przegląd z 2024 roku stwierdza przy tym, że żadna z badanych metod przywracania wrażliwości na leptynę nie ma dotąd skuteczności klinicznej [4].

Obietnica „resetu” pomija też kierunek zmian po schudnięciu. Po utracie masy ciała stężenie leptyny spada, a organizm reaguje zmniejszeniem wydatku energii, które podanie leptyny odwracało [32]. Niższa leptyna po zmniejszeniu masy tkanki tłuszczowej jest więc sygnałem zmniejszonych zapasów, a nie dowodem odzyskanej wrażliwości [8]. Hipoteza, że częściowe obniżenie leptyny poprawia wrażliwość, ma poparcie w badaniach na myszach, ale nie w badaniach u ludzi [4, 13].

Wysokie stężenie leptyny w wyniku badania nie oznacza rozpoznania leptynooporności. Jest ono spodziewane przy dużej masie tkanki tłuszczowej i wyższe u kobiet niż u mężczyzn [3, 18]. Stężenie odpowiadające masie tłuszczu nie wyklucza natomiast wrodzonego niedoboru receptora leptyny, w którym leptyna nie jest nieproporcjonalnie podwyższona [11].

Samo istnienie leptynooporności jako odrębnego zjawiska pozostaje przedmiotem sporu. Flier i Maratos-Flier zwrócili uwagę, że dobrze udokumentowaną funkcją leptyny jest sygnalizowanie głodu przy spadku jej stężenia, a działanie rosnącej leptyny przy przejadaniu nie zostało wykazane [8]. Jeśli ta druga funkcja jest słaba, wysoka leptyna w otyłości nie musi oznaczać oporności, tylko ograniczony zakres działania hormonu [8]. Myers i współpracownicy uznają z kolei komórkową leptynooporność za realne zjawisko, które otyłość sama wywołuje i które wzmacnia dalszy przyrost masy ciała [1]. Przyczyny nadmiernego łaknienia i przyrostu masy ciała, zwłaszcza o wczesnym początku, wymagają oceny lekarskiej.