NSI-189

1.1. Historia i pochodzenie

NSI-189 (nazwa systematyczna: (4-benzylopiperyzyn-1-ylo)-(2-(3-metylobutylamino)pirydyno-3-ylo)metanon) to organiczny związek chemiczny opracowany i opatentowany w 2009 roku przez pochodzącą ze Stanów Zjednoczonych firmę biotechnologiczną Neuralstem, Inc. Badania nad nim były współfinansowane przez amerykańską Agencję Zaawansowanych Projektów Badawczych w Obszarze Obronności (DARPA) oraz Narodowy Instytut Zdrowia (NIH). Instytucje te poszukiwały nowego środka przeciwko depresji, który byłby skuteczniejszy niż najczęściej dziś stosowane leki przeciwdepresyjne wpływające na neuroprzekaźnictwo monoaminowe i nie powodowałby senności czy obniżenia sprawności intelektualnej.

1.2. Klasyfikacja

NSI-189 został zaprojektowany jako lek na depresję. Firma Neuralstem poinformowała, iż może on również przynosić korzyści w terapii po udarach i urazach mózgu, zespołu stresu pourazowego, choroby Alzheimera i innych zaburzeń zdolności poznawczych. Ponadto związek ten stymuluje proces neurogenezy. Należy zatem do substancji o działaniu nootropowym.

1.3. Występowanie

NSI-189 jest związkiem syntetycznym, nie istnieją jego naturalne źródła.

2.1. Stymulacja neurogenezy

Badania przeprowadzone z wykorzystaniem mysiego modelu wykazały, że codzienne stosowanie NSI-189 przez okres czterech tygodni wpływa na istotne zwiększenie intensywności procesu neurogenezy w obrębie zakrętu zębatego, a także na wzrost rozmiarów hipokampa. Naukowcy są zdania, iż związek ten w wysoce specyficzny sposób oddziałuje na przestrzeń okołokomorową hipokampa, w której zachodzi proces wytwarzania nowych komórek nerwowych. Również w badaniach in vitro, przy użyciu ludzkich komórek macierzystych pobranych z hipokampa, uzyskano podobny efekt.

Przeprowadzono także analizę z wykorzystaniem zwierzęcego modelu niedokrwiennego udaru mózgu. W tym celu NSI-189 podano po upływie 6 godzin od wystąpienia udaru. Terapię kontynuowano przez 12 tygodni. W tym czasie, a także w okresie po zakończeniu leczenia, obserwowano zachowanie zwierząt i zmiany w ich zdolnościach motorycznych. W okresie 12 i 24 tygodni po udarze wykonano również badania histopatologiczne tkanki mózgu. Zwierzęta, które poddano leczeniu za pomocą NSI-189 już w trzecim dniu terapii wykazywały znaczną poprawę zarówno w zakresie zmian motorycznych, jak i neurologicznych powstałych w wyniku udaru. Ich stan był dużo lepszy niż osobników z grupy kontrolnej, którym podawano placebo. Co więcej, korzystne efekty nie minęły zaraz po zakończeniu przyjmowania NSI-189, ale utrzymały przez kolejne 12 tygodni, podczas których następowała dalsza poprawa parametrów motorycznych i neurologicznych. Wyniki analiz histopatologicznych ujawniły, że w ośrodkowym układzie nerwowym zwierząt leczonych NSI-189 zachodziła intensywna proliferacja komórek macierzystych i dojrzewanie neuronów, co było związane z przebudową mózgu i naprawianiem szkód wyrządzonych przez udar.

Aby zrozumieć mechanizm stymulacji neurogenezy przez NSI-189, przeprowadzono symulację udaru mózgu in vitro z wykorzystaniem szczurzych komórek hipokampa, następnie zaś do hodowli neuronów dodano ten związek. Wyniki ujawniły, że pod jego wpływem wzrósł poziom czynników troficznych: neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego (BDNF), neurotroficznego czynnika pochodzenia glejowego (GDNF), czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) i czynnika komórek macierzystych (SCF). Jednocześnie zaobserwowano zmniejszoną śmiertelność neuronów wywołaną przez ograniczenie podaży tlenu i glukozy, a także intensyfikację wzrostu aksonów. Zebrane dane świadczą o tym, że NSI-189 aktywuje naturalne mechanizmy naprawcze ośrodkowego układu nerwowego, co wskazuje na jego potencjał jako środka terapeutycznego w przypadku udarów czy urazów mózgu.

2.2. Poprawa zdolności poznawczych

Przeprowadzono badania kliniczne, w których brali udział ochotnicy obojga płci w wieku od 18 do 60 lat. Przez 28 dni przyjmowali oni NSI-189 w dawce 40 mg na dobę. Wyniki rezonansu magnetycznego (MRI) wykazały, że związek ten wpłynął u nich na zwiększenie rozmiarów hipokampa w porównaniu do osób z grupy kontrolnej, przyjmujących placebo. Za pomocą kwestionariusza działań poznawczo-fizycznych (CPFQ) ustalono, iż wiązało się to ze znaczącą poprawą zdolności poznawczych.

Badana jest także przydatność NSI-189 jako środka zapobiegającego występowaniu zaburzeń zdolności poznawczych, które mogą być następstwem radioterapii stosowanej w leczeniu guzów mózgu. W jednym z eksperymentów szury poddano naświetlaniom głowy promieniowaniem X. Po upływie 24 godzin od ostatniej sesji zwierzętom podano im po raz pierwszy NSI-189. Terapię kontynuowano przez trzy tygodnie. W okresie 4-6 tygodni po zakończeniu naświetlania szczury poddawano testom oceniającym zdolności poznawcze. Wyniki zwierząt otrzymujących NSI-189 nie różniły się znacznie od grupy kontrolnej (nie poddanej naświetlaniu i przyjmującej placebo), ale były lepsze niż u tych, którym po naświetlaniu nie podano leku. Ponadto zaobserwowano, że w ośrodkowym układzie nerwowym zwierząt otrzymujących NSI-189 poziom aktywacji mikrogleju był znacznie niższy niż u tych, które go nie przyjmowały. Świadczy to o właściwościach tego związku hamujących stan zapalny w obrębie mózgu.

Nie bez znaczenia – jeśli chodzi o kwestię zdolności poznawczych – jest także zdolność NSI-189 do stymulacji neurogenezy i wzrostu aksonów. Niejednokrotnie bowiem udowodniono, że powstawanie nowych komórek nerwowych w obrębie zakrętu zębatego hipokampa jest związane z procesem formowania się pamięci. Wyniki badań wykazują, że tworzenie się połączeń między nowymi neuronami sprzyja utrwalaniu się nowo przyswojonych informacji, szczególnie związanych z bodźcami przestrzennymi. Inhibicja neurogenezy prowadzi z kolei do upośledzenia zdolności do uczenia się, czego wielokrotnie dowiedziono w badaniach z wykorzystaniem modeli zwierzęcych. Inny eksperyment przeprowadzony in vitro na wycinkach mózgu myszy udowodnił, że podanie NSI-189 skutkuje nasileniem długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP), którego intensywność jest miarą plastyczności synaptycznej, niezbędnej do przyswajania nowych informacji.

2.3. Redukcja objawów depresji

Tradycyjnie depresja wiązana jest ze zbyt niskim poziomem neuroprzekaźników z grupy monoamin: dopaminy, noradrenaliny i serotoniny. W rzeczywistości jednak etiologia tego schorzenia nie jest dokładnie znana. Z tego też powodu stosowane obecnie leki mają ograniczoną skuteczność. Jedna z najnowszych hipotez dotyczących rozwoju depresji wiąże się z upośledzeniem procesu neurogenezy. Udowodniono, iż u osób cierpiących na tę chorobę rozmiary hipokampa są mniejsze niż u osób zdrowych, zmieniony jest również kształt tej struktury. Nieprawidłowości te często utrzymują się nawet do kilku lat po ustąpieniu objawów, zaś ich natężenie jest proporcjonalne do długości i częstości pojawiania się epizodów depresyjnych. Potwierdza to fakt, że u osób chorych występują także zaburzenia obszarów pamięci zależnych właśnie od hipokampa.

Twórcy NSI-189 postanowili wykorzystać zależność między tempem neurogenezy i nasileniem objawów depresji. Przeprowadzono badania kliniczne (faza 1b), w trakcie którego ochotnicy cierpiący z powodu depresji przez 4 tygodnie przyjmowali dzienną dawkę 40, 80 lub 120 mg leku. Analiza wyników pozwoliła stwierdzić, że we wszystkich przypadkach nastąpiła redukcja objawów depresji w stopniu większym niż wśród grupy kontrolnej, która przyjmowała placebo. Co więcej, efekt ten utrzymał się w okresie dwóch miesięcy po zaprzestaniu stosowania NSI-189. Wyniki badań EEG wykonanych przed rozpoczęciem leczenia i po jego zakończeniu ujawniły zwiększenie intensywności fal mózgowych o częstotliwości alfa (10-12 Hz), które kojarzone są ze stanem zrelaksowania. Ten parametr również potwierdza skuteczność NSI-189 jako środka wspomagającego dobry nastrój.

Na początku 2018 roku opublikowano wyniki fazy 2a badań klinicznych prowadzonych przez firmę Neuralstem. Potwierdziły one wcześniejsze obserwacje. Stosowanie NSI-189 przez 28 dni pozwoliło na znaczącą redukcję objawów depresji, jak również na poprawę innych parametrów: pamięci operacyjnej, dokładności i szybkości reakcji oraz elastyczności intelektualnej. Zaobserwowano przy tym, iż lepsze efekty przynosi przyjmowanie 40 mg preparatu na dobę niż 80 mg. Nie zanotowano znaczących efektów ubocznych, zmian masy ciała ani wystąpienia dysfunkcji seksualnych.