Przesączanie kłębuszkowe

1. Charakterystyka procesu

1.1. Definicja i zakres procesu

Przesączanie kłębuszkowe (ang. glomerular filtration) to pierwszy etap tworzenia moczu, w którym woda i drobne cząsteczki osocza przechodzą z włośniczek kłębuszka nerkowego do przestrzeni torebki. Jego wielkość opisuje współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. glomerular filtration rate, GFR), czyli objętość przesączu powstającego w obu nerkach w ciągu minuty. Nerki dorosłego człowieka wytwarzają w ten sposób około 180 litrów przesączu na dobę [1]. W podziale procesów transportu przesączanie należy do procesów biernych, ponieważ napędza je różnica ciśnień po obu stronach ściany naczynia, a nie praca pomp błonowych.

Przesączanie różni się od wydalania objętością i brakiem wybiórczości wobec drobnych cząsteczek. Przesącz ma skład osocza pozbawionego białek, a mocz ostateczny powstaje dopiero wtedy, gdy kanaliki odzyskają z niego większość wody, jonów i glukozy. Drugim pojęciem mylonym z przesączaniem jest klirens, czyli objętość osocza oczyszczana z danej substancji w jednostce czasu. Klirens zrównuje się z GFR tylko dla znacznika, który swobodnie przechodzi przez barierę i nie jest ani wchłaniany zwrotnie, ani wydzielany przez kanalik [2]. Trzecie rozróżnienie dotyczy wartości mierzonej i szacowanej. Szacowane przesączanie (ang. estimated GFR, eGFR) wylicza się z równania na podstawie stężenia markera we krwi, a przesączanie mierzone wymaga podania znacznika i oznaczenia jego klirensu [2, 3].

Zakres pojęcia obejmuje przejście osocza przez barierę filtracyjną, siły napędzające ten ruch, regulację jego tempa oraz zmiany GFR w chorobach. Budowa nerki jako narządu i praca kanalików pozostają poza tym zakresem. Osobne ujęcie przesączania uzasadnia jego rola miary czynności nerek. Na wartości GFR opiera się podział przewlekłej choroby nerek w wytycznych KDIGO (ang. Kidney Disease: Improving Global Outcomes), czyli międzynarodowej organizacji opracowującej standardy nefrologiczne, w wersji z 2024 roku [4]. Choroba ta dotyczyła w 2017 roku 697,5 mln osób na świecie, czyli 9,1% populacji [5].

1.2. Umiejscowienie

Przesączanie zachodzi w ciałku nerkowym, czyli w początkowej części nefronu. Ciałko tworzą kłębuszek, sieć włośniczek rozpięta między tętniczką doprowadzającą a tętniczką odprowadzającą, oraz otaczająca go torebka, do której spływa przesącz. Włośniczkę od przestrzeni torebki oddziela bariera filtracyjna złożona z trzech warstw [1, 6]. Krew opuszcza kłębuszek tętniczką, a nie żyłą, więc opór naczyń po obu stronach sieci włośniczek ustala panujące w niej ciśnienie.

Od strony krwi leży śródbłonek okienkowany, czyli warstwa komórek poprzebijanych licznymi otworami i pokrytych glikokaliksem. Środkową warstwę tworzy błona podstawna kłębuszka, macierz zewnątrzkomórkowa wytwarzana wspólnie przez komórki śródbłonka i podocyty [6]. Od strony torebki leżą podocyty, komórki nabłonkowe obejmujące włośniczkę zazębiającymi się wypustkami stopowatymi. Szczeliny między sąsiednimi wypustkami zamyka błonka szczelinowa, wyspecjalizowane połączenie międzykomórkowe będące ostatnim sitem na drodze przesączu [6].

Warstwy bariery różnią się udziałem w oporze. Błona podstawna stawia największy opór przepływowi wody, natomiast o zatrzymaniu rozpuszczonych cząsteczek decydują głównie warstwy komórkowe [7]. Białkomocz pojawia się niezależnie od tego, która warstwa ulegnie uszkodzeniu, ponieważ bariera działa jako całość [7]. Stąd choroby o różnym punkcie wyjścia, od uszkodzenia śródbłonka po mutacje białek podocytów, dają ten sam objaw laboratoryjny.

1.3. Siły napędzające przesączanie

Przesącz powstaje, ponieważ po stronie naczynia panuje wyższe ciśnienie niż po stronie torebki. Bilans ten opisują tak zwane siły Starlinga, czyli dwie pary ciśnień działających na ścianę włośniczki. Ciśnienie hydrostatyczne krwi w kłębuszku wypycha płyn na zewnątrz. Przeciwdziałają mu ciśnienie hydrostatyczne płynu w torebce oraz ciśnienie onkotyczne, czyli ciśnienie osmotyczne białek osocza zatrzymanych w naczyniu. Przesącz prawie nie zawiera białek, więc ciśnienie onkotyczne po stronie torebki jest pomijalnie małe.

Różnica tych sił daje efektywne ciśnienie filtracyjne. Tempo przesączania zależy od niego oraz od współczynnika filtracji, czyli iloczynu przepuszczalności bariery dla wody i powierzchni włośniczek dostępnej dla przepływu. Ciśnienie onkotyczne nie jest jednakowe na całej długości włośniczki. Woda opuszcza osocze, a białka zostają w naczyniu, dlatego ich stężenie i ciśnienie onkotyczne rosną w miarę przepływu krwi ku tętniczce odprowadzającej.

Z bilansu wynikają cztery drogi zmiany GFR: zmiana ciśnienia we włośniczce, zmiana stężenia białek osocza, wzrost ciśnienia w torebce przy utrudnionym odpływie moczu oraz zmiana współczynnika filtracji. W zdrowej nerce największe znaczenie ma droga pierwsza. Ciśnienie w kłębuszku rośnie przy rozkurczu tętniczki doprowadzającej i przy skurczu tętniczki odprowadzającej, a oba zjawiska prowadzą do nadciśnienia wewnątrzkłębuszkowego [8]. Zmiana oporu jednej z tętniczek przesuwa więc GFR bez żadnej zmiany ciśnienia tętniczego w krążeniu ogólnym.

2. Przebieg i regulacja

2.1. Etapy procesu

Przesączanie kłębuszkowe przebiega w sposób ciągły, a jego etapy wyznacza droga osocza od światła włośniczki do przestrzeni torebki. Stanem wyjściowym jest krew wpływająca do kłębuszka tętniczką doprowadzającą. Bodźcem jest efektywne ciśnienie filtracyjne, które pojawia się, gdy ciśnienie hydrostatyczne w kłębuszku przewyższa sumę sił przeciwnych. Na tej drodze osocze pokonuje kolejno trzy warstwy bariery, a każda zatrzymuje inną część jego składników.

W pierwszym kroku osocze wnika w okienka śródbłonka. Okienka zatrzymują krwinki i płytki krwi, natomiast wodę i rozpuszczone cząsteczki przepuszczają do błony podstawnej [6]. W drugim kroku woda przechodzi przez błonę podstawną, która stawia jej przepływowi największy opór w całej barierze [7]. W trzecim kroku przesącz przechodzi przez szczeliny między wypustkami podocytów, zamknięte błonką szczelinową. Bariera jako całość przepuszcza cząsteczki tym słabiej, im są większe i im silniej naładowane ujemnie [6, 7]. Albumina ma ujemny ładunek i stosunkowo duże rozmiary, dlatego przechodzi do przesączu tylko w niewielkiej ilości [7].

Stanem końcowym jest przesącz w przestrzeni torebki, czyli płyn o składzie osocza pozbawionego białek. Przesącz spływa do kanalika bliższego, gdzie komórki nabłonka wychwytują albuminę, która przedostała się przez barierę, za pośrednictwem kompleksu receptorów megaliny i kubiliny, a następnie rozkładają ją w lizosomach [7]. Glukoza przechodzi przez barierę swobodnie i wraca do krwi dzięki kotransporterom sodowo-glukozowym SGLT2 i SGLT1, czyli białkom przenoszącym glukozę przez błonę razem z jonem sodu [9].

Przebieg przesączania można zapisać jako ciąg: tętniczka doprowadzająca → włośniczka kłębuszka → okienka śródbłonka → błona podstawna → błonka szczelinowa → przestrzeń torebki → kanalik bliższy. Dalszy los składników osocza zależy od tego, czy przeszły przez barierę i czy kanalik je odzyskuje.

Zestawienie pokazuje, że bariera kłębuszkowa sortuje składniki osocza według wielkości i ładunku, a nie według przydatności dla organizmu. Konsekwencją jest podział pracy w nefronie. Kłębuszek wytwarza dużą objętość przesączu, a kanaliki odzyskują z niej wszystko, co jest organizmowi potrzebne, więc każda utrata wybiórczości bariery ujawnia się jako obecność białka w moczu.

2.2. Białka bariery filtracyjnej

Wybiórczość bariery kłębuszkowej zależy od białek, które budują błonkę szczelinową i łączą ją z wnętrzem podocytu. Najlepiej poznanym z nich jest nefryna, białko przezbłonowe z rodziny immunoglobulinowych cząsteczek adhezyjnych, zbudowane z 1241 aminokwasów [10]. Gen nefryny, NPHS1, zidentyfikowali w 1998 roku Kestilä i współpracownicy, szukając przyczyny wrodzonego zespołu nerczycowego typu fińskiego [10]. Choroba ta dziedziczy się autosomalnie recesywnie i objawia masywnym białkomoczem już w życiu płodowym [10]. Nefryna ulega ekspresji swoiście w kłębuszkach, a cztery różne mutacje jej genu segregowały z chorobą, co wskazało na jej kluczową rolę w powstawaniu albo czynności bariery [10].

Nefryna nie jest wyłącznie elementem biernego sita. Jej odcinek wewnątrzkomórkowy łączy błonkę szczelinową z cytoszkieletem aktynowym podocytu [11]. Fosforylacja reszt tyrozynowych tego odcinka przyciąga białka adaptorowe Nck1 i Nck2, które przebudowują włókna aktyny w wypustkach stopowatych [11]. U myszy z mutacją uniemożliwiającą tę fosforylację rozwijał się postępujący białkomocz z zanikiem wypustek stopowatych, a odbudowa podocytów po uszkodzeniu była opóźniona [11]. Dane mechanistyczne pochodzą z modelu zwierzęcego, natomiast u ludzi opisano zmiany fosforylacji nefryny w chorobach przebiegających z przebudową wypustek [11]. Szczelność bariery okazuje się więc stanem, który podocyt stale podtrzymuje sygnalizacją wewnątrzkomórkową, a nie cechą nieruchomej przegrody.

2.3. Regulacja przebiegu procesu

Tempo przesączania kłębuszkowego pozostaje stałe mimo wahań ciśnienia tętniczego. Mechanizmy wewnątrznerkowe, określane łącznie jako autoregulacja, stabilizują przepływ krwi przez nerkę i GFR w zakresie ciśnienia perfuzyjnego od około 80 do 180 mmHg [12]. Działają one głównie przez zmianę napięcia tętniczki doprowadzającej, czyli przez regulację dopływu krwi do kłębuszka [12]. Autoregulacja chroni zarazem delikatne włośniczki kłębuszka przed przeniesieniem na nie ciśnienia panującego w aorcie [12].

Pierwszym mechanizmem jest odpowiedź miogenna. Wzrost ciśnienia rozciąga ścianę tętniczki, a rozciągnięcie komórek mięśni gładkich depolaryzuje ich błonę [12]. Wapń napływa wtedy do komórek przez kanały wapniowe typu L bramkowane napięciem i wywołuje skurcz, który zwęża naczynie [12]. Opór naczynia rośnie wraz z ciśnieniem, więc dopływ krwi do kłębuszka pozostaje prawie niezmieniony.

Drugim mechanizmem jest sprzężenie kanalikowo-kłębuszkowe, w którym czujnikiem jest plamka gęsta, czyli grupa komórek kanalika dalszego przylegających do własnego kłębuszka. Gdy GFR rośnie, do plamki gęstej dociera więcej chlorku sodu, a jego wchłanianie przez te komórki uruchamia sygnał zwężający tętniczkę doprowadzającą [12]. Przekaźnikiem tego sygnału jest adenozyna, której powstaje więcej, gdy rośnie praca transportowa kanalika [13]. Adenozyna zwęża tętniczki doprowadzające, zwłaszcza w nefronach powierzchownych, i w ten sposób dopasowuje GFR do wydolności transportowej kanalika [13]. Sprzężenie to działa wolniej niż odpowiedź miogenna i jednocześnie zmienia jej siłę [12].

Na autoregulację nakładają się sygnały krążące i miejscowe. Angiotensyna II obkurcza tętniczkę odprowadzającą, przez co podnosi ciśnienie w kłębuszku [8]. Prostaglandyny E2 i I2 rozszerzają naczynia nerkowe i równoważą w ten sposób działanie układu renina–angiotensyna–aldosteron oraz układu współczulnego [14, 15]. Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) hamują cyklooksygenazy, czyli enzymy syntezy prostaglandyn, i odbierają nerce tę przeciwwagę [15]. Postać ostrego uszkodzenia nerek wywołana przez NLPZ ma zwykle mechanizm hemodynamiczny, a ryzyko dotyczy przede wszystkim osób starszych oraz chorych z chorobami serca lub wątroby i przyjmujących kilka leków jednocześnie [14, 15]. U osób młodych, bez chorób nerek i bez chorób współistniejących NLPZ nie wykazują dużej szkodliwości dla nerek, ale przy przewlekłym stosowaniu ryzyko rośnie zależnie od dawki [14].

Obie warstwy regulacji mają wspólny skutek. W zdrowej nerce GFR pozostaje stały przy codziennych wahaniach ciśnienia, a przy jego spadku nerka utrzymuje przesączanie kosztem skurczu tętniczki odprowadzającej i rozkurczu doprowadzającej. Leki, które znoszą jedno z tych ogniw, osłabiają zdolność nerki do podtrzymania przesączania w stanach odwodnienia albo niedokrwienia.

2.4. Powiązania z innymi szlakami

Przesączanie kłębuszkowe jest sprzężone z wchłanianiem zwrotnym w kanaliku, ponieważ oba procesy łączy plamka gęsta. Sygnał płynący od kanalika do kłębuszka może więc zmieniać GFR bez udziału ciśnienia tętniczego. Najlepiej opisanym przykładem jest nerka w cukrzycy [9]. Wysokie stężenie glukozy w przesączu nasila jej wchłanianie razem z sodem przez SGLT2 i SGLT1 w kanaliku bliższym [9]. Do plamki gęstej dociera wtedy mniej chlorku sodu, sprzężenie kanalikowo-kłębuszkowe rozkurcza tętniczkę doprowadzającą i GFR rośnie [9]. Dodatkowo transport glukozy przez SGLT1 w komórkach plamki gęstej pobudza wytwarzanie tlenku azotu, który również przyczynia się do hiperfiltracji [9].

Drugie powiązanie dotyczy układu renina–angiotensyna–aldosteron. Adenozyna, przekaźnik sprzężenia kanalikowo-kłębuszkowego, stale hamuje uwalnianie reniny w nerce [13]. Ten sam przekaźnik wpływa zatem zarówno na napięcie tętniczki doprowadzającej, jak i na uwalnianie reniny, enzymu zapoczątkowującego powstawanie angiotensyny II, która zwęża tętniczkę odprowadzającą. Z powiązań tych wynika model, w którym stan kanalika współwyznacza wielkość przesączania, a zaburzenie wchłaniania zwrotnego przenosi się na obciążenie kłębuszka [9].

3. Fizjologia a patologia

3.1. Rola w warunkach prawidłowych

Przesączanie kłębuszkowe w warunkach prawidłowych przetwarza bardzo dużą objętość osocza. Nerki dorosłego człowieka wytwarzają około 180 litrów przesączu na dobę, a wydalają z niego tylko niewielką część jako mocz [1]. Duża objętość przesączu pozwala usuwać produkty przemiany azotowej, takie jak mocznik i kreatynina, oraz wiele leków. Kanaliki mogą przy tym szybko zmieniać ilość wydalanej wody i jonów, bo pracują na dużym strumieniu przesączu, a nie na małej objętości moczu.

Wartość prawidłowa GFR zależy od metody, którą ją wyznaczono. Autorzy metaanalizy pomiarów GFR porównywali konstrukcję matematyczną równania CKD-EPI i równania FAS (ang. full age spectrum). Według nich równanie CKD-EPI (ang. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, zespół badawczy opracowujący równania szacujące GFR) w wersji z 2009 roku zakłada u młodych dorosłych średnie GFR rzędu 120–130 ml/min/1,73 m² [16]. W ich metaanalizie pomiarów u 5482 zdrowych kandydatów na dawców nerki rasy kaukaskiej średnie GFR mierzone wynosiło natomiast około 107 ml/min/1,73 m² do 40. roku życia [16]. Wynik dotyczy osób wstępnie wyselekcjonowanych jako zdrowe i nie rozstrzyga, jaka wartość jest prawidłowa w populacji ogólnej. Po 40. roku życia przesączanie zaczyna się zmniejszać [16]. U starannie wyselekcjonowanych zdrowych dawców nerki spadek ten wynosił 6,3 ml/min/1,73 m² na dekadę [17]. Towarzyszy mu ubywanie czynnych kłębuszków wskutek stwardnienia naczyń i kłębuszków oraz przerost nefronów pozostałych [17].

Spadek GFR z wiekiem stawia pytanie, gdzie kończy się starzenie, a zaczyna choroba. U osób poniżej 55. roku życia najmniejsze ryzyko zgonu odpowiadało GFR co najmniej 75 ml/min/1,73 m², a u osób po 65. roku życia szerokiemu przedziałowi od 45 do 104 ml/min/1,73 m² [17]. Mniejsza rezerwa czynnościowa starzejącej się nerki ma jednak znaczenie praktyczne, bo zwiększa ryzyko ostrego uszkodzenia nerek [17].

3.2. Nasilenie nadmierne – następstwa

Nasilenie przesączania kłębuszkowego ponad wartości fizjologiczne nazywa się hiperfiltracją. Nie ma jednej uzgodnionej definicji tego stanu, a mechanizmy różnią się zależnie od choroby podstawowej [8]. Hiperfiltracja fizjologiczna występuje w ciąży i po posiłku bogatym w białko [8]. Hiperfiltrację chorobową opisano między innymi w cukrzycy, otyłości, wielotorbielowatości nerek, niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i po utracie części miąższu nerek [8].

W cukrzycy bezwzględne podwyższenie GFR we wczesnym okresie choroby stwierdzano u 10–67% chorych z cukrzycą typu 1 i u 6–73% chorych z cukrzycą typu 2 [18]. Szeroki rozrzut tych wartości odzwierciedla między innymi brak jednej definicji hiperfiltracji [8]. W badaniu klirensowym 12 osób z ciężką otyłością bez cukrzycy GFR był o 51% wyższy niż w grupie kontrolnej, a wydalanie albuminy o 89% większe [19]. Autorzy tłumaczyli ten wynik rozkurczem tętniczki doprowadzającej, który przenosi podwyższone ciśnienie tętnicze na włośniczki kłębuszka [19].

Następstwa hiperfiltracji opisuje hipoteza hemodynamiczna, sformułowana w 1982 roku przez Brennera i współpracowników [20]. Zakłada ona, że podwyższone ciśnienie i przepływ w pojedynczym kłębuszku uszkadzają go mechanicznie i prowadzą do postępującego stwardnienia kłębuszków [20]. Jest to hipoteza o podstawach fizjologicznych, a jej potwierdzenie u ludzi z cukrzycą wymaga badań z właściwym pomiarem GFR i klinicznymi punktami końcowymi [18].

3.3. Nasilenie niedostateczne – następstwa

Zmniejszenie przesączania kłębuszkowego oznacza, że nerki usuwają z osocza mniej produktów przemiany i leków w jednostce czasu. Spadek może być nagły, co cechuje ostre uszkodzenie nerek. Może też narastać powoli przez miesiące i lata, co jest cechą przewlekłej choroby nerek. Wytyczne KDIGO z 2024 roku definiują ją jako nieprawidłowość budowy albo czynności nerek utrzymującą się ponad trzy miesiące i mającą znaczenie dla zdrowia [4].

Wytyczne KDIGO opisują przewlekłą chorobę nerek w dwóch wymiarach. Pierwszym jest kategoria GFR od G1 do G5, drugim kategoria albuminurii od A1 do A3, oceniana wskaźnikiem albumina/kreatynina w moczu, czyli stosunkiem stężenia albuminy do stężenia kreatyniny w tej samej próbce [4]. Oba wymiary niosą odrębną informację o ryzyku, ponieważ spadek GFR mierzy utratę przesączania, a albuminuria mierzy nieszczelność bariery filtracyjnej.

Z zestawienia wynika, że kategorie G1 i G2 same w sobie nie oznaczają choroby. GFR poniżej 60 ml/min/1,73 m² utrzymujące się ponad trzy miesiące spełnia kryterium przewlekłej choroby nerek samodzielnie, a przy wyższych wartościach rozpoznanie wymaga dodatkowego wskaźnika uszkodzenia nerek, najczęściej albuminurii [4]. Następstwa spadku GFR mają zasięg ogólnoustrojowy. W 2017 roku przewlekła choroba nerek odpowiadała za 1,2 mln zgonów na świecie, a obniżonej czynności nerek przypisano dodatkowo 1,4 mln zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych [5]. Mniejszy klirens zmienia też los leków wydalanych przez nerki, dlatego wytyczne KDIGO zawierają odrębne zalecenia dotyczące prowadzenia farmakoterapii w przewlekłej chorobie nerek [4].

3.4. Udział przesączania kłębuszkowego w chorobach

Przesączanie kłębuszkowe jest wspólnym ogniwem wielu chorób nerek, ponieważ uszkodzenie bariery i przeciążenie ciśnieniowe kłębuszka napędzają się wzajemnie. Kluczową rolę odgrywa ubytek podocytów. U szczurów, u których wybiórczo niszczono podocyty, utrata do 20% tych komórek dawała przemijający białkomocz, utrata 21–40% ogniskowe stwardnienie kłębuszków, a utrata ponad 40% odcinkowe do całkowitego stwardnienie kłębuszków z trwałym białkomoczem i spadkiem czynności nerek [21]. Autorzy odwołują się przy tym do wcześniejszych obserwacji u ludzi z cukrzycą i nefropatią IgA, u których stopień ubytku podocytów wiązał się z nasileniem uszkodzenia kłębuszków i białkomoczu [21]. Cukrzycowa choroba nerek odpowiadała w 2017 roku za prawie jedną trzecią lat życia skorygowanych niesprawnością utraconych z powodu przewlekłej choroby nerek [5].

Dwie klasy leków chronią nerki przez obniżenie ciśnienia w kłębuszku. Leki blokujące układ renina–angiotensyna, czyli inhibitory konwertazy angiotensyny i antagoniści receptora angiotensyny II, znoszą skurcz tętniczki odprowadzającej wywoływany przez angiotensynę II [8]. Inhibitory SGLT2 zmniejszają wchłanianie sodu i glukozy w kanaliku bliższym, przywracają dopływ chlorku sodu do plamki gęstej i przez sprzężenie kanalikowo-kłębuszkowe zwężają tętniczkę doprowadzającą [9]. W otwartym badaniu mechanistycznym u chorych z cukrzycą typu 1 i hiperfiltracją empagliflozyna obniżyła po ośmiu tygodniach GFR mierzony klirensem inuliny ze 172 do 139 ml/min/1,73 m² [22]. Pomiar wykonano w warunkach klamry euglikemicznej, czyli przy glikemii utrzymywanej na stałym poziomie wlewem glukozy i insuliny, a u chorych z prawidłowym GFR lek przesączania nie zmienił [22].

Skuteczność obu klas oceniano w dużych badaniach z randomizacją z porównaniem do placebo, w których punktami końcowymi były trwały spadek GFR, niewydolność nerek i zgon.

Wyniki pokazują, że leki działające na hemodynamikę kłębuszka spowalniają postęp przewlekłej choroby nerek także u chorych bez cukrzycy [24, 25]. W badaniu RENAAL korzyść była większa, niż wynikałoby to z samego obniżenia ciśnienia tętniczego [23]. W badaniu EMPA-KIDNEY empagliflozyna nie zmniejszyła natomiast istotnie łącznej częstości hospitalizacji z powodu niewydolności serca i zgonu sercowo-naczyniowego ani śmiertelności ogólnej [25].

3.5. Czynniki wpływające na stan i czynność

Na wielkość przesączania kłębuszkowego wpływają czynniki niemodyfikowalne i czynniki zależne od stanu metabolicznego oraz stylu życia. Najsilniejszym czynnikiem niemodyfikowalnym jest wiek, którego wpływ ujawnia się po 40. roku życia. W metaanalizie pomiarów u zdrowych kandydatów na dawców nerki nie stwierdzono natomiast różnicy mierzonego GFR między kobietami a mężczyznami w poszczególnych grupach wieku [16]. Równania szacujące GFR z kreatyniny uwzględniają natomiast wiek i płeć [3], ponieważ od tych cech zależy masa mięśniowa, a więc i stężenie kreatyniny przy tym samym przesączaniu.

Wśród czynników zmiennych najlepiej udokumentowany wpływ mają glikemia i masa ciała, które podnoszą GFR przez hiperfiltrację [18, 19]. Otyłość współwystępuje przy tym często z insulinoopornością, a w badaniu klirensowym stopień insulinooporności korelował z wielkością GFR [19]. Zależność ta łączy przesączanie z zespołem metabolicznym, w którym te czynniki występują razem.

Spośród składników diety najwięcej danych dotyczy białka. Wysoka podaż białka podnosi ciśnienie wewnątrzkłębuszkowe i może prowadzić do hiperfiltracji, uszkodzenia kłębuszków i białkomoczu [26]. W badaniach obserwacyjnych białko zwierzęce, w porównaniu z roślinnym, wiązało się z większym ryzykiem schyłkowej niewydolności nerek [26]. Wyniki wcześniejszych badań interwencyjnych są jednak sprzeczne, a część badań obserwacyjnych może być obciążona zakłóceniem resztkowym [26]. Autorzy przeglądu odnoszą ostrożność wobec diet wysokobiałkowych przede wszystkim do osób z dużym ryzykiem choroby nerek [26].

4. Uwagi praktyczne

4.1. Jak to zbadać

Przesączania kłębuszkowego nie mierzy się bezpośrednio, lecz wyznacza z klirensu substancji filtrowanych w kłębuszku. Podstawowym badaniem jest oznaczenie kreatyniny w surowicy, czyli produktu przemiany kreatyny w mięśniach. Polskie laboratoria podają jej stężenie zwykle w miligramach na decylitr (mg/dl), a jednostką układu SI jest mikromol na litr (µmol/l). Z wyniku, wieku i płci laboratorium wylicza eGFR w ml/min/1,73 m², czyli w przeliczeniu na standardową powierzchnię ciała. Równania CKD-EPI z 2021 roku nie zawierają współczynnika rasy, uznanego za konstrukt społeczny, a nie biologiczny [3]. W walidacji na 12 badaniach co najmniej 85% oszacowań mieściło się w granicach 30% GFR mierzonego, a równanie łączące kreatyninę z cystatyną C było dokładniejsze niż równania oparte na jednym markerze [3].

Cystatina C jest drugim markerem przesączania, a wytyczne KDIGO z 2024 roku zalecają jej szersze stosowanie jako badania uzupełniającego [4, 27]. Stężenie cystatyny C, w odróżnieniu od kreatyniny, nie różni się między grupami rasowymi i lepiej koreluje z ryzykiem niekorzystnych zdarzeń zdrowotnych [27]. Jej ograniczeniem pozostaje mniejsza dostępność oznaczeń i słabsza standaryzacja metod [27]. Gdy oszacowanie jest niewiarygodne, GFR mierzy się bezpośrednio klirensem egzogennego znacznika. Wystarczającą dokładność w przeglądzie systematycznym miały klirens nerkowy jotalamianu i znakowanego chromem-51 EDTA oraz klirens osoczowy joheksolu, natomiast klirens kreatyniny endogennej okazał się niedokładny [2].

Drugim badaniem wymaganym do oceny według KDIGO jest wskaźnik albumina/kreatynina w próbce moczu, podawany w mg/g albo w mg/mmol [4]. Kryterium czasowe KDIGO obejmuje trzy miesiące, dlatego rozpoznanie opiera się na wynikach powtórzonych w takim odstępie, a nie na pojedynczym oznaczeniu [4].

4.2. Na co warto zwrócić uwagę

Wyższe GFR nie oznacza zdrowszych nerek. W cukrzycy i otyłości podwyższone przesączanie jest wyrazem nadciśnienia wewnątrzkłębuszkowego, a nie większej sprawności narządu [8, 18]. Leki chroniące nerki przez obniżenie ciśnienia w kłębuszku zmniejszają przy tym GFR na początku leczenia. W badaniu DAPA-CKD dapagliflozyna obniżyła eGFR w pierwszych dwóch tygodniach względem placebo o 2,61 ml/min/1,73 m² u chorych z cukrzycą typu 2 i o 2,01 ml/min/1,73 m² u chorych bez niej, a w dalszej obserwacji spowolniła jego roczny spadek [28]. Wczesny, niewielki spadek eGFR po włączeniu takiego leku jest więc zgodny z zamierzonym działaniem hemodynamicznym.

Obniżone eGFR u osoby starszej nie jest samo w sobie rozpoznaniem. Przesączanie zmniejsza się z wiekiem także u zdrowych osób, a autorzy przeglądu o starzejącej się nerce zwracają uwagę, że w tej grupie przewlekła choroba nerek bywa rozpoznawana nadmiernie [17]. Większą wagę ma wtedy albuminuria, ponieważ wskazuje na uszkodzenie bariery, a nie tylko na mniejszą liczbę czynnych kłębuszków.

Wzrost stężenia kreatyniny nie musi oznaczać spadku przesączania. Trimetoprim, składnik kotrimoksazolu, hamuje wydzielanie kreatyniny przez kanalik i szybko, ale odwracalnie podnosi jej stężenie bez zmiany GFR [29]. Równanie kreatyninowe zaniża wtedy eGFR [29]. Podobny rozdźwięk dotyczy kreatyny przyjmowanej jako suplement. W metaanalizie badań nad suplementacją kreatyną standaryzowana różnica średnich stężenia kreatyniny w surowicy wynosiła 0,48 (95% CI 0,24–0,73), a autorzy nie stwierdzili cech uszkodzenia nerek [30]. W badaniu z randomizacją trwającym 12 tygodni u osób trenujących siłowo na diecie wysokobiałkowej kreatyna nie zmieniła GFR mierzonego klirensem znacznika izotopowego [31]. Kreatynina powstaje w mięśniach, więc jej stężenie zależy też od masy mięśniowej, a oznaczenie cystatyny C poprawiało dokładność oszacowania w wybranych populacjach klinicznych [27]. Ocena wyników dotyczących konkretnej osoby, a zwłaszcza zmiana leczenia na podstawie eGFR, wymaga konsultacji lekarskiej.