Angiotensyna

Angiotensyna to ogólna nazwa dla grupy peptydów, które odgrywają kluczową rolę w regulacji ciśnienia krwi oraz gospodarki wodno – elektrolitowej organizmu. Są one integralną częścią układu renina – angiotensyna – aldosteron (RAA). Angiotensyna jest syntetyzowana z angiotensynogenu, białka osocza produkowanego w wątrobie.

1. Historia odkrycia angiotensyny

Historia odkrycia angiotensyny rozpoczęła się w 1892 roku, kiedy Charles Brown-Sequard zasugerował, że nerki produkują substancję mogącą wywoływać nadciśnienie. Na bazie tej hipotezy Robert Tigerstedt i Per Bergman przeprowadzili badania, w których stwierdzili, że podawanie królikom wyciągu z nerek powoduje wzrost ciśnienia krwi. Efekt ten przypisali substancji nazwanej przez Tigerstedta reniną. Po tych odkryciach temat został na pewien czas zapomniany, aż do 1934 roku, kiedy Harry Goldblatt opisał związek między nadciśnieniem a zwężeniem tętnicy nerkowej u psów. Dopiero w latach 40. Braun-Menendez i Page, pracując niezależnie, wykazali, że renina działa jedynie jako enzym przekształcający prekursor angiotensynogenu w aktywny peptyd angiotensyny I.

W latach 50. XX wieku Leonard Skeggs wyizolował kluczowy enzym konwertujący angiotensynę (ACE), który przekształca angiotensynę I w angiotensynę II – substancję o silnym działaniu naczynioskurczowym. Kolejnym kamieniem milowym było wyizolowanie aldosteronu. Pozwoliło to zrozumieć mechanizm regulacji stężenia sodu i wody we krwi oraz wpływ nadmiaru tego hormonu na rozwój nadciśnienia. Badania Johna Laragha i Stanleya Ulicka z 1960 roku ujawniły związek między nadmiernym wydzielaniem aldosteronu a złośliwym nadciśnieniem, co ostatecznie skupiło uwagę naukowców na układzie renina–angiotensyna–aldosteron (RAA) jako głównym regulatorze ciśnienia krwi. [7]

2. Synteza angiotensyny

Angiotensyna jest syntetyzowana z angiotensynogenu, białka osocza produkowanego w wątrobie, wyróżnia się przynajmniej 5 postaci angiotensyn: angiotensyna I (1–10), angiotensyna II (1–8), angiotensyna III (3–8), angiotensyna IV (3–8), angiotensyna 1–7.

Synteza różnych postaci angiotensyny rozpoczyna się od angiotensynogenu – białka wytwarzanego w wątrobie. Pierwszym etapem jest działanie enzymu reniny, który rozkłada angiotensynogen na dekapeptyd zwany angiotensyną I. Następnie angiotensyna I jest przekształcana przez enzym konwertujący (ACE) w oktapeptyd angiotensynę II. Występują także alternatywne szlaki syntezy angiotensyny II: może ona powstawać bezpośrednio z angiotensynogenu pod wpływem enzymów takich jak tonina, elastaza, katepsyna G czy CAGE (enzym wrażliwy na chymostatynę) lub z angiotensyny I przez działanie chymazy, toniny lub katepsyny G. Angiotensyna II jest prekursorem dla angiotensyny III, siedmioaminokwasowego, oraz angiotensyny IV, sześcioaminokwasowego peptydu. Dodatkowo, z angiotensyny I lub II może powstać heptapeptyd angiotensyna 1-7. [2]

3. Funkcje i receptory dla angiotensyn

3.1. Angiotensyna I

Angiotensyna I szybko ulega przekształceniu w angiotensynę II lub angiotensynę 1–7. Nie odgrywa istotnej roli fizjologicznej [2].

3.2. Angiotensyna II

Angiotensyna II to kluczowy peptyd w układzie renina-angiotensyna-aldosteron (RAA), odpowiedzialny za regulację ciśnienia tętniczego, równowagę gospodarki wodno-elektrolitowej oraz homeostazy naczyniowej. Działa poprzez wiązanie z receptorami typu 1 (AT1R) oraz typu 2 (AT2R). Poprzez aktywację AT1R silnie podnosi ciśnienie krwi, wywołując skurcz naczyń krwionośnych oraz stymuluje uwalnianie aldosteronu z kory nadnerczy, co prowadzi do zwiększenia resorpcji sodu i wody w nerkach oraz do wzrostu objętości osocza. Dodatkowo działa prozapalnie i prooksydacyjnie, aktywując w komórkach śródbłonka oraz mięśniach gładkich szlaki prowadzące do produkcji wolnych rodników i cytokin prozapalnych. Angiotensyna II odgrywa również znaczącą rolę w remodelowaniu naczyń i serca. W komórkach mięśnia sercowego stymuluje proliferację komórek i hipertrofię, co przyczynia się do przerostu mięśnia sercowego. W ośrodkowym układzie nerwowym wpływa na regulację ośrodkową ciśnienia krwi oraz zwiększa uwalnianie wazopresyny, która również działa hipertensyjnie. Związanie angiotensyny II z receptorem typu 2 (AT2R) wywiera działanie ochronne, przeciwstawiając się efektom indukowanym przez aktywację AT1R i wspiera homeostazę tkankową [2, 3].

3.3. Angiotensyna III

Angiotensyna III podobnie jak angiotensyna II, wiąże się z receptorami AT1R, wywołując skurcz naczyń i stymulując wydzielanie aldosteronu z kory nadnerczy. Chociaż jest mniej efektywna w wywoływaniu skurczu naczyń niż angiotensyna II, wydaje się równie silnie wpływać na wydzielanie aldosteronu. Angiotensyna III jest szczególnie istotna w ośrodkowym układzie nerwowym, gdzie stymuluje uwalnianie wazopresyny i przyczynia się do regulacji ciśnienia krwi. Wykazano, że w niektórych tkankach i sytuacjach fizjologicznych może odgrywać większą rolę niż angiotensyna II. Sugeruje to jej znaczenie jako alternatywnego czynnika w układzie RAA, zwłaszcza w warunkach, gdy poziom angiotensyny II jest zmniejszony lub jej działanie jest hamowane przez leki. [5]

3.4. Angiotensyna IV

Główna rola angiotensyny IV związana jest z wpływem na funkcje poznawcze, krążenie mózgowe, a także na procesy zapalne i fibrynolizę. Działa ona głównie poprzez wiązanie się z receptorem AT4.

Angiotensyna IV odgrywa szczególnie ważną rolę w ośrodkowym układzie nerwowym, gdzie poprawia pamięć i zdolności uczenia się. Ponadto uczestniczy w regulacji przepływu krwi w mózgu. W układzie naczyniowym ma działanie przeciwzakrzepowe i wpływa na procesy fibrynolizy, co przyczynia się do ochrony naczyń przed nadmiernym formowaniem zakrzepów. [4]

3.5. Angiotensyna 1–7

Angiotensyna 1-7 pełni ważną rolę w regulacji funkcji naczyniowych, poprzez działanie przeciwstawne do angiotensyny II. Wspiera syntezę wazodylatacyjnych prostaglandyn, zwiększa działanie bradykininy oraz stymuluje produkcję tlenku azotu (NO), co sprzyja rozluźnieniu naczyń krwionośnych i poprawie przepływu krwi. [4, 6]

4. Zaburzenia związane z angiotensynami

Nadmierna aktywacja receptora AT1R przez angiotensynę II przyczynia się do wzrostu ciśnienia krwi, zwężenia naczyń, stanu zapalnego oraz przebudowy tkankowej. Sprzyja rozwojowi nadciśnienia tętniczego, niewydolności serca i przewlekłej choroby nerek. Nasila stres oksydacyjny i uszkodzenia naczyń, przyspieszając procesy miażdżycowe i prowadząc do dysfunkcji śródbłonka. W ośrodkowym układzie nerwowym nadmierna aktywacja angiotensyny II może prowadzić do zaburzeń poznawczych oraz stresu oksydacyjnego, co wiąże się z ryzykiem chorób neurodegeneracyjnych [1, 3].

Zaburzenia w metabolizmie angiotensyny 1-7 przy obniżonej aktywności ACE2 (odpowiedzialnych za działanie ochronne) przyczyniają się do deregulacji układu RAA i nasilenia negatywnych skutków działania angiotensyny II [4, 6].

Dysfunkcja szlaków związanych z angiotensyną III i angiotensyną IV może wpływać na zaburzenia w ośrodkowym układzie nerwowym oraz na procesy krzepnięcia, co dodatkowo pogarsza stan pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi i neurologicznymi [4, 5].