Niepłodność

1. Charakterystyka

1.1. Definicja i kryteria rozpoznania

Niepłodność (ang. infertility) to choroba układu rozrodczego, w której mimo 12 miesięcy regularnego współżycia bez zabezpieczenia nie dochodzi do ciąży [1]. Za chorobę uznał ją w 2009 roku słownik Międzynarodowego Komitetu Monitorowania Technik Wspomaganego Rozrodu (ICMART) i Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) [2]. Wersja słownika z 2017 roku utrzymała tę definicję, a jej istotą pozostał brak uzyskania ciąży klinicznej, czyli ciąży potwierdzonej obrazowo [2]. Ta sama wersja dodała zastrzeżenie, że brak ciąży nie zawsze wynika z choroby. Wprowadziła więc pojęcie upośledzenia funkcji, które może prowadzić do niepełnosprawności [2]. Określenie „subfertility”, dotąd stosowane dla obniżonej płodności, uznano w niej za zbędne i zastąpiono niepłodnością [2].

Granica 12 miesięcy ma oparcie w danych o czasie oczekiwania na ciążę. W prospektywnym badaniu niemieckim 346 kobiet wyznaczających dni płodne metodą obserwacji cyklu szacowany odsetek ciąż po 12 cyklach wyniósł 92% [3]. Niepłodność różni się od bezpłodności, czyli trwałej niezdolności do poczęcia, tym, że ciąża pozostaje w niej możliwa. W badaniu z randomizacją u par z niepomyślnym rokowaniem część kobiet urodziła dziecko także w grupie bez leczenia [4]. Niepłodność nie obejmuje też utraty ciąży po jej uzyskaniu, bo definicja dotyczy braku ciąży klinicznej, a nie jej utrzymania [2].

Zakres pojęcia obejmuje zarówno pojedyncze osoby, jak i pary, bo słownik z 2017 roku odnosi niepłodność do zdolności rozrodczej obu tych jednostek [2]. Przyczyna niepłodności może leżeć po stronie kobiety, mężczyzny albo obojga partnerów, a u części par standardowe badania jej nie wykrywają [1]. Niepłodność jest więc rozpoznaniem zbiorczym, pod którym kryje się wiele odrębnych zaburzeń, od braku owulacji po brak plemników w nasieniu. Znaczenie niepłodności wykracza poza samą płodność, ponieważ bywa ona sygnałem choroby przewlekłej, z którą się wiąże [1].

1.2. Klasyfikacja i postacie

Niepłodność dzieli się według dwóch niezależnych kryteriów: przebiegu rozrodczego w przeszłości oraz strony, po której leży przyczyna. Pierwsze kryterium wyznacza podział na niepłodność pierwotną i wtórną. W analizie 277 populacyjnych badań ankietowych niepłodność pierwotna oznaczała brak żywego urodzenia u kobiety narażonej na ciążę przez pięć lat [5]. Niepłodność wtórna dotyczyła w tej analizie kobiet, które urodziły już co najmniej jedno dziecko, a nie mogły urodzić kolejnego [5]. Definicje demograficzne opierają się więc na urodzeniu, a definicja kliniczna na ciąży klinicznej, co utrudnia porównywanie liczb z różnych źródeł [6].

Drugie kryterium dzieli niepłodność na czynnik żeński, czynnik męski, czynnik mieszany i niepłodność niewyjaśnioną. Najczęstsze przyczyny rozpoznawalne to zaburzenia owulacji, czynnik męski i choroby jajowodów [1]. Czynnik męski jest przyczyną główną albo współistniejącą u około połowy niepłodnych par [7]. Niepłodność niewyjaśniona jest rozpoznaniem z wykluczenia, stawianym wtedy, gdy standardowe badania kobiety i mężczyzny nie wykazują nieprawidłowości [8]. Od rozpoznanej przyczyny zależy wybór leczenia: przy braku owulacji jest nim zwykle indukcja owulacji, a przy nieleczonym obustronnym czynniku jajowodowym zapłodnienie pozaustrojowe [1].

1.3. Epidemiologia

Niepłodność należy do częstych stanów zdrowotnych wieku rozrodczego, choć jej oszacowania zależą od przyjętej definicji i metody pomiaru. Przegląd systematyczny finansowany przez WHO objął 133 badania opublikowane w latach 1990–2021 [6]. Łączny odsetek osób, które kiedykolwiek w życiu doświadczyły 12-miesięcznej niepłodności, wyniósł w nim 17,5%, co po przeliczeniu odpowiada około jednej osobie na sześć [6]. Częstość niepłodności w wyznaczonym okresie obserwacji była niższa i wynosiła 12,6% [6]. Wyniki poszczególnych badań rozciągały się od 3,3% do 39,7%, a rozrzut utrzymywał się nawet po uwzględnieniu różnic metod [6].

Rozkład niepłodności pierwotnej i wtórnej pokazuje analiza danych ankietowych ze 190 krajów i terytoriów. W 2010 roku niepłodność pierwotną miało 1,9% kobiet w wieku 20–44 lat narażonych na ciążę [5]. Wśród kobiet, które urodziły już dziecko, niepłodność wtórna dotyczyła 10,5% [5]. Częstość niepłodności w większości regionów świata była w 2010 roku podobna jak w 1990 roku [5]. Liczba dotkniętych nią par wzrosła jednak w tym czasie z 42,0 do 48,5 miliona, a przyczyną był wzrost liczby ludności [5].

1.4. Czynniki ryzyka

Czynniki ryzyka niepłodności to cechy, które statystycznie wiążą się z dłuższym czasem oczekiwania na ciążę albo z częstszym rozpoznaniem niepłodności. Pierwszym z nich jest wiek kobiety. Według wspólnego stanowiska Amerykańskiego Kolegium Położników i Ginekologów (ACOG) oraz Amerykańskiego Towarzystwa Medycyny Rozrodu (ASRM) płodność kobiety zaczyna się stopniowo obniżać około 32. roku życia, a po 37. roku życia spada szybciej [9]. W brytyjskim badaniu ponad 113 tysięcy kobiet poddanych zapłodnieniu pozaustrojowemu wiek kobiety był obok czasu trwania niepłodności kluczowym czynnikiem rokowniczym przed leczeniem [10].

Drugą grupę tworzą czynniki związane ze stylem życia i przebytymi chorobami. W metaanalizie 12 badań obserwacyjnych iloraz szans niepłodności u kobiet palących tytoń wyniósł 1,60 w porównaniu z niepalącymi [11]. Kobiety palące rzadziej zachodziły też w ciążę w cyklach zapłodnienia pozaustrojowego [11]. Otyłość wiąże się z częstszymi zaburzeniami owulacji i z gorszymi wynikami zapłodnienia pozaustrojowego [12]. Przebyte zakażenie bakterią Chlamydia trachomatis wiązało się w holenderskiej kohorcie 5704 kobiet z częstszą niepłodnością jajowodową [13]. Jej zapadalność wyniosła 1,3 na 1000 osobolat u kobiet po zakażeniu wobec 0,2 u kobiet bez zakażenia, choć bezwzględne ryzyko pozostało niskie [13].

2. Etiologia i patogeneza

2.1. Czynniki przyczynowe

Przyczyny niepłodności układają się w kilka klas, a każda z nich przerywa inny etap poczęcia. Zaburzenia owulacji odpowiadają za około 25% rozpoznań niepłodności [1]. Około 70% kobiet bez owulacji ma zespół policystycznych jajników [1]. To zaburzenie hormonalne rozpoznaje się, gdy brakowi owulacji towarzyszy nadmiar androgenów albo obraz licznych drobnych pęcherzyków w jajnikach [1, 14]. Inne przyczyny braku owulacji to nadmiar prolaktyny oraz osłabienie sygnału z podwzgórza i przysadki w obrębie osi podwzgórze–przysadka–gonady. Czynnik jajowodowy obejmuje niedrożność jajowodów i zrosty wokół nich [15]. Jedną z jego przyczyn jest przebyte zakażenie chlamydiami, które zwiększa też ryzyko zapalenia narządów miednicy mniejszej [13].

Endometrioza, czyli obecność tkanki podobnej do błony śluzowej macicy poza jamą macicy, jest przewlekłą chorobą, w której niepłodność należy do najważniejszych objawów [16]. Wiek kobiety jest zarazem czynnikiem ryzyka i przyczyną niepłodności, bo z wiekiem maleje rezerwa jajnikowa, czyli zasób pęcherzyków zdolnych do dojrzewania. Czynnik męski obejmuje zaburzenia wytwarzania plemników wrodzone, nabyte albo o nieustalonej przyczynie [7]. Niepłodność niewyjaśnioną rozpoznaje się u około 15% par, gdy żadna z tych klas nie zostaje wykazana [1].

Klasy przyczyn niepłodności różnią się etapem poczęcia, który zaburzają, oraz badaniem, które je wykrywa.

Każda klasa przyczyn wymaga więc innego badania, a wykrycie jednej z nich nie wyklucza obecności pozostałych, także po drugiej stronie pary [7].

2.2. Mechanizm rozwoju

Poczęcie jest ciągiem zdarzeń, z których każde musi zajść we właściwym miejscu i czasie. Podwzgórze wydziela pulsacyjnie gonadoliberynę, a przysadka odpowiada wydzielaniem hormonu folikulotropowego (FSH) i luteinizującego (LH), które sterują dojrzewaniem pęcherzyka w jajniku. Nagły wyrzut LH w połowie cyklu wywołuje owulację, czyli uwolnienie dojrzałej komórki jajowej z pęcherzyka. Komórkę jajową przechwytuje jajowód, w którego bańce dochodzi do zapłodnienia przez plemnik. Zarodek wędruje następnie przez jajowód do macicy i zagnieżdża się w błonie śluzowej przygotowanej przez hormony jajnika. Niepłodność powstaje wtedy, gdy jedno z tych ogniw zawodzi przez dłuższy czas, a ciąża kliniczna nie zostaje uzyskana.

Brak owulacji wynika z zaburzenia sygnałów w obrębie osi podwzgórze–przysadka–jajnik albo w samym jajniku. Gdy sygnały te tracą prawidłowy rytm, pęcherzyk nie dojrzewa do końca, wyrzut LH nie następuje, a komórka jajowa nie zostaje uwolniona. Kobiety z otyłością częściej mają zaburzenia owulacji właśnie wskutek rozregulowania tej osi [12]. Skutki otyłości sięgają jednak poza oś hormonalną. W przeglądzie badań opisano zaburzenia wrzeciona podziałowego i czynności mitochondriów w komórce jajowej oraz upośledzone przygotowanie błony śluzowej macicy do zagnieżdżenia [12]. Autorzy wiążą te zmiany z nadmiarem wolnych kwasów tłuszczowych, przewlekłym stanem zapalnym o małym nasileniu i zmienionym wydzielaniem adipokin, na przykład leptyny [12]. Tłumaczy to, dlaczego płodność kobiet z otyłością bywa obniżona także przy regularnych cyklach.

Czynnik jajowodowy przerywa ciąg zdarzeń na etapie spotkania gamet. Zakażenie wstępujące, na przykład chlamydiami, może wywołać zapalenie narządów miednicy mniejszej [13]. Gojenie się zapalenia prowadzi do zrostów i niedrożności jajowodu, więc plemniki nie docierają do komórki jajowej, a zarodek nie może przejść do macicy. Zapłodnienie pozaustrojowe omija ten etap w całości, bo do połączenia gamet dochodzi w laboratorium, a zarodek zostaje przeniesiony bezpośrednio do jamy macicy.

Z wiekiem kobiety płodność obniża się z dwóch powodów: maleje liczba pęcherzyków w jajnikach i pogarsza się jakość komórek jajowych. Miarą jakości komórek jajowych jest między innymi odsetek powstających z nich zarodków z nieprawidłową liczbą chromosomów, czyli z aneuploidią. W analizie 15 169 biopsji zarodków z zapłodnienia pozaustrojowego ryzyko aneuploidii było najmniejsze w wieku 26–30 lat [17]. Brak choćby jednego zarodka o prawidłowej liczbie chromosomów dotyczył 2–6% kobiet w wieku 26–37 lat, 33% kobiet 42-letnich i 53% kobiet 44-letnich [17]. Wiek kobiety pozostaje więc głównym wyznacznikiem rokowania także w zapłodnieniu pozaustrojowym, które przenosi do macicy zarodki powstałe z tych samych komórek jajowych [10, 18].

Czynnik męski przerywa ciąg zdarzeń na etapie wytwarzania plemników w jądrach, sterowanego przez te same gonadotropiny co czynność jąder jako gruczołu dokrewnego. Zaburzenia spermatogenezy zmniejszają liczbę, ruchliwość albo odsetek plemników o prawidłowej budowie, a ich przyczyny mogą być wrodzone, nabyte albo nieustalone [7]. W każdej z tych klas stan końcowy jest ten sam: gamety nie spotykają się albo zarodek nie może się zagnieździć. Różne ogniwa ciągu wymagają jednak różnych badań i innego leczenia, co tłumaczy, dlaczego diagnostyka niepłodności obejmuje równolegle owulację, jajowody, rezerwę jajnikową i nasienie.

3. Obraz kliniczny i rozpoznanie

3.1. Objawy i ich mechanizm

Jedynym stałym objawem niepłodności jest brak ciąży mimo starań trwających dłużej niż przyjęty w definicji czas [1]. Pozostałe objawy nie należą do samej niepłodności, lecz do choroby, która ją wywołuje, i dlatego pozwalają wstępnie wskazać jej przyczynę. Zaburzenia owulacji mogą ujawnić się zmianą rytmu miesiączek, bo brak owulacji zmienia wydzielanie hormonów jajnika w całym cyklu. Po owulacji z pękniętego pęcherzyka powstaje ciałko żółte, które wydziela progesteron i przygotowuje błonę śluzową macicy do złuszczenia w stałym terminie. Gdy owulacja nie następuje, ciałko żółte nie powstaje, a błona śluzowa złuszcza się nieregularnie, co objawia się rzadkimi albo nieregularnymi miesiączkami.

Objawy towarzyszące zależą też od przyczyny braku owulacji. W zespole policystycznych jajników nadmiar androgenów może wywoływać nadmierne owłosienie typu męskiego i trądzik, bo androgeny pobudzają mieszki włosowe i gruczoły łojowe. Nadmiar prolaktyny hamuje wydzielanie gonadoliberyny, a u części kobiet powoduje też wydzielanie mleka poza okresem karmienia. W endometriozie niepłodności często towarzyszy ból miednicy, który wytyczne Europejskiego Towarzystwa Rozrodu Człowieka i Embriologii (ESHRE) wymieniają obok niepłodności wśród najważniejszych objawów choroby [16]. Ból wiąże się z odczynem zapalnym wokół ognisk endometriozy, które reagują na hormony cyklu podobnie jak błona śluzowa macicy.

Czynnik jajowodowy i czynnik męski mogą nie dawać żadnych objawów poza brakiem ciąży. Niedrożny jajowód nie zaburza cyklu hormonalnego, bo owulacja i wydzielanie hormonów jajnika przebiegają prawidłowo. Zakażenie chlamydiami, które może prowadzić do niedrożności, przebiega objawowo albo bezobjawowo [13]. W holenderskiej kohorcie zapalenie narządów miednicy mniejszej występowało częściej po zakażeniu objawowym [13]. Zaburzenia wytwarzania plemników mogą nie dawać dolegliwości, a podstawą ich rozpoznania jest badanie nasienia [7]. Z tego powodu rozpoznanie przyczyny niepłodności opiera się na badaniach, nie na dolegliwościach.

3.2. Przebieg naturalny i rokowanie

Przebieg naturalny niepłodności zależy od jej przyczyny. W postaciach, w których gamety mogą się spotkać, szansa samoistnego poczęcia maleje z czasem, ale nie znika [4]. W niemieckim badaniu prospektywnym szacowany odsetek ciąż po sześciu cyklach wyniósł 81%, więc większość poczęć nastąpiła w pierwszym półroczu starań [3]. Autorzy ocenili, że wśród par bez ciąży po tym czasie mniej więcej co druga ma obniżoną płodność albo jest niepłodna [3]. Szansa samoistnej ciąży maleje więc z każdym kolejnym cyklem bez poczęcia, bo w grupie oczekujących przybywa par z rzeczywistą przyczyną niepłodności.

Na rokowanie w niepłodności wpływają wiek kobiety, czas trwania niepłodności i jej przyczyna [10]. W nowozelandzkim badaniu z randomizacją wzięły udział pary z niepłodnością niewyjaśnioną i niekorzystnym rokowaniem samoistnej ciąży [4]. W grupie obserwowanej bez leczenia przez trzy cykle żywe dziecko urodziło 9% kobiet [4]. W brytyjskim rejestrze zapłodnienia pozaustrojowego szansę urodzenia obniżał też dłuższy czas trwania niepłodności [10]. Z upływem czasu rokowanie pogarsza się więc z dwóch powodów: rośnie wiek kobiety i wydłuża się okres niepłodności, a w analizie rejestru oba czynniki zachowały znaczenie niezależnie od siebie [10].

3.3. Rozpoznanie i badania dodatkowe

Rozpoznanie niepłodności stawia się na podstawie wywiadu, gdy ciąża nie wystąpiła w czasie przyjętym w definicji, a dalsze badania służą ustaleniu jej przyczyny [1]. Wspólne stanowisko ACOG i ASRM nr 589 przewiduje u kobiet po 35. roku życia przyspieszoną diagnostykę już po 6 miesiącach bez ciąży, a po 40. roku życia jeszcze wcześniej [9]. Skrócenie tego czasu wynika z szybszego spadku płodności z wiekiem i z częstszych w tym wieku chorób upośledzających płodność [9].

Diagnostyka przyczyn obejmuje obie strony pary i cztery obszary. Pierwszym jest ocena owulacji, oparta na wywiadzie o regularności cykli i na oznaczeniach hormonalnych. Drugim jest ocena rezerwy jajnikowej za pomocą hormonu anty-Müllerowskiego (AMH), wydzielanego przez komórki ziarniste małych pęcherzyków, oraz liczby pęcherzyków antralnych widocznych w badaniu ultrasonograficznym. Trzecim jest ocena drożności jajowodów, między innymi w histerosalpingografii (HSG), czyli zdjęciu rentgenowskim jamy macicy i jajowodów wypełnionych środkiem kontrastowym [15]. Czwartym jest badanie nasienia, które pozostaje podstawą oceny płodności mężczyzny [7].

Punktem odniesienia dla badania drożności jajowodów jest laparoskopia z podaniem barwnika do jajowodów [15]. W metaanalizie 20 badań obejmujących 4179 kobiet czułość HSG wobec laparoskopii wyniosła w podgrupie badań ocenianych niezależnie 0,65, a swoistość 0,83 [15]. Autorzy uznali HSG za badanie przydatne do potwierdzenia niedrożności jajowodów, lecz o ograniczonej wartości w ocenie ich drożności, a w ocenie zrostów okołojajowodowych za niewiarygodne [15]. U par z niepłodnością niewyjaśnioną wytyczne ESHRE z 2023 roku zaznaczają, że większości proponowanych w tej grupie badań dodatkowych nie oceniono w rzetelnych badaniach [8].

4. Postępowanie

4.1. Leczenie – klasy leków i ich mechanizm

Leki stosowane w niepłodności działają przede wszystkim na oś podwzgórze–przysadka–jajnik. Służą wywołaniu owulacji u kobiet, u których ona nie zachodzi, albo pobudzeniu jajników przed inseminacją i zapłodnieniem pozaustrojowym [1]. Klomifen, letrozol i gonadotropiny prowadzą do tego samego skutku, czyli wzrostu stężenia FSH działającego na pęcherzyki jajnika, ale osiągają go w różnych punktach osi. Cytrynian klomifenu jest modulatorem receptora estrogenowego, który blokuje ten receptor w podwzgórzu. Podwzgórze odczytuje blokadę jako niedobór estrogenów i zwiększa wydzielanie gonadoliberyny, a przysadka odpowiada wzrostem wydzielania FSH. Letrozol jest inhibitorem aromatazy, czyli enzymu przekształcającego androgeny w estrogeny. Obniżenie stężenia estrogenów osłabia ich hamujący wpływ na podwzgórze i przysadkę, więc wydzielanie FSH rośnie.

Porównanie obu leków doustnych przeprowadzono w badaniu z randomizacją z podwójnie ślepą próbą u 750 kobiet z zespołem policystycznych jajników [14]. Żywe dziecko urodziło 27,5% kobiet leczonych letrozolem i 19,1% leczonych klomifenem [14]. Owulacja wystąpiła w 61,7% cykli z letrozolem wobec 48,3% cykli z klomifenem [14]. Odsetek ciąż bliźniaczych i częstość wad wrodzonych ogółem nie różniły się istotnie między grupami [14]. Poważne wady wrodzone wystąpiły u czterech dzieci po letrozolu i u jednego po klomifenie [14]. Klomifen częściej wywoływał uderzenia gorąca, a letrozol zmęczenie i zawroty głowy [14].

Gonadotropiny, czyli preparaty FSH, same lub z LH, działają bezpośrednio na jajnik i pomijają etap podwzgórza i przysadki. Pobudzają jednocześnie wiele pęcherzyków, co w zapłodnieniu pozaustrojowym jest celem, a w indukcji owulacji źródłem ryzyka. Działaniem niepożądanym gonadotropin jest ciąża mnoga, występująca zależnie od sposobu leczenia w nawet 36% cykli [1]. Drugim jest zespół hiperstymulacji jajników, występujący w 1–5% cykli [1]. Polega on na nadmiernej odpowiedzi jajników z przesiękiem płynu do jamy brzusznej, zaburzeniami elektrolitowymi i zwiększoną krzepliwością krwi [1]. W niepłodności wywołanej nadmiarem prolaktyny stosuje się agonistów receptora dopaminowego, bo dopamina hamuje wydzielanie prolaktyny przez przysadkę. Wybór klasy leku wynika więc z ogniwa osi, które zawodzi, a jego skuteczność ogranicza wiek kobiety i stan pozostałych ogniw poczęcia.

4.2. Techniki wspomaganego rozrodu

Techniki wspomaganego rozrodu to metody, w których plemniki albo komórki jajowe są pozyskiwane i przemieszczane poza naturalną drogą. Najprostszą z nich jest inseminacja domaciczna (ang. intrauterine insemination, IUI), czyli wprowadzenie przygotowanego nasienia do jamy macicy w okresie okołoowulacyjnym [4]. Inseminację łączy się często z farmakologicznym pobudzeniem jajników [4, 8]. Inseminacja omija szyjkę macicy i zwiększa liczbę plemników docierających do jajowodu, ale wymaga co najmniej jednego drożnego jajowodu. Badanie z randomizacją objęło 201 kobiet z niepłodnością niewyjaśnioną i niekorzystnym rokowaniem [4]. Po trzech cyklach IUI z pobudzeniem jajników żywe dziecko urodziło 31% kobiet, a w grupie bez leczenia 9% [4]. Wytyczne ESHRE z 2023 roku uznają IUI z pobudzeniem jajników za leczenie pierwszego wyboru w niepłodności niewyjaśnionej [8].

Zapłodnienie pozaustrojowe (ang. in vitro fertilisation, IVF) przenosi spotkanie gamet z jajowodu do laboratorium. Gonadotropiny pobudzają w jajnikach dojrzewanie wielu pęcherzyków, z których pod kontrolą ultrasonograficzną pobiera się komórki jajowe. Komórki jajowe łączy się w laboratorium z plemnikami, a powstałe zarodki hoduje się przez kilka dni i przenosi do jamy macicy. Zarodki niewykorzystane w pierwszym transferze można zamrozić i przenieść później. Pierwszy poród po takim zabiegu opisali Steptoe i Edwards w 1978 roku [19]. Wskazaniami do IVF są ciężki czynnik męski i nieleczony obustronny czynnik jajowodowy [1]. U kobiet po 38.–40. roku życia autorzy przeglądu z 2021 roku dopuszczają je jako leczenie pierwszego wyboru [1].

Docytoplazmatyczne wstrzyknięcie plemnika (ang. intracytoplasmic sperm injection, ICSI) jest odmianą IVF, w której pojedynczy plemnik zostaje wprowadzony mikropipetą bezpośrednio do cytoplazmy komórki jajowej. Technika omija etapy, których plemniki o złych parametrach nie pokonują samodzielnie: przejście przez osłonki komórki jajowej i połączenie z jej błoną. Pierwsze ciąże po ICSI opisano w 1992 roku u par z ciężko upośledzonymi parametrami nasienia, u których zawiodło klasyczne IVF [20]. Z czasem ICSI zaczęto stosować także u par bez czynnika męskiego [21]. Badanie z randomizacją objęło 1064 pary z prawidłową liczbą i ruchliwością plemników [21]. Żywe dziecko po pierwszym transferze urodziło się u 35% par po ICSI i u 31% par po klasycznym IVF, bez istotnej różnicy [21].

Skuteczność IVF opisuje skumulowany odsetek urodzeń, czyli szansa urodzenia dziecka po wszystkich transferach świeżych i mrożonych zarodków z jednego pobudzenia jajników [10]. W brytyjskim rejestrze 113 873 kobiet leczonych w latach 1999–2008 żywe dziecko po pierwszym pełnym cyklu urodziło 29,1% kobiet, a po sześciu pełnych cyklach 43,0% [10]. Dla 30-letniej kobiety z dwuletnią niewyjaśnioną niepłodnością pierwotną model przewidywał szansę 46% po pierwszym pełnym cyklu i 79% po trzech [10]. Szansę tę obniżały wyższy wiek, dłuższy czas trwania niepłodności i mniejsza liczba pobranych komórek jajowych [10]. Model przeliczał szansę na nowo po pierwszym cyklu. Przy pięciu pobranych komórkach jajowych i braku zarodków do zamrożenia szansa tej samej kobiety spadała do 28% po pierwszym i 56% po trzech pełnych cyklach [10].

4.3. Postępowanie niefarmakologiczne

Postępowanie niefarmakologiczne w niepłodności obejmuje zabiegi na narządach rodnych, interwencje psychologiczne i zmiany stylu życia oceniane w badaniach klinicznych. Szczególnym przypadkiem jest HSG, która poza oceną jajowodów może zwiększać szansę ciąży [22]. W holenderskim badaniu z randomizacją u 1119 kobiet porównano HSG z kontrastem olejowym i wodnym [22]. Ciąża trwająca w ciągu 6 miesięcy wystąpiła u 39,7% kobiet po kontraście olejowym i u 29,1% po wodnym [22]. Żywe dziecko urodziło odpowiednio 38,8% i 28,1% kobiet, a działania niepożądane były w obu grupach rzadkie [22]. W endometriozie wytyczne ESHRE wymieniają jako możliwe leczenie niepłodności zarówno zabieg chirurgiczny, jak i techniki wspomaganego rozrodu, ale nie wskazują jednej metody najwłaściwszej [16]. U kobiet z otyłością badano redukcję masy ciała, aktywność fizyczną, zmiany diety i chirurgię bariatryczną [12]. Wyniki tych interwencji są niejednoznaczne, a badań wysokiej jakości jest niewiele [12].

Niepłodność i jej leczenie wiążą się z obciążeniem psychicznym, obejmującym objawy depresyjne, lęk, stres związany z niepłodnością i napięcia w związku [23]. W metaanalizie 39 badań obejmujących 2746 kobiet i mężczyzn interwencje psychospołeczne zmniejszały te dolegliwości, bez wyraźnej różnicy między terapią poznawczo-behawioralną a innymi rodzajami interwencji [23]. Te same interwencje wiązały się w tej metaanalizie z około dwukrotnie częstszą ciążą kliniczną, a jej autorzy ocenili je jako potencjalnie skuteczne [23]. Wynik ten nie oznacza, że napięcie emocjonalne samo obniża szansę ciąży. W metaanalizie 14 badań prospektywnych z udziałem 3583 kobiet nasilenie lęku lub depresji przed leczeniem nie wiązało się z uzyskaniem ciąży w cyklu wspomaganego rozrodu [24]. Wsparcie psychologiczne łagodzi więc obciążenie psychiczne par, a jego wpływ na odsetek ciąż ma słabsze oparcie w danych.

4.4. Wsparcie suplementacyjne

Suplementy diety reklamowane jako wspierające płodność mężczyzn zawierają często kwas foliowy i cynk [25]. Stosowanie przeciwutleniaczy, w tym koenzymu Q10, opiera się na hipotezie, że stres oksydacyjny uszkadza gamety [26, 27]. U mężczyzn przegląd systematyczny Cochrane objął 90 badań z randomizacją z udziałem 10 303 mężczyzn z obniżoną płodnością, w których porównywano 20 różnych przeciwutleniaczy [26]. Przeciwutleniacze wiązały się z częstszymi urodzeniami, ale pewność tego wyniku oceniono jako bardzo niską [26]. Po wyłączeniu badań obarczonych wysokim ryzykiem błędu różnica przestała być istotna [26]. Częstość ciąż klinicznych była wyższa przy niskiej pewności danych, a łagodne dolegliwości żołądkowo-jelitowe występowały częściej niż w grupach kontrolnych [26].

Kwas foliowy i cynk oceniało wieloośrodkowe amerykańskie badanie z randomizacją FAZST (ang. Folic Acid and Zinc Supplementation Trial), obejmujące 2370 par przed leczeniem niepłodności [25]. Mężczyźni otrzymywali w nim kwas foliowy z cynkiem albo placebo. Żywe dziecko urodziło się u 34% par w grupie suplementacji i u 35% w grupie placebo [25]. Większość parametrów nasienia również nie różniła się między grupami [25]. W grupie suplementacji wyższy był natomiast odsetek plemników z fragmentacją DNA, czyli z uszkodzoną nicią materiału genetycznego, i częstsze dolegliwości żołądkowo-jelitowe [25].

U kobiet leczonych technikami wspomaganego rozrodu oceniano koenzym Q10, czyli składnik łańcucha oddechowego mitochondriów o działaniu przeciwutleniającym. W metaanalizie pięciu badań z randomizacją z udziałem 449 kobiet odsetek ciąż klinicznych po koenzymie Q10 wyniósł 28,8% wobec 14,1% w grupach otrzymujących placebo albo pozostających bez leczenia [27]. Odsetek urodzeń i poronień nie różnił się jednak istotnie od grupy kontrolnej [27]. Inozytol oceniono w przeglądzie Cochrane 13 badań z udziałem 1472 kobiet z zespołem policystycznych jajników, głównie przed zapłodnieniem pozaustrojowym [28]. Autorzy nie mogli rozstrzygnąć, czy mio-inozytol zwiększa odsetek urodzeń albo ciąż klinicznych, bo pewność danych oceniono jako niską do bardzo niskiej [28].

Zestawienie substancji mających karty w katalogu porządkuje ich wpływ na płodność mierzoną odsetkiem ciąż i urodzeń oraz na parametry nasienia, a nie na objawy chorób wywołujących niepłodność.

Spośród tych substancji wzrost odsetka ciąż klinicznych wykazano w metaanalizie tylko dla koenzymu Q10 i nie przełożył się on na istotny wzrost urodzeń [27]. Dla inozytolu dane są zbyt słabe, by rozstrzygnąć o skuteczności, a kwas foliowy z cynkiem nie zmieniał odsetka urodzeń w dużym badaniu z randomizacją [25, 28]. Przegląd przeciwutleniaczy u mężczyzn łączył 20 różnych preparatów, a zbyt mało badań porównywało te same substancje, by zestawić je ze sobą [26].

5. Uwagi praktyczne

5.1. Jak to zbadać

Badania w niepłodności oceniają kolejne ogniwa poczęcia, a każde z nich ma własny materiał i własne warunki wykonania. Owulację potwierdza pośrednio stężenie progesteronu w surowicy w drugiej połowie cyklu, bo progesteron wydziela ciałko żółte powstałe po owulacji. Wynik zależy od dnia pobrania względem owulacji, dlatego przy nieregularnych cyklach bywa trudny do interpretacji. Rezerwę jajnikową ocenia się stężeniem AMH w surowicy oraz liczbą pęcherzyków antralnych w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym na początku cyklu. Stężenie AMH podaje się w ng/ml albo w pmol/l, zależnie od laboratorium, a progi przyjęte w badaniach dotyczą konkretnych metod oznaczenia.

Wartość AMH i liczby pęcherzyków antralnych zależy od pytania, na które mają odpowiedzieć. W metaanalizie danych indywidualnych 5705 kobiet leczonych IVF oba badania dobrze przewidywały słabą odpowiedź jajników na pobudzenie [18]. Pole pod krzywą wyniosło 0,78 dla AMH i 0,76 dla liczby pęcherzyków [18]. Sam wiek przewidywał słabą odpowiedź gorzej, z polem pod krzywą 0,61 [18]. Żadne z badań rezerwy nie poprawiało jednak przewidywania ciąży po IVF ponad informację, jaką daje wiek kobiety [18]. Badania rezerwy jajnikowej odpowiadają więc na pytanie, ile komórek jajowych można pozyskać, a nie na pytanie, czy dojdzie do ciąży.

Badanie nasienia ocenia objętość ejakulatu, liczbę i ruchliwość plemników oraz odsetek plemników o prawidłowej budowie. Wynik porównuje się z wartościami referencyjnymi WHO [7, 21]. Poza badaniem podstawowym opracowano testy dodatkowe oceniające jakość i czynność plemników, na przykład fragmentację DNA [7, 25]. HSG wykonuje się z kontrastem wodnym albo olejowym, a rodzaj kontrastu wpływał w badaniu z randomizacją na późniejszy odsetek ciąż [22]. Każdy z tych wyników opisuje jedno ogniwo poczęcia, dlatego o rozpoznaniu przyczyny rozstrzyga zestaw badań obojga partnerów, a nie pojedynczy parametr.

5.2. Na co warto zwrócić uwagę

Rozpowszechnione przekonanie, że stężenie AMH mierzy płodność kobiety, nie znajduje potwierdzenia w badaniu prospektywnym 750 kobiet w wieku 30–44 lat bez rozpoznanej niepłodności [29]. Kobiety z niskim AMH, poniżej 0,7 ng/ml, miały przewidywane prawdopodobieństwo ciąży w ciągu 6 cykli równe 65%, a kobiety z prawidłowym AMH 62% [29]. Podobnie podwyższone FSH nie wiązało się z mniejszą szansą poczęcia [29]. Autorzy uznali, że wyniki nie uzasadniają używania AMH ani FSH do oceny naturalnej płodności u kobiet o takich cechach [29]. Niski wynik AMH zapowiada mniejszą liczbę komórek jajowych pozyskanych w IVF, ale nie przesądza o szansie samoistnej ciąży.

Odsetki skuteczności leczenia wymagają ostrożnej interpretacji, bo zależą od jednostki, do której się odnoszą. Odsetek ciąż na jeden transfer, odsetek urodzeń na jeden pełny cykl i odsetek skumulowany po kilku cyklach to trzy różne miary tego samego leczenia. Wyniki rejestrów dotyczą ponadto średniej dla wszystkich leczonych. Model oparty na danych brytyjskich zmieniał prognozę tej samej kobiety po pierwszym cyklu, zależnie od liczby pobranych komórek jajowych [10]. Odsetek ciąż klinicznych i odsetek urodzeń mogą prowadzić do różnych wniosków, bo koenzym Q10 czy przeciwutleniacze u mężczyzn zwiększały częstość ciąż bez pewnego wzrostu urodzeń [26, 27].

Część metod stosowanych w leczeniu niepłodności weszła do praktyki szybciej niż dowody ich skuteczności [8, 21]. Wytyczne ESHRE dotyczące niepłodności niewyjaśnionej zawierają 52 zalecenia, w tym 40 opartych na dowodach [8]. Żadne z nich nie opiera się na danych wysokiej jakości, a 31 opiera się na danych bardzo niskiej jakości [8]. ICSI rozpowszechniło się w dużej mierze u par bez czynnika męskiego, choć jego przewaga nad klasycznym IVF w tej grupie nie znalazła potwierdzenia w badaniu z randomizacją [21]. Autorzy tego badania zakwestionowali rutynowe stosowanie ICSI u par z prawidłowymi parametrami nasienia [21]. Autorzy badania FAZST uznali, że jego wyniki nie uzasadniają stosowania kwasu foliowego z cynkiem przez mężczyzn w leczeniu niepłodności [25].

Skuteczność leczenia z pobudzeniem jajników wiąże się z ryzykiem, bo te same leki, które zwiększają liczbę dojrzewających pęcherzyków, zwiększają też szansę ciąży mnogiej [1]. W badaniu inseminacji u par z niepłodnością niewyjaśnioną oba porody bliźniacze wystąpiły w grupie leczonej, w tym jeden po cyklu przerwanym z powodu nadmiernej odpowiedzi jajników [4]. Ciąża mnoga jest więc w ocenie leczenia niepłodności zaliczana do działań niepożądanych, a nie do jego sukcesów [1]. Interpretacja wyników badań i wybór metody leczenia należą do lekarza, który uwzględnia wiek, przyczynę niepłodności i stan zdrowia obojga partnerów.