Metale ciężkie

1. Charakterystyka

1.1. Definicja klasy i kryterium przynależności

Metale ciężkie to pierwiastki metaliczne i półmetaliczne o dużej masie atomowej, pozbawione znanej funkcji fizjologicznej w organizmie człowieka. Po wchłonięciu uszkadzają komórki. Najczęściej stosowana definicja techniczna wymaga gęstości co najmniej pięciokrotnie większej od gęstości wody [1]. Definicja ta jest umowna i sama nie rozstrzyga o toksyczności, ponieważ wśród pierwiastków ciężkich są zarówno trucizny, jak i pierwiastki niezbędne do życia.

W toksykologii środowiskowej pierwiastki te należą do ksenobiotyków, czyli substancji obcych dla przemian organizmu. Pięć z nich – arsen, kadm, chrom, ołów i rtęć – uznano za pierwiastki priorytetowe dla zdrowia publicznego [1]. Amerykańska agencja ochrony środowiska oraz Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem zaklasyfikowały je jako kancerogeny pewne albo prawdopodobne [1]. Ich wspólną cechą jest uszkadzanie wielu narządów nawet przy niskim poziomie narażenia [1].

Nazwa „metale ciężkie” bywa mylona z trzema innymi pojęciami. Pierwsze to pierwiastki śladowe niezbędne. Cynk, miedź, żelazo i selen również są metalami lub półmetalami, ale mają wyznaczone funkcje w białkach i enzymach [2]. Zarówno niedobór, jak i nadmiar każdego z nich zaburza czynność tkanek [3]. Kryterium różnicujące jest zatem funkcjonalne, nie fizyczne: rozstrzyga obecność albo brak ustalonej roli biologicznej. Drugie pojęcie to metaloidy – arsen jest półmetalem, nie metalem, a mimo to wchodzi do tej klasy ze względu na mechanizm i znaczenie środowiskowe [1]. Trzecie to metale lekkie. Glin nie spełnia kryterium gęstości z definicji technicznej [1], a mimo to opracowania toksykologiczne opisują go razem z pierwiastkami ciężkimi [4]. Jest bowiem pierwiastkiem toksycznym bez ustalonej roli biologicznej [4].

Zakres pojęcia obejmuje pierwiastki toksyczne bez funkcji fizjologicznej i o udokumentowanym znaczeniu środowiskowym: ołów, rtęć, kadm i arsen. Osobno wchodzi glin jako przypadek sporny. Pierwiastki niezbędne, toksyczne dopiero w nadmiarze, do klasy nie wchodzą.

Skala następstw uzasadnia opis klasy jako całości. W analizie modelowej opartej na danych Global Burden of Disease z 2019 roku narażeniu na ołów przypisano utratę 765 milionów punktów ilorazu inteligencji u dzieci poniżej piątego roku życia [5]. Temu samemu narażeniu przypisano 5,5 miliona zgonów sercowo-naczyniowych u osób dorosłych w ciągu roku [5]. Autorzy oszacowali łączny koszt tego narażenia na 6,9% światowego produktu brutto [5]. Sam ołów odpowiada więc za obciążenie zdrowotne porównywalne z zanieczyszczeniem powietrza pyłem drobnym [5].

1.2. Podział i kryteria klasyfikacji

Pierwiastki toksyczne dzieli się według kryteriów, z których żadne nie pokrywa się z podziałem na pierwiastki lekkie i ciężkie. Każde z nich rozstrzyga o czymś innym: o obecności funkcji, o drodze wnikania do komórki, o czasie zatrzymania i o działaniu na materiał genetyczny.

Pierwsze kryterium jest funkcjonalne. Badania biomonitoringowe dzielą oznaczane pierwiastki na nieniezbędne i niezbędne [2]. Do pierwszej grupy zaliczono arsen, bar, kadm, ołów, rtęć, nikiel, cynę i uran, do drugiej mangan, molibden, selen i cynk [2]. Podział ten decyduje o interpretacji wyniku. Stężenie pierwiastka niezbędnego podlega regulacji homeostatycznej, więc jego zmiana w moczu może odzwierciedlać przemiany ustrojowe, a nie wielkość narażenia [2].

Drugie kryterium to postać chemiczna. Ten sam pierwiastek występuje w postaci nieorganicznej i w połączeniach organicznych, a obie różnią się wchłanianiem i narządem docelowym. Rtęć krąży w środowisku w trzech postaciach: jako para rtęci metalicznej, jako sole nieorganiczne i jako metylortęć [6]. Każda z nich ma odmienną drogę wnikania i odmienne następstwa [6]. Arsen z owoców morza występuje w połączeniach organicznych o małej toksyczności [2]. Oznaczenie arsenu całkowitego w moczu bez rozdzielenia postaci zawyża więc narażenie na arsen nieorganiczny [2].

Trzecie kryterium to stopień utlenienia. Arsen i chrom przyjmują po dwa stopnie utlenienia o różnej toksyczności [7]. Jon o innym ładunku korzysta przy tym z innych dróg przenikania przez błonę [7]. Postać chemiczna i stopień utlenienia razem wyznaczają więc powinowactwo do transporterów, nie tylko samą reaktywność.

Czwarte kryterium to czas zatrzymania w organizmie. Część pierwiastków jest wydalana w ciągu dni. Inne wiążą się z białkami tkankowymi i pozostają w ustroju latami, co wydłuża ich okres półtrwania do dziesięcioleci [8]. Piąte kryterium wyodrębnia pierwiastki o działaniu rakotwórczym, do których należą chrom, kadm i arsen [9].

Podział na grupy chemiczne nie pokrywa się z podziałem na następstwa kliniczne. Dwa pierwiastki o podobnej gęstości mogą uszkadzać różne narządy, a ten sam pierwiastek w dwóch postaciach chemicznych daje dwa różne obrazy zatrucia [6].

1.3. Odróżnienie od klas sąsiednich

Klasa pierwiastków toksycznych styka się z klasą pierwiastków śladowych niezbędnych. Granicę wyznacza obecność ustalonej funkcji biologicznej, a nie sama zdolność do wywołania uszkodzenia.

Cynk, miedź, żelazo i selen mają wyznaczone role w białkach enzymatycznych i transportowych, a ich zawartość podlega regulacji wchłaniania i wydalania [2]. Przykładem zaburzeń w niedoborze i w nadmiarze jest oś tarczycowa: zmiany poziomu selenu, cynku, miedzi i żelaza oraz narażenie na kadm i ołów mogą zaburzać syntezę hormonów tarczycy [3]. Pierwiastki toksyczne nie mają takiego optimum: dla ołowiu u dzieci nie wyznaczono progu, poniżej którego narażenie pozostaje bez następstw [10].

Druga klasa sąsiednia to białka wiążące metale. Metalotioneina jest drobnym białkiem bogatym w cysteinę, które wiąże jony metali w komórce i zmienia ich rozmieszczenie oraz wydalanie [8]. Jest ona odpowiedzią komórki na obecność metalu, a nie cechą samego pierwiastka [8].

Trzecia klasa sąsiednia to metale stosowane jako leki, na przykład sole platyny w onkologii albo lit w psychiatrii. Kryterium wyłączenia jest tu celowe podanie w dawce leczniczej, a przedmiotem klasy jest narażenie niezamierzone, środowiskowe i zawodowe [1].

2. Cechy wspólne i mechanizm

2.1. Właściwości chemiczne

Pierwiastki toksyczne działają w organizmie nie jako metal w postaci stałej, lecz jako jony albo jako cząsteczki przenikające przez błony. Jony uwalniają się w przewodzie pokarmowym i w płynach ustrojowych. Ta różnica decyduje o tym, że ołowiany przedmiot pozostaje obojętny, dopóki pierwiastek nie przejdzie do postaci rozpuszczalnej lub lotnej.

Pierwszą wspólną właściwością jest duże powinowactwo do siarki. Jony tych pierwiastków wiążą się z grupami tiolowymi cysteiny w białkach i w glutationie [9]. Wiązanie z siarką jest trwalsze niż wiązanie z tlenem i azotem [9]. Stąd wynika ich punkt uchwytu: białka o cysteinie w centrum aktywnym albo w miejscu wiązania metalu tracą czynność po przyłączeniu jonu obcego [9].

Drugą właściwością jest podobieństwo do jonów pierwiastków niezbędnych. Jon toksyczny o zbliżonym ładunku i promieniu może zajmować miejsce jonu fizjologicznego w transporterze błonowym, co nosi nazwę mimikry jonowej [7]. Gdy jon łączy się najpierw z cząsteczką organiczną i dopiero ten kompleks przypomina związek fizjologiczny, zjawisko określa się jako mimikrę molekularną [7]. Konsekwencja jest praktyczna: dla większości pierwiastków toksycznych nie opisano transportera przeznaczonego dla trucizn, a komórka wpuszcza je drogami pierwiastków niezbędnych [7].

Trzecią właściwością jest lotność części postaci chemicznych. Rtęć metaliczna paruje w temperaturze pokojowej, a jej para jest nieelektrolitem rozpuszczalnym w lipidach [6]. Dlatego przenika przez błony pęcherzyków płucnych i przez barierę krew-mózg [6]. Postacie jonowe tego samego pierwiastka nie mają tej zdolności i zatrzymują się głównie w nerkach [6].

Czwartą właściwością jest brak drogi rozkładu. Pierwiastek nie ulega przemianie do cząsteczki nieaktywnej, bo żadna reakcja nie zmienia jego jądra, więc organizm rozporządza wyłącznie wydalaniem i odkładaniem w tkankach [2]. Komórka może natomiast zmienić jego postać i rozmieszczenie, wiążąc go z metalotioneiną albo dołączając grupy metylowe [8]. Dlatego całkowite obciążenie ustroju rośnie przy przewlekłym narażeniu nawet wtedy, gdy stężenie we krwi pozostaje niskie [2].

2.2. Wspólny mechanizm działania

Mechanizm uszkodzenia jest u tych pierwiastków zbieżny, choć narządy docelowe się różnią. Punktem wyjścia jest komórka o prawidłowej zawartości glutationu i sprawnych enzymach, bodźcem – wniknięcie jonu przez transporter pierwiastka niezbędnego.

Pierwszym krokiem jest wiązanie jonu z grupami tiolowymi. Jon łączy się z cysteiną glutationu oraz z cysteiną białek, przez co pula zredukowanego glutationu maleje, a enzymy zawierające siarkę tracą aktywność [9]. Drugim krokiem jest osłabienie układów usuwających utleniacze. W przeglądzie mechanizmów pięciu pierwiastków drogą wspólną dla rtęci, ołowiu, chromu, kadmu i arsenu okazało się powstawanie reaktywnych form tlenu wraz z obniżeniem obrony przeciwutleniającej [9]. Trzecim krokiem jest uszkodzenie cząsteczek: utleniacze modyfikują lipidy błon, białka i zasady azotowe DNA [4].

Osobną drogą jest wypieranie jonu fizjologicznego z białka. Ołów wiąże się z dehydratazą kwasu δ-aminolewulinowego, enzymem cynkozależnym, oraz z ferrochelatazą, która wbudowuje żelazo do pierścienia protoporfiryny [9]. Zajęcie miejsca cynku i zablokowanie wbudowania żelaza zatrzymują szlak syntezy hemu na dwóch etapach, a skutkiem jest niedokrwistość z gromadzeniem prekursorów hemu [9]. Jon ołowiu wnika przy tym do komórek drogami przeznaczonymi dla wapnia, więc dostaje się także do tkanek, które wapnia potrzebują najbardziej [7].

Czwartym krokiem jest upośledzenie naprawy. Chrom, kadm i arsen wywołują niestabilność genomu, a ich działanie rakotwórcze wiąże się z osłabieniem naprawy uszkodzeń DNA powstałych wcześniej w wyniku stresu oksydacyjnego [9]. Stanem końcowym jest komórka o obniżonej pojemności układów redukujących, z uszkodzonym DNA i zaburzoną czynnością enzymów [9]. Taka komórka wchodzi na drogę apoptozy albo przechodzi transformację nowotworową [9].

Z tego mechanizmu wynikają dwie cechy obrazu klinicznego. Objawy są wielonarządowe, bo grupy tiolowe występują w każdej komórce [1]. Ich nasilenie zależy nie od pojedynczego kontaktu, lecz od czasu obciążenia tkanki pierwiastkiem [1].

2.3. Źródło zróżnicowania w obrębie klasy

Mechanizm wspólny nie wyjaśnia, dlaczego jeden pierwiastek uszkadza mózg dziecka, a drugi cewki nerkowe. O narządzie docelowym rozstrzygają trzy rzeczy: postać chemiczna, transporter, który tę postać wpuszcza, i miejsce, w którym pierwiastek zostaje odłożony.

Postać chemiczna wyznacza dostęp do tkanki nerwowej. Metylortęć wiąże się z cysteiną, a powstały kompleks przypomina aminokwas obojętny na tyle, że korzysta z transportera aminokwasów w barierze krew-mózg [7]. Para rtęci metalicznej przenika tę samą barierę dzięki rozpuszczalności w lipidach [6]. W komórce zostaje utleniona do jonu, który już z mózgu nie wychodzi [6]. Sole nieorganiczne tego samego pierwiastka nie mają żadnej z tych dróg i gromadzą się w nerce [6].

Transporter wyznacza narząd. Dla większości pierwiastków toksycznych nie opisano własnych przenośników, więc według koncepcji mimikry trafiają tam, gdzie pracują transportery pierwiastków niezbędnych i cząsteczek organicznych, których kształt naśladują [7]. Kadm dostaje się w ten sposób do komórek cewki proksymalnej, gdzie zostaje wychwycony razem z białkiem wiążącym [8].

Miejsce odłożenia wyznacza czas trwania narażenia wewnętrznego. Ołów zastępuje wapń w mineralnej części kości [11]. Kość działa potem jako zbiornik, który oddaje pierwiastek do krwi przez lata po ustaniu kontaktu ze źródłem [11]. Kadm wiąże się w wątrobie i nerce z metalotioneiną, białkiem bogatym w cysteinę [8]. Indukcja tego białka zmniejsza wydalanie pierwiastka z żółcią i wydłuża jego okres półtrwania [8]. To samo białko chroni komórkę przed ostrym uszkodzeniem, a jednocześnie odpowiada za kumulację tkankową, co czyni z niego mechanizm o dwukierunkowym skutku [8].

Zróżnicowanie dopełniają przemiany zachodzące już w organizmie. Pierwiastki różnią się tym, czy podlegają biotransformacji i jaką drogą są wydalane [2]. Te dwie cechy rozstrzygają, który materiał biologiczny nadaje się do oceny narażenia [2].

3. Przedstawiciele

Cztery pierwiastki mają w tej klasie najlepiej udokumentowane znaczenie środowiskowe, a piąty pozostaje przedmiotem sporu. Różnią się postacią, w jakiej docierają do człowieka, narządem uszkadzanym najwcześniej i miejscem odkładania.

Ten sam mechanizm tiolowy i utleniający daje różne obrazy kliniczne, bo różni się droga wnikania i tkanka odkładania.

3.1. Ołów

Dla ołowiu związek z rozwojem poznawczym dzieci opisano w prospektywnych badaniach kohortowych [12]. Analiza zbiorcza siedmiu badań kohortowych objęła 1333 dzieci obserwowane od urodzenia lub wczesnego dzieciństwa do wieku 5–10 lat [12]. Wzrostowi stężenia ołowiu we krwi z 2,4 do 30 µg/dl towarzyszyło w niej obniżenie ilorazu inteligencji o 6,9 punktu [12]. Zależność była najostrzejsza w dolnym zakresie stężeń [12]. Przyrostowi z 2,4 do 10 µg/dl odpowiadało obniżenie o 3,9 punktu, a przyrostowi z 20 do 30 µg/dl już tylko o 1,1 punktu [12]. U dzieci z najwyższym zmierzonym stężeniem poniżej 7,5 µg/dl ubytek na jednostkę wzrostu stężenia był istotnie większy niż u pozostałych [12].

Z takiego przebiegu zależności wynika brak progu bezpiecznego. Amerykańskie Centra Kontroli i Prewencji Chorób stwierdzają, że nie jest znane bezpieczne stężenie ołowiu we krwi [10]. Wartość odniesienia dla dzieci obniżono w 2021 roku z 5 do 3,5 µg/dl krwi [10]. Nie jest to próg toksyczności, lecz 97,5 centyl rozkładu stężeń u dzieci w wieku 1–5 lat [10]. Wartość ta służy wskazaniu dzieci narażonych bardziej niż większość rówieśników [10].

Mechanizm uszkodzenia układu krwiotwórczego wiąże się z blokowaniem dwóch enzymów szlaku hemu, a mechanizm neurotoksyczny z wnikaniem ołowiu drogami wapnia [7, 9]. Odrębną cechą tego pierwiastka jest zbiornik kostny. Ołów odłożony w kości wraca do krwi i utrudnia rozróżnienie narażenia świeżego od przewlekłego [11]. Kość jest więc dla ołowiu zarazem miejscem odkładania i wtórnym źródłem narażenia [11].

3.2. Rtęć

Rtęć różni się od pozostałych pierwiastków klasy tym, że trzy jej postacie dają trzy odmienne zespoły chorobowe [6]. Metylortęć powstaje w środowisku wodnym i gromadzi się w tkankach ryb, przez co dieta rybna jest głównym źródłem narażenia populacyjnego [6].

Choroba z Minamaty jest historycznym przykładem zatrucia metylortęcią. Rozpoznano ją w 1956 roku w regionie Minamata w prefekturze Kumamoto [16]. W 1965 roku podobne przypadki wystąpiły wokół rzeki Agano w prefekturze Niigata [16]. Oba ogniska przypisano zatruciu metylortęcią, która powstawała w produkcji aldehydu octowego z rtęcią jako katalizatorem [16]. Związek ten gromadził się następnie w rybach i skorupiakach [16]. Obraz kliniczny obejmował ataksję móżdżkową, zaburzenia czucia, zawężenie pola widzenia oraz zaburzenia słuchu i mowy [16].

Amalgamat stomatologiczny jest źródłem pary rtęci metalicznej i od lat pozostaje przedmiotem kontrowersji [6]. Badanie z randomizacją objęło 534 dzieci w wieku 6–10 lat, u których ubytki wypełniano amalgamatem albo materiałem kompozytowym [17]. Średnie stężenie rtęci w moczu było wyższe w grupie amalgamatowej i wyniosło 0,9 wobec 0,6 µg/g kreatyniny [17]. Wyniki testów oceniających inteligencję, pamięć, uczenie się, uwagę i sprawność ruchową nie różniły się jednak w sposób spójny kierunkowo w ciągu pięciu lat obserwacji [17]. Przegląd systematyczny badań z randomizacją porównujących amalgamat z kompozytami dał wynik nierozstrzygający [18]. Dostępnym danym zabrakło mocy statystycznej, więc nefrotoksyczność nie została ani wykazana, ani wykluczona [18]. O narządzie docelowym rtęci rozstrzyga więc postać chemiczna, a od niej zależy także wybór wskaźnika biologicznego [2, 6].

3.3. Kadm

Kadm jest zatrzymywany w organizmie bardzo długo. Jego okres półtrwania w ustroju wynosi od 10 do 30 lat, a odkładanie zachodzi głównie w nerkach, wątrobie i kościach [13]. Palenie tytoniu jest jednym z głównych źródeł narażenia na kadm, a kolejną drogą jest spożycie skażonej żywności, zwłaszcza warzyw i podrobów [19].

Choroba itai-itai jest najcięższą postacią przewlekłego zatrucia kadmem i pokazuje kolejność zdarzeń w tkankach. Wystąpiła w dorzeczu rzeki Jinzu w prefekturze Toyama, którą zanieczyszczały odpady z kopalni [20]. Gleba pól ryżowych była tam skażona metalami ciężkimi przez wodę nawadniającą od około 1910 roku do lat sześćdziesiątych [20]. Wpływ kadmu na kości opisano w Japonii po raz pierwszy w 1955 roku [19]. Spożywanie skażonego ryżu doprowadziło wtedy do znacznej utraty masy mineralnej kości i do silnych dolegliwości bólowych [19]. Nerka jest narządem uszkadzanym krytycznie po długim narażeniu. Wśród mieszkańców dorzecza stwierdzono dysfunkcję cewki proksymalnej [20]. Raport agencji środowiskowej z 2009 roku wykazał, że białkomocz z β2-mikroglobuliną utrzymuje się tam nadal z dużą częstością u obu płci [20].

Osteomalacja w tej chorobie wynika przede wszystkim z uszkodzenia cewek nerkowych [20]. Utrata fosforanów i wapnia z moczem pozbawia kość substratu do mineralizacji [20]. Możliwy jest także mechanizm bezpośredni: według przeglądu z 2025 roku kadm może zastępować wapń w tkance kostnej i zaburzać czynność cynku, żelaza, manganu i chromu w macierzy zewnątrzkomórkowej [19]. Kumulację tłumaczy wiązanie z metalotioneiną, która zatrzymuje pierwiastek w komórce i zmniejsza jego wydalanie z żółcią [8]. Kadm łączy więc odkładanie w nerce i kości z narażeniem, którego istotnym źródłem jest dym tytoniowy [13, 19].

3.4. Arsen

Arsen różni się od pozostałych przedstawicieli tym, że główną drogą narażenia jest woda pitna, a nie pył ani żywność zwierzęca. Przewlekłe narażenie dotyczy setek milionów osób na świecie, od Bangladeszu i Chile po Tajwan i Stany Zjednoczone [14]. Dopuszczalna zawartość arsenu w wodzie pitnej według amerykańskiej agencji ochrony środowiska wynosi 10 µg/l [14]. W części studni w Stanach Zjednoczonych stwierdzano stężenia przekraczające 3000 µg/l [14].

Zakres następstw narażenia na arsen jest bardzo szeroki [14]. Arsen jest kancerogenem o ustalonym związku z rakiem skóry, płuca, pęcherza moczowego, nerki i wątroby [14]. Poza chorobą nowotworową opisano następstwa skórne, rozwojowe, neurologiczne, oddechowe, sercowo-naczyniowe, immunologiczne i hormonalne [14]. Narażenie we wczesnym okresie życia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem kilku chorób ujawniających się dopiero w wieku dorosłym [14].

Odrębną cechą arsenu jest przemiana zachodząca w organizmie. Arsen nieorganiczny jest metylowany do kwasu monometyloarsonowego i dimetyloarsinowego w przemianach jednowęglowych zależnych od folianów, a metylacja ułatwia wydalanie pierwiastka z moczem [21]. Sprawność tej przemiany różni się między osobami. Osoby wydalające małą część arsenu w postaci dimetyloarsinowej, a dużą w postaci monometylowej i nieorganicznej, mają według danych epidemiologicznych większe ryzyko raka skóry i pęcherza moczowego oraz choroby naczyń obwodowych [21]. Sprawność metylacji staje się więc czynnikiem modyfikującym skutki tego samego narażenia zewnętrznego. Metylacja i woda pitna jako źródło wpływają więc na to, jak narażenie na arsen przekłada się na skutki zdrowotne [14, 21].

3.5. Glin

Glin zajmuje w tej klasie miejsce szczególne: jest pierwiastkiem toksycznym bez ustalonej roli biologicznej [4], a jego udział w chorobie neurodegeneracyjnej pozostaje nierozstrzygnięty [15]. Źródła narażenia obejmują skażoną wodę, glebę, dietę, środowisko pracy i interwencje medyczne [15].

Dane są sprzeczne i taki obraz przedstawiają zarówno prace potwierdzające, jak i podważające związek. Metaanaliza ośmiu badań kohortowych i kliniczno-kontrolnych objęła 10 567 osób [22]. Przewlekłe narażenie na glin wiązało się w niej z większym prawdopodobieństwem rozpoznania choroby Alzheimera, z ilorazem szans 1,71 (95% CI 1,35–2,18) [22]. Metaanaliza trzech retrospektywnych badań kliniczno-kontrolnych objęła 1056 uczestników i ograniczyła się do narażenia zawodowego [23]. Nie wykazała takiego związku, a iloraz szans wyniósł 1,00 (95% CI 0,59–1,68) [23]. Autorzy tej drugiej pracy stwierdzili, że wyniki nie potwierdzają przyczynowej roli glinu [23]. Definitywnego wykluczenia też nie pozwalają przeprowadzić, bo brakuje badań prospektywnych z dokładniejszą oceną narażenia [23].

Nowszy przegląd systematyczny z metaanalizą objął 54 badania nad glinem i otępieniem [15]. Związek dodatni raportowało 26 z nich, a 24 nie wykazywały związku albo wykazywały zależność odwrotną [15]. Metaanaliza czterech prac z wystarczającymi danymi liczbowymi dała silny efekt przy dużej niejednorodności źródeł i sposobów pomiaru [15]. Autorzy określili glin jako jeden z kilku współdziałających czynników ryzyka, nie jako czynnik sprawczy [15]. Niewiele badań potwierdziło przy tym, że zmiany wywołane glinem w mózgu są bezpośrednią przyczyną otępienia [15]. W chorobach nerek udział glinu jest natomiast ustalony: u chorych dializowanych glin przyczynia się do encefalopatii, niedokrwistości mikrocytarnej i osteomalacji [38], a usunięcie glinu z płynu dializacyjnego doprowadziło do zaniku encefalopatii związanej z osteomalacją [39]. W chorobie Alzheimera glin pozostaje przypadkiem spornym, a nie ustalonym czynnikiem ryzyka.

4. Znaczenie kliniczne

4.1. Źródła i drogi wnikania

Pierwiastki toksyczne są składnikami skorupy ziemskiej, ale narażenie człowieka wynika przede wszystkim z ich przemieszczenia przez działalność gospodarczą. Zastosowania przemysłowe, rolnicze, domowe, medyczne i techniczne rozprowadziły je w środowisku szerzej, niż wynika z ich naturalnego występowania [1]. Wielkość narażenia zależy od postaci chemicznej, drogi wchłaniania i czasu kontaktu [1]. Wrażliwość osoby narażonej zależy od wieku, płci, uwarunkowań genetycznych i stanu odżywienia [1].

Pierwszą kategorią są źródła środowiskowe ogólnopopulacyjne. Woda pitna jest głównym nośnikiem arsenu nieorganicznego na obszarach o naturalnie wysokiej zawartości tego pierwiastka w warstwach wodonośnych [14]. Żywność jest nośnikiem kadmu i rtęci, a udział poszczególnych produktów bywa bardzo różny. W analizie dwóch gatunków kałamarnic z północnego Adriatyku stężenia rtęci całkowitej w jednym z nich były trzykrotnie, a kadmu stukrotnie wyższe niż w drugim [24]. Dopuszczalne wartości unijne przekraczało odpowiednio ponad 6% oraz ponad 25% próbek [24]. W konserwatywnej ocenie deterministycznej spożycie tego gatunku przez dzieci odpowiadało 156% tolerowanego pobrania tygodniowego kadmu oraz 113% takiego pobrania dla rtęci nieorganicznej [24]. Gleba i pył domowy są nośnikiem ołowiu, dlatego wiek zabudowy jest jednym z kryteriów, według których amerykańskie Centra Kontroli i Prewencji Chorób proponują kierować badania przesiewowe u dzieci [10].

Drugą kategorią są źródła związane z zachowaniem. Dym tytoniowy wprowadza kadm drogą wdechową i jest głównym źródłem narażenia u osób palących [19].

Trzecią kategorią są źródła zawodowe. Wydobycie rud, hutnictwo i przetwarzanie odpadów wiążą się z narażeniem na pyły metali [1]. Narażenie na parę rtęci metalicznej występuje w środowisku pracy do dziś [6]. Środowisko pracy wymieniane jest także wśród źródeł narażenia na glin [15]. Narażenie zawodowe różni się od środowiskowego drogą wnikania. Przewaga wdechu nad spożyciem zmienia narząd, który przyjmuje największe obciążenie [1].

Czwartą kategorią są źródła medyczne i konsumenckie. Amalgamat stomatologiczny uwalnia niewielkie ilości pary rtęci metalicznej [6]. Interwencje medyczne wymieniane są też wśród źródeł narażenia na glin [15]. Wspólną cechą tych czterech kategorii jest zależność narażenia od drogi wnikania, a nie od samej obecności pierwiastka w otoczeniu.

4.2. Udział metali ciężkich w chorobach

Udział pierwiastków toksycznych w chorobach obejmuje trzy grupy następstw: zaburzenia rozwoju układu nerwowego, choroby przewlekłe narządów docelowych i nowotwory. Kolejność ta odpowiada sile dowodów, a nie częstości występowania.

Zaburzenia rozwojowe opisano dla ołowiu w badaniach kohortowych. Zależność między stężeniem we krwi a ilorazem inteligencji dzieci jest odwrotna i nie znika w dolnym zakresie stężeń [12]. W tym samym modelowaniu 95% punktów ilorazu inteligencji utraconych z powodu ołowiu dotyczyło dzieci w krajach o niskim i średnim dochodzie [5].

Choroby przewlekłe narządów docelowych są drugą grupą. Dla kadmu udokumentowano uszkodzenie nerek, kości, płuc i układu rozrodczego [13]. Opisano też skutki pojawiające się poniżej progu uszkodzenia nerek [13]. Kadm wiąże się także z chorobami stawów i z zaburzeniami gospodarki puryn [19]. Proponowanym mechanizmem pośredniczącym jest stan zapalny z udziałem czynnika martwicy nowotworów i interleukiny 6 [19]. Dla ołowiu opisano związek z umieralnością sercowo-naczyniową [5]. Liczba przypisanych mu zgonów była w tym modelowaniu sześciokrotnie większa niż w poprzednim oszacowaniu Global Burden of Disease [5].

Nowotwory są trzecią grupą. Chrom, kadm i arsen wywołują niestabilność genomu [9]. Ich kancerogenność wiąże się z upośledzeniem naprawy DNA po uszkodzeniu oksydacyjnym [9]. Dla arsenu związek z rakiem skóry, płuca, pęcherza moczowego, nerki i wątroby jest ustalony [14].

Osobną kategorią są choroby o mechanizmie niejasnym. Otępienie jest przedmiotem badań nad glinem, których wyniki pozostają rozbieżne [15, 22, 23]. Rozbieżność ta pokazuje regułę odróżniającą tę grupę od dwóch poprzednich. Dla ołowiu, kadmu i arsenu opisano zależność od wielkości narażenia i mechanizm tkankowy [9]. Dla glinu w otępieniu żadna z tych dwóch przesłanek nie została rozstrzygnięta [15].

4.3. Punkty uchwytu leków i substancji

Leczenie zatruć pierwiastkami toksycznymi opiera się na związkach chelatujących. Chelatacja polega na tym, że cząsteczka ligandu wiąże jon metalu kilkoma atomami jednocześnie i zamyka go w pierścieniu [25]. Powstaje kompleks rozpuszczalny w wodzie, wydalany z moczem albo z żółcią [25]. Punktem uchwytu jest więc sam jon, nie enzym ani receptor.

Pierwszą klasą są ditiole, czyli związki z dwiema grupami sulfhydrylowymi. Współzawodniczą one z tiolami białek o wiązanie jonu. Pierwszym z nich był dimerkaprol, opracowany w Wielkiej Brytanii w czasie wojny jako odtrutka na arsenowy środek bojowy lewizyt [25]. Jego rozpuszczalne w wodzie analogi, unitiol i sukcymer, powstały w Związku Radzieckim i w Chinach pod koniec lat pięćdziesiątych [25]. Pozostają podstawą leczenia zatruć arsenem i rtęcią [25]. Oba mają większy indeks terapeutyczny niż dimerkaprol [25]. Nie przenoszą też arsenu ani rtęci do mózgu, co przy dimerkaprolu bywało obserwowane [25].

Drugą klasą są kwasy poliaminokarboksylowe, wiążące jon grupami karboksylowymi i azotem. Należy do nich edetynian, stosowany w zatruciu ołowiem [26]. Działanie chelatora nie ogranicza się do pierwiastka toksycznego: rośnie także wydalanie cynku, a w części przypadków wapnia [26].

Skuteczność zależy od czasu i od rodzaju zatrucia. W kontrolowanych badaniach na zwierzętach chelatacja poprawia rokowanie w ostrym zatruciu arsenem i solami nieorganicznymi rtęci [25]. Jej działanie słabnie albo znika wraz z wydłużaniem odstępu między narażeniem a rozpoczęciem leczenia [25]. W zatruciu przewlekłym chelatory mogą przyspieszać wydalanie pierwiastka i zmniejszać jego zawartość w niektórych narządach [25]. Korzyść wyrażona zmniejszeniem chorobowości i umieralności pozostaje jednak w znacznej mierze nieustalona [25, 27].

Dwa badania u ludzi pokazują tę różnicę wprost. W retrospektywnej analizie danych programu leczenia ciężkiego zatrucia ołowiem w Zamfarze w północnej Nigerii, prowadzonego bez grupy kontrolnej, uwzględniono 1156 dzieci w wieku do pięciu lat [28]. Doustny sukcymer obniżał tam stężenie ołowiu we krwi do średnio 74,5% wartości sprzed kursu, a w warunkach szpitalnych do 47,7% [28]. Wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej stwierdzono w mniej niż 2,5% kursów [28]. Badanie z randomizacją objęło 780 dzieci ze stężeniem ołowiu we krwi 20–44 µg/dl [29]. Sukcymer obniżył stężenie pierwiastka, lecz po 36 miesiącach wyniki testów poznawczych, behawioralnych i neuropsychologicznych nie różniły się istotnie od grupy kontrolnej [29]. Autorzy tego badania uznali, że przy stężeniach poniżej 45 µg/dl chelatacja nie znajduje uzasadnienia [29].

Osobnym wątkiem jest chelatacja stosowana w chorobie sercowo-naczyniowej. Badanie TACT (Trial to Assess Chelation Therapy) z 2013 roku objęło 1708 osób po zawale serca [30]. Schemat wlewów z edetynianem dwusodowym obniżył w nim częstość złożonego punktu końcowego z 30% do 26% (współczynnik ryzyka 0,82, 95% CI 0,69–0,99) [30]. Autorzy uznali ten wynik za niewystarczający do rutynowego stosowania takiego leczenia po zawale, zwracając uwagę, że wiele zdarzeń stanowiły zabiegi rewaskularyzacji [30]. W określonej z góry podgrupie z cukrzycą punkt końcowy wystąpił rzadziej (25% wobec 38%, współczynnik ryzyka 0,59, 95% CI 0,44–0,79), co autorzy uznali za podstawę do próby powtórzenia wyniku, a nie do rutynowego stosowania [40]. Powtórzenie próby w grupie 959 osób z cukrzycą i przebytym zawałem nie potwierdziło korzyści [31]. Częstość punktu końcowego wyniosła 35,6% wobec 35,7%, a skorygowany współczynnik ryzyka 0,93 (95% CI 0,76–1,16) [31]. W tym samym badaniu chelatacja obniżyła medianę stężenia ołowiu we krwi z 9,03 do 3,46 µg/l, czyli w przeliczeniu z około 0,90 do 0,35 µg/dl [31]. Obniżenie obciążenia pierwiastkiem nie przełożyło się więc na zmniejszenie liczby zdarzeń sercowo-naczyniowych [31].

4.4. Wsparcie suplementacyjne

Cztery substancje mają badania z randomizacją u ludzi, w których punktem końcowym było stężenie pierwiastka toksycznego we krwi albo jego wydalanie. Jedną z tych substancji jest NAC, czyli N-acetylocysteina, związek dostarczający cysteiny do syntezy glutationu. Każda z nich działa na inny etap losów pierwiastka w organizmie: na wchłanianie, na przemianę ułatwiającą wydalanie albo na wiązanie jonu w komórce.

Dla kwasu foliowego dostępne są dwa badania z randomizacją w populacji Bangladeszu z małym stężeniem folianu w osoczu. W pierwszym suplementacja zwiększyła odsetek arsenu wydalanego jako kwas dimetyloarsinowy z 72% do 79% i obniżyła odsetki postaci monometylowej oraz nieorganicznej [21]. W drugim obniżyła stężenie arsenu całkowitego we krwi o 13,6% wobec 2,5% w grupie kontrolnej [32]. Dla wapnia dostępne jest badanie z randomizacją u 670 kobiet w ciąży w Meksyku [33]. Suplementacja obniżyła tam stężenie ołowiu we krwi średnio o 11%, a najsilniej u kobiet, które przyjmowały preparat najsumienniej, i u tych z wyższym wyjściowym stężeniem ołowiu [33]. Dla NAC dostępne jest badanie u 171 mężczyzn narażonych zawodowo na ołów, w którym grupę porównawczą stanowili pracownicy nieprzyjmujący żadnych preparatów, bez placebo [34]. Po dwunastu tygodniach stężenie ołowiu we krwi było niższe niż wyjściowe we wszystkich grupach otrzymujących ten związek, a zawartość glutationu w erytrocytach wzrosła w części grup [34]. Dla selenu dostępne jest badanie u 103 mieszkańców terenu skażonego rtęcią [35]. Trzymiesięczne przyjmowanie selenu w postaci drożdży selenowych zwiększyło wydalanie rtęci z moczem [35]. Obniżyło też w moczu stężenia dialdehydu malonowego i 8-hydroksy-2-deoksyguanozyny, wskaźników uszkodzenia lipidów i DNA [35].

Siła tych dowodów jest ograniczona w sposób wspólny dla wszystkich czterech substancji. Punktem końcowym było stężenie pierwiastka albo wskaźnik uszkodzenia oksydacyjnego, nie zachorowalność ani sprawność poznawcza. Badane populacje były przy tym wąskie: osoby z niedoborem folianu, kobiety w ciąży, pracownicy narażeni zawodowo i mieszkańcy terenu skażonego. Dane te nie pozwalają stwierdzić, czy suplement zmienia skutki zdrowotne przy utrzymującym się narażeniu [21, 32–35].

5. Uwagi praktyczne

5.1. Jak to zbadać

Oznaczenia pierwiastków toksycznych wykonuje się w materiale biologicznym metodami spektrometrycznymi [36]. Podstawą są spektrometria masowa z jonizacją w plazmie indukcyjnie sprzężonej i absorpcyjna spektrometria atomowa, a uzupełnieniem metody elektrochemiczne oraz fluorescencja rentgenowska [36]. Wybór materiału rozstrzyga o tym, jakie okno czasowe narażenia zostanie uchwycone [2]. Jest więc ważniejszy od samej czułości metody [2].

Krew pełna jest materiałem właściwym dla arsenu, kadmu, ołowiu, rtęci i cyny [2]. Dla części pierwiastków niezbędnych interpretacja wyniku z krwi pozostaje niejednoznaczna [2]. Ołów oznacza się w krwi pełnej, ponieważ wiąże się z erytrocytami [2]. Mocz do oceny narażenia na ten pierwiastek się nie nadaje [2]. Wynik z krwi odzwierciedla przede wszystkim narażenie świeże, ale wpływa na niego także ołów uwalniany z kości [11]. Pojedyncze oznaczenie nie rozdziela więc narażenia przewlekłego o małym natężeniu od krótkiego narażenia o dużym natężeniu [11]. Seria oznaczeń szacuje skutki zdrowotne lepiej niż jeden pomiar [11]. Dawniej stosowany próg zainteresowania klinicznego, czyli 10 µg/dl, odpowiada 0,48 µmol/l [11]. Wyniki podawane w obu jednostkach przelicza się zatem w stałej proporcji [11].

Kadm wymaga dwóch materiałów, bo każdy niesie inną informację [36]. Stężenie we krwi odzwierciedla narażenie świeże, a stężenie w moczu całkowitą zawartość pierwiastka w organizmie [36]. Do oceny skutku dołącza się oznaczenia białek drobnocząsteczkowych w moczu: β2-mikroglobuliny, białka wiążącego retinol i α1-mikroglobuliny [36]. Ich wydalanie rośnie przy uszkodzeniu cewki proksymalnej [36]. Białkomocz cewkowy nie jest przy tym swoisty dla kadmu i występuje też po innych czynnikach nefrotoksycznych oraz w chorobach nerek [36]. Rozpoznanie skutku wymaga zatem połączenia wskaźnika narażenia ze wskaźnikiem efektu [36].

Rtęć rozdziela się na dwa wskaźniki. Mocz odzwierciedla narażenie na parę rtęci metalicznej i na postacie nieorganiczne [2]. W badaniach stężenie przelicza się na kreatyninę, żeby uniezależnić wynik od rozcieńczenia moczu [17]. Włosy i paznokcie odzwierciedlają przede wszystkim narażenie na rtęć organiczną [2]. Wyjątkiem jest duże narażenie na postacie nieorganiczne w środowisku pracy [2]. Arsen oznacza się w moczu z rozdzieleniem postaci chemicznych [2]. Arsen całkowity obejmuje bowiem także nietoksyczne połączenia organiczne z owoców morza [2].

Trzy czynniki zakłócają interpretację niezależnie od pierwiastka. Pierwszym jest okno czasowe. Większość wskaźników odzwierciedla narażenie ostatnich dni lub tygodni, a narażenie populacyjne jest zwykle przewlekłe i małego natężenia [2]. Drugim jest homeostaza pierwiastków niezbędnych. Ich stężenie w moczu odzwierciedla przemiany ustrojowe, a nie wielkość narażenia [2]. Trzecim jest dobór materiału do pierwiastka. Paznokcie stóp są wiarygodnym wskaźnikiem narażenia długotrwałego dla arsenu, rtęci, manganu i selenu, a dla innych pierwiastków ich wartość pozostaje niezbadana [2].

5.2. Na co warto zwrócić uwagę

Pierwsze nieporozumienie dotyczy samej kategorii. Nazwa „metale ciężkie” sugeruje jednorodną grupę, dla której istnieje jedno badanie i jedno postępowanie. Każdy pierwiastek ma jednak inny materiał diagnostyczny, inne okno czasowe i inny narząd docelowy [2]. Zlecenie oznaczenia „metali ciężkich” bez wskazania pierwiastka i materiału nie odpowiada więc na żadne konkretne pytanie kliniczne [2].

Drugie nieporozumienie dotyczy analizy pierwiastkowej włosa. W badaniu walidacyjnym z 2001 roku podzielono jedną próbkę włosów od zdrowego ochotnika [37]. Części próbki przesłano do sześciu komercyjnych laboratoriów wykonujących około 90% takich oznaczeń w Stanach Zjednoczonych [37]. Różnica między najwyższym i najniższym zgłoszonym stężeniem przekroczyła dziesięciokrotność dla dwunastu pierwiastków [37]. Zakresy referencyjne deklarowane przez laboratoria różniły się tak dalece, że prawie każdy pierwiastek został zaklasyfikowany sprzecznie [37]. Ten sam pierwiastek wypadał w jednym laboratorium jako podwyższony, a w innym jako prawidłowy albo obniżony [37]. Laboratoria formułowały na tej podstawie sprzeczne zalecenia dietetyczne i suplementacyjne [37]. Autorzy uznali takie oznaczenia za niewiarygodne w ocenie stanu odżywienia i narażenia środowiskowego [37]. Ograniczenie dotyczy oceny pojedynczej osoby. W badaniach populacyjnych prowadzonych w laboratoriach o kontrolowanej jakości włos bywa użytecznym wskaźnikiem narażenia na rtęć organiczną [2].

Trzecie nieporozumienie dotyczy chelatacji stosowanej bez rozpoznanego zatrucia. Według autora przeglądu z 2010 roku chelatacja jest jedną z najbardziej kontrowersyjnych i najczęściej niewłaściwie stosowanych interwencji w toksykologii klinicznej [27]. Jej szybkie użycie w ostrym zatruciu zagrażającym życiu opiera się głównie na badaniach na zwierzętach i ograniczonych badaniach klinicznych [27]. W zatruciu przewlekłym niektóre badania sugerowały możliwość następstw niekorzystnych [27]. Przykładem jest hipokalcemia: w trzech przypadkach zgonów w latach 2003–2005 w Stanach Zjednoczonych zatrzymanie krążenia poprzedziła hipokalcemia związana z chelatacją [26]. W raporcie z tych przypadków Centra Kontroli i Prewencji Chorób zaleciły, by edetynianu dwusodowego nie podawać dzieciom [26].

Czwarta uwaga dotyczy wnioskowania z wyniku laboratoryjnego o korzyści zdrowotnej. Obniżenie stężenia pierwiastka we krwi jest wskaźnikiem pośrednim i nie dowodzi poprawy rokowania. W próbie u osób po zawale serca z cukrzycą chelatacja obniżyła stężenie ołowiu o ponad połowę, a częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych nie różniła się od grupy kontrolnej [31]. Ten sam wzorzec wystąpił w pediatrii, gdzie obniżenie stężenia ołowiu nie przełożyło się na wyniki testów poznawczych [29].

Piąta uwaga dotyczy sposobu oceny narażenia w badaniach nad glinem. Metaanaliza narażenia zawodowego nie wykazała związku z chorobą Alzheimera [23]. Wszystkie włączone do niej badania były retrospektywne i ustalały narażenie na podstawie relacji osób trzecich, a nie pomiarów [23]. Rozbieżność wyników w tym obszarze wynika w części z jakości oceny narażenia, nie tylko z różnic biologicznych [15].

Szósta uwaga dotyczy roli białek wiążących metale. Metalotioneina chroni komórkę przed ostrym uszkodzeniem, a jednocześnie zatrzymuje pierwiastek w tkance [8]. Różnice w jej ekspresji między osobami są duże i mogą tłumaczyć różną wrażliwość na to samo narażenie [8]. Stwierdzenia „organizm sobie poradzi” oraz „każdy zareaguje tak samo” są z tego powodu jednakowo nieuprawnione.

Postępowanie w podejrzeniu zatrucia pierwiastkiem toksycznym wymaga konsultacji lekarskiej i oceny przez ośrodek toksykologiczny [26]. Dobór wskaźnika i decyzja o leczeniu zależą bowiem od pierwiastka, jego postaci chemicznej i czasu narażenia [27].