Melatonina

1.1. Historia i pochodzenie

Melatonina (MEL) to hormon, który został wyizolowany po raz pierwszy z szyszynki bydlęcej w 1958 roku. Zauważono, że związek ten odpowiada za za agregację ziaren pigmentu (melaniny) w melanoforach skóry płazów. Określono również jego strukturę chemiczną. Dokonał tego zespół amerykańskich badaczy z Uniwersytetu Yale, pod kierownictwem doktora Aarona Bunsena Lernera. Dokładny proces biosyntezy opisał amerykański dermatolog i biochemik Julius Axelrod w roku 1974. Jednak pierwsze wzmianki w świecie naukowym o badaniach nad nieznaną wówczas melatoniną pochodzą z roku 1917, w którym to Carey P. McCord i Floyd P. Allen przeprowadzili doświadczenie polegające na polewaniu żab ekstraktem z szyszynek wołowych. Zaobserwowali wówczas, że skóra tych płazów zmieniła odcień na jaśniejszy. Początkowo uznawano, że melatonina występuje jedynie w organizmach kręgowców, jednak z czasem dowiedziono jej obecności także w roślinach. Obecnie wiadomo, że hormon ten znajduje się zarówno u bezkręgowców, kręgowców, roślin, grzybów, pierwotniaków, jak i bakterii. Nazwa tego hormonu pochodzi od słów “mela” (od nazwy barwnika – melaniny) oraz “tonina” (z uwagi na fakt, iż MEL jest pochodną neuroprzekaźnika serotoniny).

Melatonina to monoamina biogenna o lipofilowej strukturze, dzięki której z łatwością pokonuje wszelkie bariery biologiczne organizmu. Jej biodostępność jest różna, ponieważ zależy od wielu czynników (zwykle wynosi ok. 15%). Oprócz szyszynki, miejsca syntezy MEL stanowią również m.in. siatkówka oka, przewód pokarmowy, komórki szpiku kostnego, płytki krwi i limfocyty. Metabolizm tego hormonu zachodzi w wątrobie oraz częściowo w nerkach. Ścieżka metaboliczna przemian L-tryptofanu w cząsteczkę metioniny obejmuje cztery etapy, podczas których ma miejsce synteza m.in. serotoniny. Trp jest pobierany z krwi przez pinealocyty (komórki szyszynki), ulega reakcji przyłączenia grupy hydroksylowej, a następnie usunięciu karboksylowej, by finalnie zostać przekształconym w serotoninę, czyli 5-hydroksytryptaminę (5-HT). Melatonina powstaje na drodze dwóch przemian enzymatycznych tego neuroprzekaźnika, za pomocą dwóch enzymów klasy transferaz: AA-NAT (arylo-alkilo-amino-N-acetylotransferazy serotoninowej) oraz HIOMT (transferazy hydroksyindolo-O-metylowej), a następnie zostaje uwolniona do krwioobiegu. Powstałe metabolity są wydalane wraz z moczem (60–70%), kałem (ok. 15%) lub utleniają się pod wpływem wolnych rodników. Organizm ludzki nie wykazuje zdolności do magazynowania melatoniny, ponieważ jest ona bezpośrednio uwalniana do krwioobiegu. Dobowa produkcja MEL w dojrzałym organizmie kształtuje się na poziomie ok. 0,03 mg, a jej poziom we krwi jest zależny od pory dnia i roku, wieku oraz płci. Największe stężenie melatoniny obserwuje się dzieci, a u osób dorosłych maksymalny poziom tego hormonu występuje między północą a godziną trzecią nad ranem.

Najniższą zawartość melatoniny w ustroju wykazują osoby starsze, niewidome, pracujące na nocne zmiany, borykające się z licznymi chorobami przewlekłymi i stanami zapalnymi oraz cierpiące z powodu syndromu “jet lag”, czyli zachwianie cyklu dobowego, spowodowanego podróżą transkontynentalną przebiegającą ze zmianą stref czasowych. W przypadku niedoborów MEL możliwe jest występowanie następujących objawów:

• zaburzenia snu
• zaburzenia rytmów dobowych
• spadek potencjału antyoksydacyjnego krwi
• choroba Alzheimera
• osteoporoza
• osłabiona odporność
• zwiększona podatność na nowotwory

1.2. Klasyfikacja

Melatonina to neurohormon pochodzący od L-tryptofanu (Trp), należący do rodziny monoamin biogennych. MEL jest indoloaminą naturalnie wytwarzaną w ludzkiej szyszynce, która odpowiada za kontrolę rytmu dobowego. Jej suplementacja pomaga poradzić sobie z bezsennością – ułatwia zasypianie i poprawia wydajność regeneracji organizmu w czasie snu. Ponadto wpływa korzystnie na pracę układu nerwowego. Zwiększa też odporność i chroni cały organizm przed działaniem wolnych rodników.

1.3. Występowanie

Melatonina występuje przede wszystkim pokarmach pochodzenia roślinnego. Największą zawartością tego neurohormonu charakteryzują się niektóre zioła używane w tradycyjnej chińskiej medycynie. Jego zawartość zależy od wielu czynników, w tym od odmiany, warunków wzrostu, stadium dojrzałości oraz warunków środowiskowych bytowania roślin. Spośród surowców oraz produktów spożywczych najbogatszym źródłem melatoniny są:

• pomidory
• winogrona
• owies
• kukurydza
• ryż
• pszenica
• jęczmień
• orzechy włoskie
• oliwa z oliwek
• imbir
• rzepa
• czerwone wino
• piwo

Przedstawicielami ziół bogatymi w MEL są:

• cytryniec chiński (Schisandra chinensis)
• dzięgiel chiński (Angelica sinensis)
• szałwia czerwona (Salvia miltiorrhiza)

Wpływ melatoniny na funkcjonowanie organizmu człowieka wynika głównie z jej właściwości przeciwutleniających. MEL należy do grupy endogennych antyoksydantów. Warunkuje ona zarówno neutralizację reaktywnych form tlenu (RFT) i azotu (RFA), jak również ma znaczny wpływ na aktywność enzymów odpowiedzialnych za inaktywację wolnych rodników. Melatonina dezaktywuje m.in. tlen singletowy, rodniki hydroksylowe oraz nadtlenek wodoru i tlenek azotu. Udowodniono, że neurohormon ten ma wyższą zdolność do wymiatania wolnych rodników niż glutation, witamina E czy C, z uwagi na fakt, iż jedna cząsteczka MEL neutralizuje jednocześnie dwa rodniki -OH.

2.1. Wpływ na układ nerwowy

2.1.1. Poprawa jakości snu

Wyniki licznych badań naukowych wskazują na to, że suplementacja melatoniny skutkuje znaczącą poprawą jakości snu, ponieważ warunkuje ona uruchomienie szeregu reakcji, które inicjują zasypianie. Wydzielanie melatoniny w organizmie uzależnione jest od cyklu dobowego. W nocy jej poziom jest wysoki, a w dzień niski. MEL nazywana jest „hormonem snu”, ponieważ przekazuje organizmowi informacje o aktywności dziennej i rozpoczęciu pory snu. Dzięki temu odpowiada ona za synchronizację wielu procesów fizjologicznych, które zachodzą rytmicznie w ludzkim ustroju.

Supresja melatoniny to bardzo złożony proces. Jest wywoływana przez bodźce świetlne, które za pomocą neuronów zwojowych siatkówki (zawierających melanopsynę), traktu siatkówkowo-podwzgórzowego, jądra nadskrzyżowaniowego (SCN, ang. suprachiasmatic nucleus) i przykomorowego podwzgórza, pęczka przyśrodkowego przodomózgowia, tworu siatkowatego, a także jądra pośrednio-bocznego rdzenia kręgowego trafiają do głównego źródła unerwienia szyszynki – zwojów szyjnych górnych. Te z kolei odpowiadają za uwolnienie noradrenaliny, która działa głównie na receptory β-adrenergiczne w szyszynce. Ich aktywacja wywołuje pobudzenie do działania cyklicznego AMP, stymulującego N-acetylotransferazę serotoniny. Gdy wiązki dziennego bądź sztucznego światła trafiają do SCN, wówczas blokuje ono czynność jądra przykomorowego, co uniemożliwia wydzielanie melatoniny. W odwrotnej sytuacji, gdy dostęp światła jest ograniczony, wzrasta aktywność SCN, co wzmaga wytwarzanie i wydzielanie MEL, dzięki czemu jakość i długość snu ulega poprawie. Neurohormon ten ułatwia zasypianie i wydłuża fazę REM, która ma istotne znaczenie w prawidłowej regeneracji układu nerwowego.

Z przeprowadzonych badań wynika, że suplementacja melatoniny w ciągu dnia, w ilości 0,005 – 0,01 mg/kg masy ciała, zwiększa jej zawartość w osoczu krwi do stężenia, jakie występuje w organizmie nocą. Dowiedziono, że suplementacja 2 mg MEL/dzień przez okres trzech tygodni ma korzystny wpływ na jakość snu osób po 55. roku życia, którzy cierpieli na pierwotną bezsenność. Co ważne, hormon ten nie powodował u badanych zespołu odstawiennego, nie wpływał na zdolności psychomotoryczne, ani na funkcje poznawcze. Ponadto wykazano, że melatonina poprawia architekturę snu także u osób cierpiących na choroby neurodegeneracyjne (chorobę Alzheimera, Parkinsona). Jej stosowanie zaleca się szczególnie osobom starszym lub cierpiącym na depresję, u których naturalna produkcja MEL jest obniżona, a także w przypadku występowania objawów tzw. “jet-lag” związanych ze zmianą strefy czasowej i trudnościami w przestawieniu zegara biologicznego.

2.1.2. Neuroprotekcja

Udowodniono, że suplementacja melatoniny u osób z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych znacząco poprawia funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego. Z przeprowadzonych badań dotyczących neuroprotekcyjnego działania MEL na mózg, którego prawidłowe funkcjonowanie zostało zaburzone w wyniku niedotlenienia wynika, że neurohormon ten znacznie ogranicza utratę neuronów oraz zmniejsza objętość mózgu objętego zmianami neurodegeneracyjnymi. Jest to możliwe, ponieważ melatonina obniża wypływ cytochromu c z mitochondriów, co warunkuje hamowanie fragmentacji DNA, prowadzącej do śmierci komórek. MEL pełni rolę stabilizatora potencjału błony mitochondrialnej, ponieważ uniemożliwia tworzenie się struktury poru (powstającego w warunkach stresu oksydacyjnego), który zwiększa przepuszczalność wewnętrznej błony, jednocześnie wzmagając transport jonów wapniowych do cytozolu. Co więcej, melatonina stymuluje aktywność enzymu peroksydazy glutationu, wzmaga także ekspresję genów odpowiedzialnych za kodowanie izoform dysmutazy ponadtlenkowej oraz zapobiega działaniu szkodliwego tlenku azotu i jego neurotoksycznego metabolitu – peroksynitrytu.

Ponadto dowiedziono, że suplementacja melatoniny ma neuroprotekcyjny wpływ na ośrodkowy układ nerwowy dzieci cierpiących na epilepsję. Poziom MEL w ich osoczu krwi był znacznie niższy w odniesieniu do grupy kontrolnej. Taką samą korelację wykazano u osób z zaburzeniami spektrum autyzmu (ASD, ang. Autism Spectrum Disorders). W tym przypadku niedobór hormonu snu jest wynikiem niskiej aktywności genu odpowiedzialnego za kodowanie ostatniego enzymu biorącego udział w reakcji wytwarzania melatoniny.

Suplementowanie melatoniny jest również korzystne dla osób cierpiących na chorobę Alzheimera (AD, ang Alzheimer’s disease), u których aktywność tego neurohormonu jest obniżona. Udowodniono, że MEL może ograniczyć obumieranie neuronów wskutek gromadzenia się w nich beta-amyloidu.

2.2. Wpływ na układ immunologiczny

Melatonina normalizuje odpowiedź immunologiczną, co znacznie zwiększa odporność organizmu przeciw infekcjom wirusowym, bakteryjnym i pasożytniczym oraz spowalnia wzrost niektórych mikroorganizmów. Może też zwiększać wytwarzanie przeciwciał po zastosowaniu szczepień ochronnych. Jednocześnie zmniejsza wytwarzanie cytokin prozapalnych i wpływa na redukcję objawów chorób o podłożu autoimmunologicznym, takich jak stwardnienie rozsiane, cukrzyca typu I, toczeń układowy czy choroba zapalna jelit. Udowodniono, że neurohormon ten hamuje proces apoptozy komórek układu immunologicznego: neutrofilów, monocytów, limfocytów T oraz naturalnych zabójców, czyli komórek NK (ang. natural killers). Przeprowadzone badania naukowe dowiodły, że MEL zwiększa syntezę czynników wzrostu (takich jak interleukina 2, 6, 12 i interferon γ) limfocytów T dzięki monocytom i komórkom jednojądrzastym. Bezpośredni wpływ melatoniny na odporność człowieka wynika z obecności błonowych receptorów melatoninowych (MT1 i MT2) w komórkach układu immunologicznego oraz w szpiku kostnym. Ponadto udowodniono, że neurohormon ten oddziaływuje na komórkę także poprzez sieroce receptory jądrowe (ROR/RZR, ang. retinoid orphan receptors/retinoid Z receptors) występujące m.in. w OUN, tkance tłuszczowej, wątrobie, skórze, czy mięśniach szkieletowych. ROR/RZR wspierają pracę układu odpornościowego poprzez blokowanie enzymu 5-lipooksygenazy, która jest odpowiedzialna za wytwarzanie z kwasu arachidonowego prozapalnych leukotrienów.

2.3. Wpływ na układ pokarmowy

Melatonina wykazuje działanie antagonistyczne w stosunku do serotoniny, z uwagi na uwalnianie tego neurohormonu wraz z 5-hydroksytryptaminą przez komórki enterochromafinowe śluzówki układu trawiennego. MEL zapobiega uszkodzeniom żołądka oraz przeciwdziała nadmiernej stymulacji wydzielania soku produkowanego przez ten narząd. Ponadto przeciwdziała skurczom jelita oraz bierze udział w modulowaniu perystaltyki przewodu pokarmowego. Wykazano, że obecność melatoniny w organizmie stanowi ważny czynnik w prewencji i leczeniu m.in. zapalenia oraz nowotworu jelita grubego.

2.3.1. Wsparcie pracy trzustki

Poziom melatoniny wzrasta znacząco po spożyciu posiłku, a dzięki jej zdolności do stymulowania cholinergicznego odruchu jelitowo-trzustkowego, intensyfikuje wydzielanie soku trzustkowego. Te zależności pozwalają zakwalifikować MET do czynników chroniących ten narząd gruczołowy przed występowaniem stanów zapalnych oraz uszkodzeń. Protekcyjne działanie hormonu szyszynki na trzustkę obejmuje: wspomaganie jej zdolności antyoksydacyjnych, intensyfikację wytwarzania protein szoku cieplnego (HSP, ang. heat shock proteins), stymulowanie aktywności i proliferacji cytokin przeciwzapalnych (przez aktywację interleukiny 10 i inaktywację prozapalnej cytokiny TNF-α), modulację przepływu krwi oraz zapobieganie śmierci komórek tego narządu.

2.4. Wpływ na układ kostny

Z przeprowadzonych badań klinicznych wynika, że melatonina ma bezpośredni wpływ na zwiększanie aktywności oraz przyspieszanie namnażania komórek kościotwórczych (osteoblastów), jednocześnie zmniejszając proces różnicowania osteoklastów, które wykazują zdolność do rozpuszczania i resorpcji tkanki kostnej. Ponadto MEL wpływa pośrednio na prawidłową strukturę kośca, ponieważ korzystnie zmienia stężenia substancji, które biorą udział w procesie kostnienia (m.in. witaminy D3, parathormonu, kalcytoniny). Co więcej, dowiedziono, że niedobór melatoniny w starzejącym się organizmie jest jedną z przyczyn występowania osteoporozy. Niedostateczna podaż MEL powoduje odkładanie się wolnych kwasów tłuszczowych (FFA, ang. free fat acids) oraz komórek tłuszczowych na niekorzyść osteoblastów.

2.5. Wpływ na układ krwionośny

2.5.1. Regulacja ciśnienia tętniczego krwi

Udowodniono, że występowanie nadciśnienia tętniczego dodatnio koreluje z zaburzeniami rytmu dobowego, zależnego od melatoniny. Zbyt niska podaż tego hormonu spowalnia także akcję serca, podnosi jego pojemność minutową i aktywność pompy wapniowej. Najniższy poziom ciśnienia krwi (BP, ang. blood pressure) występuje w organizmie podczas snu, czyli w momencie, gdy poziom MEL osiąga wartości szczytowe, zaś po przebudzeniu można zaobserwować zjawisko znacznego wzrostu BP, co wiąże się ze spadkiem stężenia melatoniny w ustroju. Z badań klinicznych wynika, że suplementacja 1 mg tego hormonu w ciągu dnia pozwala na obniżenie BP, z jednoczesnym spadkiem stężenia noradrenaliny. Ta dodatnia korelacja prawdopodobnie jest wynikiem kilku mechanizmów: silnie antyoksydacyjnego działania hormonu szyszynki, bezpośredniego efektu receptorowego bądź ośrodkowego spadku aktywności współczulnej.

2.6. Wpływ na proces nowotworzenia

Zaburzenia rytmów dobowych, będące wynikiem nieprawidłowego poziomu melatoniny w organizmie, zakwalifikowano jako potencjalny czynnik nowotworowy. Dokładny mechanizm antykancerogennego działania tego neurohormonu jest wynikiem znacznej aktywności antyoksydacyjnej, indukcji apoptozy (śmierci komórkowej) oraz hamowania angiogenezy (tworzenia nowych, cienkościennych naczyń krwionośnych). Melatonina uniemożliwia podział komórek nowotworowych, ponieważ łączy się z białkiem wiążącym jony wapniowe – kalmoduliną. Proces ten blokuje indukcję szlaków zależnych od jonów Ca2+, co zakłóca prawidłowy przebieg cyklu komórkowego. Udowodniono, że MEL (za pośrednictwem receptorów MT1) uniemożliwia tworzenie i rozprzestrzenianie się raka sutka, okrężnicy, czerniaka, komórek neuroblastomy, guza nadnerczy, czy prostaty. Ponadto, dowiedziono, że zaburzenie wydzielania hormonu szyszynki u kobiet, stymuluje rozwój nowotworu jajnika, endometrium (błony śluzowej macicy) i raka piersi (potwierdzono istnienie dodatniej korelacji pomiędzy ekspresją receptora melatoninowego MT1, a stopniem złośliwości tego nowotworu). Za hamowanie rozwoju tych hormonozależnych komórek rakowych najprawdopodobniej odpowiedzialna jest interakcja pomiędzy poziomem melatoniny i estrogenów w organizmie. Oddziaływanie MEL na tę grupę hormonów płciowych odbywa się poprzez regulację stężenia związków warunkujących poziom krążących estrogenów w ustroju oraz przez blokowanie syntezy hormonów żeńskich w komórkach guza.