Tymopoetyna (ang. thymopoetin, TP) to polipeptyd zbudowany z 49 aminokwasów produkowany przez grasicę. W znacznych ilościach występuje w narządach układu immunologicznego, jak i w mięśniach prążkowanych, mięśniu sercowym czy tkance móżdżku. Spełnia wiele ważnych funkcji w organizmie. Hamuje przewodnictwo nerwowe w płytce motorycznej. Bierze udział w różnicowaniu limfocytów. Pełni funkcję blokera receptora nikotynowego dla acetylocholiny w synapsie nerwowo-mięśniowej. Odgrywa ważną rolę w patogenezie miastenii. Wyróżnia się dwa podtypy tymopoetyny: tymopoetynę I i tymopoetynę II.
1. Synteza tymopoetyny
Synteza tymopoetyny zachodzi w komórkach nabłonkowych rdzenia grasicy, które tworzą tzw. ciałka Hassala. Wytwarzanie tymopoetyny jest zależne od innych hormonów, m.in. od hormonu tyreotropowego (TSH), hormonu wzrostu, insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1), prolaktyny czy tyroksyny. Hormony te działają stymulująco na proliferację komórek nabłonkowych grasicy oraz na produkcję i uwalnianie tymopoetyny. Z kolei hormon, takie jak somatostatyna czy wazoaktywny peptyd jelitowy działają hamująco na proliferację komórek grasicy i syntezę tymopoetyny. Tymopoetyna ulega rozkładowi pod wpływem enzymów trzustkowych w obecności aminopeptydazy N. [2,3,7]
W skład łańcucha tymopoetyny wchodzą trzy oligopeptydy: tymotrinan (Arg-Lys-Asp, TP3), tymokartyna (Arg-Lys-Asp-Val, TP4) i tymopentyna (Arg-Lys-Asp-Val-Tyr, TP5). Największą aktywność immunologiczną wykazuje fragment TP5. [2,3,5,7]
Rodzina białek TP składa się z kilku izoform, m.in. alfa, beta, gamma, delta i dzeta. Obecnie najlepiej scharakteryzowane są izoformy alfa i beta. Powstają one w wyniku alternatywnego składania tego samego transkryptu i mają wspólną domenę N-końcową. [7]
Niedobór upośledza dojrzewanie limfocytów T, nadmiar wiąże się z zaburzeniami złącza nerwowo-mięśniowego.
2. Funkcje tymopoetyny
Tymopoetyna odpowiada za wzrost poziomu erytropoetyny we krwi. Stymuluje erytropoezę, czyli proces namnażania i różnicowania erytrocytów w szpiku kostnym. Optymalne stężenie tymopoetyny pozwala na prawidłowy wzrost i dojrzewanie płciowe. Niedobór tego peptydu jest jednym z czynników prowadzących do opóźnienia rozwoju u dzieci. Tymopoetyna pobudza komórki tuczne do uwalniania histaminy. [4]
Tymopoetyna bierze udział w reakcjach na stres i jest jednym z czynników powstawania depresji. Poziom tymopoetyny u osób z depresją jest znacząco wyższy niż u osób zdrowych. Wynika to z faktu, że depresji towarzyszy obecność stanu zapalnego w obrębie tkanki nerwowej, co nasila syntezę i uwalnianie typomoetyny. Jednocześnie tymopoetyna pobudza wydzielanie serotoniny. Sugeruje się, że dysregulacja poziomu tymopoetyny może prowadzić do zaburzeń równowagi neurochemicznej, w tym sygnałów przekazywanych przez serotoninę, co z kolei może być powiązane z występowaniem depresji i lęku uogólnionego. Potwierdzają to wyniki badań, z których wynika, że osoby z ciężką depresją i podwyższonym poziomem tymopoetyny wykazują brak reakcji na leczenie przeciwdepresyjne. [9]
2.1. Wpływ na układ odpornościowy
Tymopoetyna bierze udział w różnicowaniu komórek układu odpornościowego i przyspiesza dojrzewanie limfocytów T. Indukuje różnicowanie protymocytów w tymocyty (prekursorowe limfocyty T). Jest jednym z czynników programujących limfocyty do walki z antygenem. Wzmaga odpowiedź limfocytów na mitogeny i pobudza syntezę immunoglobulin. [2,3,8]
Tymopoetyna hamuje rozwój nowotworów i zwiększa odporność organizmu na infekcje. Przyspiesza procesy odbudowy i regeneracji tkanek. Zwiększa wytwarzanie cytokin przez limfocyty pomocnicze Th-1. Do głównych cytokin należą interleukina 2 (IL-2), czynnik martwicy nowotworów (TNF-α) i interferon γ. Jednocześnie tymopoetyna hamuje działanie limfocytów Th-2 odpowiedzialnych za uwalnianie interleukin IL-3, IL-4 i IL-10, co ma korzystne działanie u pacjentów w przebiegu sepsy i przewlekłego zapalenia wątroby. Tymopoetyna pełni także rolę regulacyjną wobec białek cyklu komórkowego. Indukuje proliferację komórek nabłonka grasicy. [2]
Tymopoetyna wpływa również na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, obniżając skuteczność przekazania sygnału.
3. Niedobór tymopoetyny
Niedobór tymopoetyny prowadzi do zaburzeń funkcjonowania układu odpornościowego. Dochodzi wówczas do ograniczenia syntezy i uwalniania limfocytów T, a w efekcie do przewlekłych infekcji. Zdarza się, że niedobór tymopoetyny nie wywołuje zmniejszenia liczby limfocytów T. W konsekwencji zaczynają one atakować własne tkanki i dochodzi do procesu autoimmunizacji. [6]
Fizjologicznie poziom tymopoetyny obniża się wraz z wiekiem. Najniższe wartości tego peptydu we krwi obserwuje się u osób po 60. roku życia. Mniejsze stężenie tego peptydu obserwuje się w wyniku organicznych uszkodzeń grasicy i w przypadku niektórych chorób genetycznych. [6,8]
W grasiczaku produkcja peptydu i limfocytów autoreaktywnych rośnie jednocześnie. Stąd związek z miastenią.
4. Nadmiar tymopoetyny
Do zwiększonej produkcji tymopoetyny dochodzi podczas częstych infekcji, osłabienia organizmu i stresu. Jej wydzielanie zwiększa się również podczas intensywnego wysiłku fizycznego. Wówczas stężenie tymopoetyny w surowicy może znacznie przekraczać dopuszczalną normę. Skutkiem nadmiaru tego peptydu we krwi jest osłabienie mięśni szkieletowych. [1,3]
5. Tymopoetyna a nowotwory
Wysoka ekspresja tymopoetyny występuje w rozwoju wielu nowotworów. Jest to przede wszystkim rak żołądka, trzustki, wątroby i dróg żółciowych. Poziom tymopoetyny wzrasta również w przypadku raka płuc, piersi, okrężnicy i żołądka oraz w szybko proliferujących komórkach nowotworów hematologicznych. Nadekspresja TP koreluje z krótkim przeżyciem pacjentów z chłoniakiem oraz szpiczakiem. Zablokowanie ekspresji tymopoetyny hamuje proliferację komórek raka, a także ogranicza ich migrację i zmniejsza ryzyko przerzutów. [7]
6. Miastenia
Miastenia (myasthenia gravis, MG) jest chorobą autoimmunologiczną. Dysfunkcji ulega część postsynaptyczna płytki nerwowo-mięśniowej. U większości pacjentów dochodzi do wzrostu przeciwciał klasy IgG skierowanym przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChRAb). U niewielkiej części pacjentów stwierdza się również przeciwciała klasy IgG przeciwko kinazie tyrozynowej. Czasami chorobie towarzyszy obecność grasiczaka. [11]
Miastenia cechuje się przewlekłym osłabieniem i męczliwością mięśni, głównie kończyn górnych i dolnych oraz karku i mięśni oddechowych. W przebiegu choroby pojawiają się zaburzenia widzenia, problemy z mową i przełykaniem oraz duszności. Cechą charakterystyczną tej choroby jest zmienność jej natężenia – naprzemienne występowanie okresów zaostrzenia i remisji objawów. Utrudnia to planowanie terapii na dłużej niż kilka miesięcy. Chorzy powinni być pod stałą opieką neurologa, który w zależności od nasilenia objawów dopasowuje dawki leków. W leczeniu miastenii stosuje się leki objawowe, a gdy te nie przynoszą rezultatów, wprowadza się leki immunosupresyjne. [11]
7. Syntetyczna tymopoetyna
Tymopoetyna uzyskana drogą syntetyczną ma pełną aktywność hormonu pochodzenia naturalnego i skutecznie indukuje różnicowanie protymocytów do tymocytów. Peptyd ten jest wykorzystywany do leczenia osób z pierwotnymi niedoborami odporności, jak również wspomagająco w niektórych schorzeniach onkologicznych i hematologicznych. Dobre efekty kliniczne zaobserwowano również po zastosowaniu tymopoetyny w leczeniu atopowego zapalenia skóry. Syntetyczne preparaty tymopoetyny wykazują właściwości immunostymulujące. [8,10]
Tymopoetyna wykazuje krótki okres półtrwania i jest szybko usuwana z organizmu, z związku z czym jej poziom w surowicy krwi nie jest stały. Krótki okres półtrwania leku wymaga jego częstszego podawania. Jest tp jednak korzystna formą leczenia dla osób z dysfunkcją narządów, dzieci i osób w podeszłym wieku. Im okres półtrwania leku jest krótszy, tym lek jest bezpieczniejszy dla przewodu pokarmowego, układu krążenia, nerek i wątroby, co ma szczególne znaczenie w terapii osób przewlekle chorych. [8,10,12]