Dołącz do nas!

Narkolepsja to przewlekła choroba o podłożu neurologicznym, cechująca się nadmierną sennością w ciągu dnia. Zaliczana jest do zaburzeń z grupy hipersomnii pochodzenia ośrodkowego. W jej przebiegu dochodzi do nieprawidłowego występowania fazy REM (ang. rapid eye movement, stadium szybkich ruchów gałek ocznych) i NREM (ang. non-rapid eye movement, faza wolnych ruchów gałek ocznych) w trakcie snu. Etiopatogeneza narkolepsji nie została w pełni wyjaśniona. Jedną z przyczyn jej powstawania są niedobory hipokretyny (oreksyny, ORX), czyli neuropeptydu produkowanego przez komórki nerwowe podwzgórza. Napadom snu może towarzyszyć nagła utrata napięcia mięśniowego (katapleksja), a także omamy i paraliż senny. Obraz kliniczny narkolepsji jest zróżnicowany. Symptomy mogą zostać błędnie przypisane innym chorobom lub uznane za wynik niehigienicznego trybu życia. Leczenie jest objawowe i polega na zastosowaniu związków psychostymulujących (m.in. pochodnych amfetaminy), leków przeciwdepresyjnych czy kwasu gamma-hydroksymasłowego (GHB). Istotną rolę odgrywa także psychoedukacja, podczas której pacjent uczy się przestrzegania higieny snu i pracy z emocjami. Na narkolepsję mogą chorować także zwierzęta (głównie psy dużych ras czy konie).

1. Historia odkrycia narkolepsji

Narkolepsja po raz pierwszy została opisana w 1877 roku przez niemieckiego neurologa i psychiatrę Carla Friedricha Westphala na podstawie objawów pacjenta, którego prowadził. Trzy lata później francuski lekarz Jean-Baptiste-Édouard Gélineau wprowadził stosowaną do dziś nazwę schorzenia. Termin narkolepsja pochodzi od greckich słów narkē i lepsis, oznaczających odpowiednio zamroczenie, osłupienie i atak, napad. W 1902 roku niemiecki neurolog Leopold Loewenfeld sklasyfikował narkolepsję jako odrębną jednostkę nozologiczną. Przez kolejnych kilkadziesiąt lat choroba była diagnozowana u ludzi przez lekarzy na całym świecie, choć nie znano jej dokładnego patomechanizmu. Od 1977 roku prowadzone były badania na zwierzętach z narkolepsją. Wykazano wtedy, że u psów jest ona dziedziczona autosomalnie recesywnie. Dopiero na przełomie XX i XXI wieku uzyskano bardziej szczegółowe informacje na temat jej powstawania. Pozwoliło to na częściowe zrozumienie neurofizjologicznych podstaw tej choroby. [1-5,45]

W 1999 roku grupa badaczy kierowana przez Emanuela Mignota postanowiła zidentyfikować ten gen metodą analizy chromosomalnej. Wyniki badań wykazały, że gen odpowiedzialny za narkolepsję u psów jest zmutowaną, nieczynną wersją genu dla oreksyny 2. Takie same wyniki uzyskano w badaniach na myszach. Podobieństwo między objawami narkolepsji występującej u psów i u gryzoni pozbawionych receptorów dla oreksyny 2 pozwoliło wysunąć hipotezę, że układ ten może odgrywać również rolę w powstawaniu narkolepsji u ludzi. Potwierdzono to w kolejnych badaniach i od tego czasu ukazało się wiele doniesień na temat roli oreksyn w zaburzeniach snu o różnej etiologii u ludzi. [45]

2. Epidemiologia

Szacuje się, że na świecie częstość występowania narkolepsji wynosi 0,02-0,18%, z pewnymi różnicami między określonymi populacjami. W Japonii z narkolepsją walczy 0,15% społeczeństwa, natomiast w populacji USA choruje na nią od 0,015% do 0,03% osób. Częstość jej występowania w populacji europejskiej szacuje się na 0,05%. W Polsce narkolepsja jest rozpoznawana dość rzadko. Dotyczy pomiędzy 0,039% a 0,053% pacjentów. Szczyt zachorowania na narkolepsję przypada na wiek dojrzewania (drugą dekadę życia). Jedne źródła wskazują, że schorzenie to występuje równie często wśród kobiet, jak i u mężczyzn, inne zaś, że narkolepsja dotyka częściej mężczyzn niż kobiet. [1,5,45]

Większość pacjentów zapada na klasyczną postać choroby. Narkolepsja rodzinna występuje rzadko, a ryzyko pojawienia się pełnoobjawowego zaburzenia u krewnego pierwszego stopnia wynosi od 1 do 2%. Można jednak przypuszczać, że są to wyniki zaniżone, bowiem nie wszystkie przypadki narkolepsji są zgłaszane. U bliźniąt jednojajowych w 25-31% przypadków narkolepsja występuje u obojga rodzeństwa. [1,5,55]

3. Etiopatogeneza

Główną przyczyną powstawania narkolepsji są dysfunkcje układu hipokretynowego w mózgu. Neurony wytwarzające hipokretynę zlokalizowane są w części bocznej, tylnej, grzbietowo-przyśrodkowej i okołosklepieniowej podwzgórza. Ich aksony unerwiają wzgórze, przegrodę, korę mózgową, opuszkę węchową, ciało migdałowate, pole brzuszne nakrywki, gałkę bladą i jądra serotoninergiczne, noradrenergiczne i cholinergiczne pnia mózgu oraz siatkówkę. Aktywność neuronów hipokretynowych regulowana jest przez zmiany rytmu dobowego. Do ich pobudzenia dochodzi podczas czuwania i w okresach wzmożonej aktywności ruchowej. Natomiast działanie neuronów ulega zahamowaniu w czasie spoczynku, zanika zaś całkowicie podczas snu, zarówno w fazie NREM jak i REM. [5]

Neurony hipokretynowe unerwiają struktury zaangażowane w kontrolę rytmu dobowego. Należą do nich miejsce sinawe, jądra szwu, jądra guzowo-suteczkowate, jądra nakrywki, brzuszno-boczne jądro przedwzrokowe, siatkówka i ciało kolankowate boczne. Połączone są one ze sobą układem sprzężeń zwrotnych, dzięki czemu biorą udział w regulacji rytmu snu i czuwania. [5] W warunkach fizjologicznych organizm może funkcjonować tylko w jednym z dwóch stanów – aktywny jest tylko układ pobudzający (w stanie czuwania) albo układ hamujący (w czasie snu), natomiast nie występują stany pośrednie. Zapobiega to niebezpiecznym sytuacjom, jak bycie sennym lub nie w pełni rozbudzonym w sytuacji zagrożenia życia. Hipokretyny pełnią funkcję czynnika podtrzymującego stan czuwania, wzrost ich stężenia działa bowiem pobudzająco. Natomiast spadek ich poziomu pozwala zmniejszyć aktywność i umożliwia zaśnięcie. [18,19] Dysfunkcje w układzie hipokretynowym, takie jak zanik neuronów podwzgórza wytwarzających hipokretynę czy niedobór hipokretyny 1 w płynie mózgowo-rdzeniowym, są główną przyczyną powstawania narkolepsji. [5]

Dowodów na istnienie związku pomiędzy dysfunkcjami układu hipokretynowego a narkolepsją dostarczyły liczne badania na myszach. Osobniki pozbawione genu kodującego preprohipokretynę charakteryzowały się bardzo dużą sennością i zaburzeniami zachowania przypominającymi katapleksję. [20] Zmiany behawioralne zaobserwowano także u myszy pozbawionych genu kodującego receptory dla hipokretyn (Hcrtr-1 i Hcrtr-2). Pojawiły się u nich nadmierna senność, fragmentacja snu i nagłe zasypianie w okresie wzmożonej aktywności ruchowej. Objawy te zaobserwowano u obu grup zwierząt, chociaż wymienione zaburzenia były bardziej nasilone u myszy pozbawionych receptorów Hcrtr-2. [21] Objawy narkolepsji z katapleksją występowały także u gryzoni transgenicznych, u których zastosowano manipulacje genetyczne, takie jak wprowadzenie do neuronów hipokretynowych ataksyny 3. W wyniku eksperymentu doszło u nich do postępującego pourodzeniowego zaniku neuronów hipokretynowych. [22]

Badania na zwierzętach dały podstawę do postawienia hipotezy, że układ hipokretynowy odgrywa istotną rolę w powstawaniu narkolepsji także u ludzi. W 2000 roku grupa naukowców pod kierownictwem Emanuela Mignota wykazała, że w płynie mózgowo-rdzeniowym osób zmagających się z tym schorzeniem występuje niedobór hipokretyny 1. Jej poziom u chorych na narkolepsję był blisko trzy razy niższy niż u osób zdrowych. [23] W innym badaniu, wykonanym post mortem, zaobserwowano zaś niedobór lub brak hipokretyn w mózgu osób, które chorowały na narkolepsję. [24] Natomiast w 2011 roku Nakamura i wsp. wykazali związek pomiędzy nadmierną sennością w ciągu dnia i przewagą fazy REM podczas drzemek a niewielkimi stężeniami hipokretyny 1. [25] Deficyt hipokretyn nie wynika z zaburzeń ich wytwarzania, a jest następstwem zaniku neuronów hipokretynowych w podwzgórzu. [5] U ludzi chorujących na narkolepsję ich ubytek może wynosić nawet 93%. [46] Jest to proces nieodwracalny. [50]

W toku badań pojawiła się hipoteza, że degradacja neuronów wytwarzających hipokretynę zachodzi pod wpływem procesów zapalnych w mózgu. Jedną z przyczyn mogą być zaburzenia autoimmunologiczne związane z układem HLA zachodzące w neuronach oreksynowych. Wskazuje się także na rolę czynników poinfekcyjnych, które wyzwalają reakcję odpornościową. W surowicy pacjentów z narkolepsją wykryto kompleksy immunologiczne zawierające autoprzeciwciała skierowane przeciwko hipokretynie 1. [26,45] W innych badaniach wykazano, że w surowicy i w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów cierpiących na narkolepsję z katapleksją występowały podwyższone miana autoprzeciwciał skierowanych przeciwko białku Trib2. Bierze ono udział w regulacji proliferacji, przeżycia i metabolizmu komórek. Poziom przeciwciał koreluje dodatnio z nasileniem katapleksji i stopniem senności w ciągu dnia [27,28]. Przeciwciała anty-Trib2 przyłączają się do neuronów hipokretynowych podwzgórza i nasilają procesy autoimmunologiczne. Ich uwalnianie jest zjawiskiem wtórnym do degeneracji neuronów hipokretynowych. [27,29,31]

Wykazano także związek między polimorfizmem genu kodującego łańcuch alfa receptora limfocytów T (ang. T-cell receptor, TCR) a ryzykiem zachorowania na narkolepsję. Receptor TCR odgrywa główną rolę w wiązaniu ludzkich antygenów leukocytów (ang. human leukocyte antigen, HLA) klasy I przez cytotoksyczne limfocyty T oraz klasy II przez limfocyty T pomocnicze. [30] Ponadto w surowicy pacjentów z narkolepsją obserwuje się zwiększoną aktywność receptora dla czynnika martwicy nowotworów (ang. tumor necrosis factor, TNF) Polimorfizm genów TNF i jego receptora wiąże się z występowaniem narkolepsji. [5]

Narkolepsja u ludzi nie jest dziedziczona genetycznie, choć u prawie 100% chorych zmagających się z tym zaburzeniem występuje genotyp HLA-DR2 lub DQB1, będący czynnikiem ryzyka schorzeń neurologicznych. Obecnie uważa się, że większość przypadków narkolepsji, zarówno z katapleksją jak i bez niej, jest wywołana przez niekorzystną interakcję czynników genetycznych i środowiskowych, które z kolei negatywnie wpływają na układ neuroprzekaźnikowy w mózgu. [45]

Przyczyną powstawania narkolepsji mogą być zaburzenia transmisji histaminergicznej w mózgu. Histamina ma działanie stymulujące i utrzymujące czujność. Jej niedobór prowadzi do wzmożonej senności i szybszego wchodzenia w fazę snu REM. Jednocześnie neurony oreksynowe działają między innymi za pośrednictwem neuronów histaminergicznych znajdujących się w obrębie jądra guzkowo-suteczkowatego. Działanie neuronów oreksynowych i histaminergicznych zlokalizowanych w podwzgórzu jest ze sobą silnie związane. Brak histaminy powoduje zmniejszenie uwalniania oreksyn w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) a zaburzenia transmisji histaminergicznej blokują stymulujący efekt ORX. Jednocześnie wzrost liczebności komórek histaminergicznych w mózgu jest jedną z przyczyn autoimmunologicznego procesu zapalnego odpowiedzialnego za ubytek komórek oreksynowych. [58]

4. Obraz kliniczny

U zdrowych osób wypoczynek nocny rozpoczyna się stadiami snu głębokiego non-REM, po których następują fazy REM. Cykle te powtarzają się kilkakrotnie w ciągu nocy. Natomiast u osób z narkolepsją dochodzi do pominięcia fazy non-REM. Natychmiast po zaśnięciu rozpoczyna się stadium REM, któremu bardzo często towarzyszą intensywne sny. Następuje wybudzenie się i ponowne zapadnięcie w sen. Cykl ten powtarza się przez całą noc, w efekcie czego wypoczynek nocny jest nieefektywny i nie przynosi spodziewanej regeneracji. [31]

Narkolepsja cechuje się występowaniem zespołu objawów zwanych tetradą narkoleptyczną. Należą do nich nadmierna senność w ciągu dnia, katapleksja, porażenie przysenne i omamy przysenne. Pełen obraz tetrady narkoleptycznej występuje zaledwie u około 15% pacjentów. Nadmierna senność w ciągu dnia i katapleksja są osiowymi objawami tej choroby i pojawiają się już na początkowym etapie jej rozwoju. Porażenie i omamy przysenne mogą (choć nie muszą) pojawić się w dalszym rozwoju choroby. W okresie początkowym schorzenie to postępuje powoli i zwykle od wystąpienia pierwszych objawów do rozwoju pełnego obrazu klinicznego upływa kilka miesięcy, a nawet lat. Objawy narkolepsji dzielą się na dwie kategorie [5]:

Jednocześnie u osób zmagających się z narkolepsją występują zaburzenia snu nocnego, spowodowane głównie licznymi wybudzeniami. Cechą charakterystyczną są krótkie epizody snu, po których pacjent nawet przez kilka godzin nie może ponownie zasnąć. Łączna dobowa ilość snu u chorujących na narkolepsję nie odbiega jednak od populacji osób zdrowych, a ze względu na liczne drzemki w ciągu dnia może być nawet większa. [17]

Narkolepsja może współwystępować z innymi zaburzeniami snu. Należą do nich okresowe ruchy kończyn we śnie, zespół niespokojnych nóg, zaburzenia zachowania związane z fazą REM, obturacyjny bezdech senny czy nocne zaburzenia jedzenia. Chorzy skarżą się na przytłaczające uczucie zmęczenia. Często zmagają się z otyłością, insulinoopornością, nieprawidłowym ciśnieniem krwi, dystymią, depresją, zaburzeniami lękowymi i problemami z rozpoznawaniem zapachów. [5]

4.1. Nadmierna senność w ciągu dnia

Nadmierna senność w ciągu dnia to najbardziej dokuczliwy objaw narkolepsji. Opisywana jest jako stała i przytłaczająca potrzeba pójścia spać (tzw. sen przymusowy). Nadmierna senność pojawia się zarówno podczas wykonywania monotonnych czynności, takich jak czytanie książki czy oglądanie telewizji, jak również w momentach wzmożonej aktywności, np. w czasie jazdy rowerem, rozmowy, czy podczas spożywania posiłku. Epizod snu często poprzedzony jest pieczeniem oczu i podwójnym lub zamazanym widzeniem, mogą się także pojawić mroczki przed oczami. Sen trwa zazwyczaj od kilku do kilkunastu minut. Po przebudzeniu poziom zmęczenia jest jednak porównywalny do tego przed zaśnięciem. Mogą się także pojawić trwające do 30 s mikroepizody snu, podczas których pacjenci nie odbierają bodźców ze środowiska zewnętrznego i nieświadomie, automatycznie kontynuują wykonywaną czynność, np. pisanie czy mówienie. Nadmierna senność w ciągu dnia powoduje zaburzenia funkcji poznawczych, jak zmniejszenie koncentracji i osłabienie pamięci (głównie krótkotrwałej). [5]

4.2. Katapleksja

Katapleksja to nagły, krótkotrwały, odwracalny i zwykle symetryczny spadek napięcia mięśni szkieletowych. Przebiega bez utraty świadomości i przytomności. Szacuje się, że dotyczy nawet 60% osób z narkolepsją. Napad katapleksji może być wywołany wejściem w fazę snu REM, pojawieniem się silnych emocji (radość, złość, frustracja, wstyd) oraz pod wpływem śmiania się, podniecenia czy łaskotania. W ich wyniku dochodzi do nadmiernej aktywacji zstępujących szlaków hamujących napięcie mięśni poprzecznie prążkowanych (z wyjątkiem mięśni oddechowych i okoruchowych). [6] Napad trwa od kilku do kilkunastu sekund, rzadziej minut. Może polegać na nagłym bezwładnym ugięciu kolan, opadnięciu głowy, żuchwy lub powiek czy drżenia mięśni twarzy. Pacjenci w przebiegu napadu mogą upuszczać trzymane w dłoniach przedmioty, przewracać się czy bełkotać. Słabo nasilone napady katapleksji często odczuwane są przez pacjenta jako ogólne osłabienie mięśniowe i mogą być niezauważalne dla otoczenia. Większośc pacjentów odczuwa jednak zwiastujące napad katapleksji i podejmuje działania mające na celu zapobieganie lub ograniczanie jego skutków. [7,8,57]

Według niektórych źródeł katapleksja występuje tylko w przebiegu narkolepsji. [5] Natomiast inne publikacje sugerują, że choć występowanie katapleksji w połączeniu z nadmierną sennością jest niezbędne do rozpoznania klasycznej narkolepsji, to pojawia się ona również w przebiegu innych schorzeń neurologicznych i niektórych chorób genetycznych. Należą do nich m.in. choroba Niemanna-Picka, guzy mózgu, stwardnienie rozsiane, choroby zapalne mózgu czy stany po urazach mózgu, które mogą powodować tzw. wtórną narkolepsję. [9-11]

Niektórzy chorzy doświadczają tzw. stanu kataplektycznego. Jest to rzadko występująca postać katapleksji. W jej przebiegu objawy utrzymują się przez kilka godzin, utrudniając codzienne funkcjonowanie i często zmuszając pacjenta do pozostania w łóżku. Stan kataplektyczny pojawia się głównie po odstawieniu niektórych leków. [8] Stan kataplektyczny może być mylony z napadami padaczkowymi, śpiączką czy symulowaniem choroby przez pacjenta. [9]

4.3. Porażenia przysenne

Porażenie przysenne, zwane także przysennym porażeniem mięśni, występuje u 20-50% chorych na narkolepsję. Jest to sytuacja, w której mózg przechodzi ze snu do stanu czuwania niż szybciej reszta ciała. Porażenie senne pojawia się podczas zasypiania lub tuż po obudzeniu się. Objawia się brakiem możliwości poruszenia się, np. zmiany pozycji ciała, podniesienia ręki czy otwarcia oczu. Jednocześnie zachowana jest pełna świadomość i pamięć. Porażeniom sennym towarzyszy silny lęk. Często pojawiają się także omamy. Napad utrzymuje się przez kilka minut, po czym ustępuje. Objawy mijają samoistnie lub pod wpływem bodźca zewnętrznego, takiego jak np. dotyk partnera. Patomechanizm powstawania porażenia sennego nie jest do końca wyjaśniony. Prawdopodobnie zaburzenie to jest wynikiem spadku napięcia mięśni szkieletowych w stanie czuwania wraz z towarzyszącymi mu dysfunkcjami fazy REM. [5]

Porażenie przysenne traktowane jest często jako odrębna jednostka chorobowa. Pojedyncze epizody naturalnie występują u dzieci i młodzieży oraz w wyniku deprywacji snu. Natomiast nawracające napady porażenia przysennego bez innych objawów ze strony układu nerwowego klasyfikowane są jako parasomnie fazy snu REM. [5,15] U osób dorosłych może dojść do rozwoju tzw. porażenia samoistnego. Różni się ono od porażenia narkoleptycznego tym, że pojawia się w środku nocy. [12] Bez względu na patogenezę tego zaburzenia i towarzyszące mu objawy, porażenie przysenne koreluje dodatnio z poziomem stresu. Wiąże się także z powstawaniem depresji, zaburzeń lękowych a nawet zespołu stresu pourazowego (ang. post-traumatic stress disorder, PTSD). [15] W badaniu z 2018 na grupie weteranów wojennych i uchodźców z PTSD wykazano, że z porażeniami przysennymi może się zmagać nawet 76% z nich. [16]

4.4. Omamy przysenne

Omamy przysenne występują u ponad połowy pacjentów z narkolepsją i katapleksją i prawie u 30% pacjentów z narkolepsją bez katapleksji. Są to to krótkotrwałe nieprzyjemne halucynacje, głównie wzrokowe i słuchowe oraz rzadziej dotykowe i kinetyczne, którym towarzyszy silny lęk i poczucie zagrożenia. Omamy przysenne pojawiają się najczęściej w fazie snu REM. Dzielą się na [13,14]:

Chorzy dotknięci tym zaburzeniem są świadomi występowania omamów. Są do nich nastawieni krytycznie i zdają sobie sprawę z ich nierzeczywistego charakteru. Współwystępowanie halucynacji i porażenia przysennego odbiera poczucie bezpieczeństwa oraz nasila strach i bezradność u pacjentów. [13,14]

5. Diagnostyka i rozpoznanie

Rozpoznanie narkolepsji opiera się na wywiadzie klinicznym zgodnie z kryteriami Międzynarodowej Klasyfikacji Zaburzeń Snu (ICSD-3) z 2014 roku. W przypadku pacjenta zgłaszającego nadmierną senność w ciągu dnia należy zebrać dokładny wywiad zdrowotny. Ważna jest umiejętność odróżnienia wzmożonej skłonności do zapadania w sen od innych objawów określanych przez pacjentów jako znużenie, zmęczenia fizycznego i emocjonalnego. W tym celu często stosuje się skalę senności Epworth (ang. epworth sleepiness scale, ESS). Należy także wykluczyć inne możliwe przyczyny senności, w tym niehigieniczny tryb życia, zaburzenia nastroju czy stosowane leki. Wśród dodatkowych narzędzi diagnostycznych ważną rolę odgrywają badania neurofizjologiczne, takie jak badanie polisomnograficzne (PSG) i wielokrotny test latencji snu (ang. multiple sleep latency test, MSLT) oraz badanie poziomu hipokretyny w płynie mózgowo-rdzeniowym. [1,9,34]

Według kryteriów ICSD-3 u pacjenta z podejrzeniem narkolepsji należy wykonać badanie PSG. Na jego podstawie ocenia się długość snu nocnego, jego strukturę oraz obecność ewentualnych zaburzeń mogących powodować nadmierną senność w ciągu dnia. Badanie PSG wykonuje się głównie przy podejrzeniu bezdechu sennego. Jest to połączony zapis sygnałów pochodzących z elektroencefalografii (EEG), elektrokardiografii (EKG), elektromiografii (EMG) i elektrookulografii (EOG). Rejestruje ono także saturację, przepływ powietrza, ruchy mięśni oddechowych oraz pozycję, w jakiej śpi pacjent. Analiza powyższych parametrów umożliwia wskazanie, czy podczas snu pojawia się bezdech, a jeśli tak, to w której fazie ma on miejsce, gdyż wpływa to istotnie na dobór terapii. [1,33] Dostępność badań polisomnograficznych w Polsce jest nadal znacznie ograniczona. [43]

Natomiast badanie MSLT polega na analizie pięciokrotnego zapisu snu. Na jego podstawie ocenia się średni czas zasypiania oraz szybkość wchodzenia w fazę REM. Kryteria diagnostyczne narkolepsji są spełnione, gdy okres latencji trwa mniej niż 8 minut, a w co najmniej dwóch testach stadium REM pojawia się tuż po uśnięciu. Badanie poziomu hipokretyny w płynie mózgowo-rdzeniowym wykonuje się zaś w przypadku narkolepsji z katapleksją bądź w celu ustalenia, czy pacjent zmaga się z I czy z II podtypem narkolepsji. Ponadto w powszechnej diagnostyce tej choroby wykorzystuje się oznaczenie antygenu zgodności tkankowej HLA-DQB1*0602. Choć pozytywny wynik badania nie jest uznawany za kryterium diagnostyczne narkolepsji, to pozwala lekarzom na szybkie wdrożenie skutecznych interwencji medycznych. [1,32]

W ostatnich latach opracowano kilka skal umożliwiających bardziej precyzyjne różnicowanie narkolepsji z innymi hipersomniami. Należą do nich Szwajcarska Skala Narkolepsji oraz Skala Narkolepsji Ullanlinna. Pytania dotyczą głównie nadmiernej senności, napadowych drzemek w ciągu dnia i obecności objawów katapleksji. [54]

5.1. Różnicowanie

Rozpoznanie pełnoobjawowej narkolepsji z współwystępującą katapleksją zazwyczaj jest możliwe na podstawie samych objawów zgłaszanych przez pacjenta. Trudniejsza jest natomiast diagnoza choroby bez współwystępujących symptomów katapleksyjnych. W takich przypadkach należy wykluczyć inne możliwe przyczyny silnej potrzeby snu w ciągu dnia, takie jak przewlekła deprywacja wypoczynku nocnego czy pierwotne zaburzenia snu (np. bezdech senny lub mimowolna nadaktywność kończyn w czasie wypoczynku nocnego), jak również choroby metaboliczne (np. cukrzycę), schorzenia endokrynologiczne (np. niedoczynność tarczycy), choroby neurologiczne (np. stwardnienie rozsiane, chorobę Parkinsona) czy zaburzenia psychiczne, głównie afektywne. W ich przebiegu przewlekłe zmęczenie i nadmierna senność często są objawami towarzyszącymi, lecz nie wskazują na narkolepsję. Objawy senności przypominające tę chorobę występują także przy urazach głowy, w dystrofii miotonicznej, w zespole Pradera-Williego czy w zaniku wieloukładowym. [1,9]

Po wykluczeniu klasycznej narkolepsji postępowanie diagnostyczne należy prowadzić w kierunku narkolepsji jednoobjawowej lub wtórnej oraz samoistnej nadmiernej senności, ponieważ i w tych przypadkach powinno się wdrożyć odpowiednie leczenie. Gdy nie uda się ustalić przyczyny nadmiernej potrzeby snu w ciągu dnia, należy rozważyć możliwość wystąpienia samoistnej hipersomnii pochodzenia ośrodkowego (ang. idiopathic central nervous system hypersomnolence, ICNSH). Kryteria rozpoznania tego schorzenia dotychczas nie zostały dokładnie zdefiniowane. Do typowych objawów należą trudności z wybudzaniem się rano (inercja senna) oraz nadmierna senność w ciągu dnia. Drzemki w ciągu dnia trwają dłużej niż w przypadku narkolepsji i również nie dają odczucia regeneracji. [1,9]

Katapleksja może natomiast wystąpić w przebiegu następujących schorzeń [9]:

6. Leczenie farmakologiczne

W terapii nadmiernej senności w przebiegu narkolepsji stosuje się leczenie farmakologiczne. Farmaceutykami tzw. pierwszego rzutu są preparaty zawierające modafinil. Jest to organiczny związek chemiczny o działaniu stymulującym ośrodkowy układ nerwowy. Działa na obszary mózgu zaangażowane w regulację wybudzania, snu i czuwania, nasilając czujność w ciągu dnia. Podanie modafinilu poprawia także funkcje poznawcze. Stosuje się go zarówno w przebiegu narkolepsji z katapleksją jak i nadmiernej senności bez katapleksji. Modafinil nie uzależnia i może być zażywany przez długi czas. [9,35]

W przypadku występowania narkolepsji z katapleksją, porażeniami sennymi i/lub omamami stosuje się leki hamujące fazę snu REM, m.in. trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (ang. tricyclic antidepressants, TCA), selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (ang. selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI) oraz inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny (ang. serotonin norepinephrine reuptake inhibitor, SNRI). Jednakże po ich odstawieniu mogą pojawić się tzw. katapleksje z odbicia (ang. rebound cataplexy). [38] Są to nagłe spadki napięcia mięśni pojawiające się stopniowo po zaprzestaniu przyjmowania leków. W badaniach z 2009 roku wykazano, że odstawienie TCA wiązało się z większym wzrostem ataków katapleksji z odbicia w porównaniu do SSRI. [40]

W leczeniu narkolepsji z katapleksją stosuje się także hydroksymaślan sodu. Jest to organiczny związek chemiczny będący solą sodową kwasu gamma-hydroksymasłowego. Normalizuje on rytm dobowy i poprawia sen. Działa bowiem hamująco na OUN i sprzyja wystąpieniu fazy NREM. Natomiast w ciągu dnia zapobiega nadmiernej senności. Ma krótki okres półtrwania, przez co musi być stosowany w dawkach podzielonych. Nie uzależnia i nie powoduje zespołu odstawiennego. [38,41,42] Aktualnie w Polsce poza hydroksmaślanem sodu stosowany jest również metylofenidat, ale należy on do leków o wysokim potencjale uzależniającym. [31]

Niedawno do obrotu na rynku europejskim trafiły także substancje takie jak pitolisant i solriamfetol. Pitolisant to organiczny związek chemiczny będący selektywnym odwrotnym agonistą receptora histaminowego H3. Działa presynaptycznie i aktywuje neurony histaminowe. Jego działanie jest zbliżone do modafinilu. Cechuje się dobrą tolerancją nawet przy długotrwałym stosowaniu. Natomiast solriamfetol to selektywny inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy i noradrenaliny. Może być stosowany zarówno w narkolepsji z katapleksją jak i bez niej. W badaniu klinicznym na grupie ochotników wykazano, że powoduje znaczny wzrost średniej latencji snu w teście utrzymania czuwania oraz znaczną redukcję senności wg skali Epworth. Jest również skuteczny w zmniejszaniu objawów obturacyjnego bezdechu sennego. Ma jednak sporo skutków ubocznych, jak bóle głowy, nudności, zmniejszony apetyt, niepokój czy zmiany ciśnienia krwi i aktywności serca. Konieczne są dalsze badania nad tymi substancjami i ich skutecznością. [50]

W terapii narkolepsji stosuje się także pochodne amfetaminy. Substancje te nie są jednak zarejestrowane do użytku w Polsce. W krajach zachodnich stosowane są jako leki drugiego rzutu. Wśród nich wyróżnia się głównie deksamfetaminę. Jest to organiczny związek chemiczny, będący izomerem optycznym (enancjomerem) amfetaminy. Enancjomery amfetaminy stymulują OUN, zwiększając wytrzymałość psychofizyczną. Ograniczają zmęczenie i poprawiają funkcje poznawcze, m.in. koncentrację. Zaliczane są do związków sympatykomimetycznych pobudzających współczulny układ nerwowy. Mogą mieć działanie uzależniające. W krajach zachodnich farmaceutyki te stosowane są również w leczeniu zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ang. attention deficit hyperactivity disorder, ADHD) u dzieci i młodzieży. Przyjmowanie wysokich dawek może jednak wywoływać objawy psychotyczne. [36-39]

Farmakoterapia narkolepsji jest stosowana zarówno u osób dorosłych, jak i u dzieci. W obu przypadkach ich wdrożenie jest równie efektywne. Wyniki międzynarodowego randomizowanego badania kontrolowanego placebo, przeprowadzonego w 2018 roku, wykazało skuteczność i bezpieczeństwo hydroksymaślanu sodu w leczeniu narkolepsji dziecięcej. Był to duży projekt kliniczny, w którym wzięło udział wiele ośrodków akademickich. Oceniano w nich zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo stosowania hydroksymaślanu sodu. Wykazano, że związek ten zapobiegał nadmiernej senności w ciągu dnia, jak i ograniczał ilość i ciężkość objawów kataplektycznych u dzieci. [51] Konieczne są dalsze badania na innych grupach społecznych o szczególnych potrzebach – takich jak kobiety w ciąży, osoby starsze, pacjenci pooperacyjni czy chorzy z zaburzeniami metabolicznymi, sercowo-naczyniowymi i psychiatrycznymi – w celu określenia bezpieczeństwa farmaceutyków stosowanych w leczeniu narkolepsji. [50]

Praca nad nowymi strategiami leczniczymi obejmuje próbę ograniczenia procesu degeneracji komórek hipokretynowych oraz pobudzenie przekaźnictwa oreksynowego w mózgu. W związku z odpornościową teorią powstawania narkolepsji próbowano wykorzystać leczenie immunomodulujące, głównie z zastosowaniem immunoglobulin, plazmaferezy i preparatów steroidowych. Powodowało ono jednak dużo skutków ubocznych i po ocenie ryzyka i korzyści zdecydowano o wycofaniu ich z farmakoterapii narkolepsji. Obiecująco wyglądają natomiast badania z wykorzystaniem leków ograniczających uwalnianie limfocytów T i hamujących reakcję T-komórkową. Osiągnięcia ostatnich lat mobilizują naukowców do dalszych poszukiwań skutecznych metod terapeutycznych. [1]

6.1. Zastosowanie egzogennej oreksyny

W toku analiz nad związkiem oreksyn i narkolepsji naukowcy zaczęli się zastanawiać, czy podanie egzogennej oreksyny przyczyni się do złagodzenia objawów choroby. Aby odpowiedzieć na to pytanie, przeprowadzono liczne badania na zwierzętach (głównie na gryzoniach i na psach). Wykazano w nich, że podanie egzogennej oreksyny do komór podwzgórza szczurom w czasie czuwania powodowało wydłużenie jego trwania i zwiększało aktywność ruchową zwierząt. Natomiast podanie tego neuropeptydu śpiącym osobnikom nasilało czynność ich mózgów i napięcie mięśni, co było widoczne w badaniach EEG i EMG. Dochodziło także do zmian na poziomie behawioralnym. W obu przypadkach oreksyna 1 działała silniej niż oreksyna 2. [47] Skutkiem ubocznym dokomorowego podania oreksyny było nasilenie uczucia głodu. [48]

Natomiast w badaniach na psach, którym podawano dożylnie egzogenną oreksynę, wykazano, że poziom energii i aktywności psychoruchowej zwiększał się diametralnie szybciej niż po dokomorowym podaniu peptydów. [46] Związki te podtrzymywały stan czuwania, hamując jednocześnie pojawienie się snu i wejście w fazę snu REM. Jednocześnie stymulowały ośrodek głodu, zwiększały ciśnienie tętnicze i sekrecję hormonów. Podnosiły poziom energii i poprawiały sprawność psychoruchową, w tym lokomocję. [48]

Podobne wyniki uzyskano w badaniu na małpach z 2007 roku, w którym podzielono osobniki na trzy grupy. Pierwszą z nich pozbawiono snu przez trzy kolejne doby. Podawano jej oreksynę 1, mierząc jednocześnie stan pamięci krótkotrwałej przy użyciu specjalnie przygotowanych zadań. Drugiej grupie, również zmuszonej do ciągłego czuwania, podawano placebo. Następnie porównano ich możliwości poznawcze z grupą kontrolną, w której małpy były wyspane. Zwierzęta, które otrzymywały oreksynę, lepiej radziły sobie z zadaniami niż osobniki otrzymujące placebo i porównywalnie do wyspanych małp. Wyniki potwierdzono za pomocą badania PET (pozytonową tomografią emisyjną). Jednocześnie wykazano, że donosowe podawanie neuropeptydu było kilkukrotnie bardziej skuteczne niż iniekcje dożylne. Oreksyna zmniejszała skutki zmian w metabolizmie mózgu wywołane bezsennością. [49]

Choć wyniki badań na zwierzętach są obiecujące, to prawdopodobnie u ludzi terapia egzogenną oreksyną nie znajdzie w najbliższym czasie zastosowania. Wykazano bowiem, że neuropeptyd ten nie przekracza bariery krew-mózg, a więc doustne i dożylne podawanie go ma niewielką skuteczność. Jedynie iniekcja dokomorowa oreksyny może efektywnie stłumić objawy narkolepsji. Badanie z 2018 roku, któremu przewodził M. K. Kaushik, wykazało, że powolne podawanie oreksyny przez wszczepiony cewnik podpajęczynówkowy u myszy z wyłączonym genem ORX zmniejszało katapleksję i opóźniało pojawienie się fazy snu REM. Iniekcja oreksyny za pomocą wszczepialnej pompy mogłaby stanowić nową formę terapii dla pacjentów z oporną na leczenie narkolepsją. Interesująca mogłaby być również nieinwazyjna metoda polegająca na donosowym podaniu tego neuropeptydu. Procedura ta opiera się na dostarczaniu leków do mózgu wzdłuż szlaków węchowych i nerwów trójdzielnych. Na ten moment mało jest jednak dostępnych danych klinicznych. Konieczne są dalsze badania nad tym zagadnieniem. [50]

7. Zalecenia terapeutyczne

W terapii narkolepsji zalecana jest edukacja pacjenta na temat zmiany stylu życia i przestrzegania higieny snu. Chory powinien pilnować regularnych pór zasypiania i budzenia się oraz musi zapewnić sobie warunki do optymalnego wypoczynku nocnego. Warto w ciągu dnia robić sobie zaplanowane drzemki. Zmniejszają one tendencję do niekontrolowanego zasypiania i skracają czas reakcji na bodziec. Należy unikać spożywania alkoholu i kofeiny, zwłaszcza w drugiej połowie dnia. Niezalecane są również niektóre leki, takie jak benzodiazepiny, opiaty, leki przeciwpsychotyczne czy przeciwdrgawkowe. W przypadku chorób towarzyszących, jak otyłość, cukrzyca czy choroby tarczycy, może być konieczne wprowadzenie odpowiedniej diety. Osoby zmagające się z narkolepsją powinny także unikać przeżywania gwałtownych emocji, które mogą nasilać objawy kataplektyczne. [9,43,53]

Choroby przebiegające z nadmierną sennością zaburzają funkcjonowanie zawodowe, społeczne i rodzinne. Zarówno objawy występujące w ciągu dnia, jak i zaburzenia snu znacznie wpływają na ogólne funkcjonowanie chorego. Dla osób z narkolepsją tak proste czynności jak prowadzenie samochodu, spożywanie posiłku, rozmowa czy robienie zakupów są bardzo problematyczne. Jednocześnie we śnie mają oni tendencję do odgrywania marzeń sennych. Mogą pojawiać się u nich koszmary i powtórne przeżywanie trudnych emocji. Nierzadko potrzebują one pomocy ze strony innych osób, które muszą dbać o ich bezpieczeństwo. W związku z powyższymi utrudnieniami nieoceniona bywa pomoc psychologiczna i psychoterapeutyczna. [9,43]

Głównym nurtem psychoterapuetycznym mogącym pomóc w terapii narkolepsji jest podejście behawioralne. Pomaga ono wprowadzić zmiany w stylu życia i codziennych nawykach. Terapia ma na celu złagodzenie objawów choroby, pomoc w jej akceptacji i zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia obrażeń psychofizycznych w trakcie napadów. Połączenie psychoterapii z klasyczną farmakoterapią poprawia jakość życia pacjentów i może pomóc w powrocie do życia w społeczeństwie. Dobre efekty przynoszą również grupy wsparcia, gdzie osoby z tym samym schorzeniem mogą wymieniać się doświadczeniami. [52,53]

Pacjenci z narkolepsją często zmagają się z depresją i zaburzeniami lękowymi. W badaniu z 2007 roku pod kierownictwem Aleksandry Wierzbickiej wykazano, że u osób zmagających się z tym schorzeniem występuje nasilenie objawów depresyjnych w stopniu umiarkowanym lub ciężkim. W tym celu wykorzystano Inwentarz Depresji Becka (ang. Beck Depression Inventory, BDI). Ponadto u pacjentów z narkolepsją częściej obserwowano wysokie wyniki podczas oceny zagrożenia samobójstwem (ang. Clinical Global Impression Scale for Severity of Suicidality, CGI-SS) oraz w skali Niepełnosprawności Sheehana. [43] Pogorszenie jakości życia w narkolepsji jest większe lub porównywalne do tego występującego w innych chorobach neurologicznych, jak np. w padaczce. [44]

8. Narkolepsja a migreny

Niezwykle częste jest współwystępowanie narkolepsji i migren. Rozwijają się one na tym samym tle patofizjologicznzm. W badaniu przeprowadzonym w 2003 roku przez zespół pod opieką N. Dahmena wykazano, że u blisko 37% chorych z narkolepsją po kilkunastu latach trwania choroby, rozwija się migrena. Częściej dotyczy ona kobiet (44%) niż mężczyzn (28%). U osób z narkolepsją idiopatyczną odsetek ten był jeszcze wyższy (64,4% wśród kobiet i 34,8% wśród mężczyzn). Nie stwierdzono związku pomiędzy występowaniem migren a rodzajem przyjmowanych leków. [56] U chorych dominuje postać migreny z aurą wzrokową. Dotyczy to zwłaszcza kobiet. W okresie międzynapadowym pojawiają się zmiany ogniskowe skroniowe, natomiast w trakcie trwania ataku – zmiany napadowe uogólnione. Ból jest zwykle asymetryczny i ostry. Objawy migreny u chorych na narkolepsję są zazwyczaj wtórne. [55]