Prolaktyna (PRL) to hormon peptydowy o różnorodnych funkcjach regulacyjnych uwalniany przez przysadkę mózgową. Działanie prolaktyny obserwuje się m.in. w gruczołach piersiowych, w prostacie, w jajnikach, w układzie odpornościowym, w tkance tłuszczowej i w wątrobie. Hormon ten wchodzi w interakcje z czynnikami wzrostu i steroidami, stymulując wzrost i rozwój tkanek. U ssaków prolaktyna związana jest z produkcją mleka. Ponadto zaliczana jest do grupy cytokin i moduluje działanie układu odpornościowego.
1. Historia odkrycia prolaktyny
Prolaktyna została odkryta w 1930 roku przez amerykańskiego biologa Oscara Riddle’a, który prowadził badania nad funkcjonowaniem przysadki mózgowej u zwierząt. W 1932 roku Riddle jako pierwszy wykazał, że prolaktyna indukuje wydzielanie tzw. gołębiego mleka. Jest to wydzielina z wyściółki wola ptaków (głównie gołębi), służąca do karmienia piskląt. W kolejnych latach naukowiec wielokrotnie publikował wyniki badań, w których zwierzętom podawał zastrzyki zawierające prolaktynę. Jego eksperymenty obejmowały głównie wpływ PRL na układ hormonalny i fizjologię rozrodu. [1,2]
Do lat 70. XX wieku większość lekarzy wątpiła w występowanie tego hormonu u ludzi. Mylono bowiem prolaktynę z somatotropiną (HGH), związkiem o podobnej budowie strukturalnej. Badania histologiczne prowadzone przez niezależne zespoły badawcze potwierdziły, że prolaktyna jest odrębnym hormonem przysadkowym. Próby wyizolowania prolaktyny poprzez analizę syntezy białek prowadzono na ciężarnych małpach i samicach w laktacji. Uzyskane w ten sposób cząsteczki były podobne do hormonu wzrostu, ale różniły się pod względem masy cząsteczkowej i ruchliwości elektroforetycznej. Następnie naukowcom udało się stworzyć narzędzia pozwalające na rozróżnienie syntezy prolaktyny i HGH. [4] Ludzka prolaktyna została wyizolowana w 1970 roku przez kanadyjskiego endokrynologa Henry’ego Friesena. W kolejnych latach opisano jej syntezę i pełnione przez nią funkcje. Obecnie wiadomo, że prolaktyna u ludzi wywiera największy wpływ na gospodarkę hormonalną i układ rozrodczy. [3,4]
Receptor uruchamia szlak JAK-STAT. Istnieje też krótka postać receptora pozbawiona części sygnałowej.
Prolaktyna jest jedynym hormonem przysadki, którego domyślnym stanem jest zahamowanie. Dopamina z podwzgórza stale ją hamuje.
3. Synteza i uwalnianie prolaktyny
Gen dla prolaktyny zlokalizowany jest na krótkim ramieniu chromosomu 6. [5] Proces transkrypcji genu PRL jest regulowany przez dwa niezależne regiony promotorowe. Pierwszy z nich to region bliższy, który kontroluje ekspresję specyficzną dla przysadki mózgowej i jest zależny od czynnika transkrypcyjnego Pit-1. Region dalszy kieruje ekspresją PRL poza przysadką mózgową. Jest on niezależny od Pit-1, reaguje natomiast na wybrane modulatory ekspresji genów. [73] Prolaktyna produkowana jest głównie przez komórki laktotropowe przysadki mózgowej. [59] Jest to grupa komórek o właściwościach wydzielniczych. [58] Prolaktyna syntetyzowana jest też pozaprzysadkowo w jajnikach, w płynie pęcherzykowym, w płynie owodniowym, w endometrium oraz w ośrodkowym układzie nerwowym (m.in. w podwzgórzu, kresomózgowiu, hipokampie, ciele migdałowatym, przegrodzie, jądrze ogoniastym, pniu mózgu, rdzeniu kręgowym, splocie naczyniówkowym i strukturach okołokomorowych). [12,67] Ponadto może być produkowana i uwalniana przez niektóre komórki nowotworowe. [12,67] Jej synteza i sekrecja regulowane są przez czynniki hamujące (ang. prolactin-inhibiting factor, PIF) i pobudzające (ang. prolactin-releasing factor, PRF). [7]
Do czynników pobudzających syntezę i uwalnianie PRL zalicza się:
- podwzgórzowy hormon uwalniający tyreoliberynę (TRH)
- wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP)
- angiotensynę II [9,10]
- estrogeny
- oksytocynę
- czynniki wzrostu, m.in. czynnik wzrostu fibroblastów 2 i nabłonkowy czynnik wzrostu
- histydynę
- gonadoliberynę (GnRH)
- serotoninę [11]
Do czynników hamujących syntezę i wydzielanie prolaktyny należy m.in. dopamina. Działa ona na receptory dopaminergiczne D2 (które są obecne na powierzchni komórek laktotropowych) hamując w ten sposób syntezę prolaktyny. Każda sytuacja prowadząca do zmniejszenia ilości dopaminy docierającej do receptorów D2 komórek laktotropowych powoduje zwiększenie wydzielania prolaktyny. [7] Czynnikami hamującymi są także kwas gamma-aminomasłowy (GABA) i aldehyd 3-fosfoglicerynowy (GAP). [12]
Sekrecja prolaktyny jest zależna od rytmu dobowego. Jej największe stężenie występuje w nocy w trakcie snu, a jej poziom zmniejsza się rano. Natomiast najmniejszy pik występuje w godzinach popołudniowych. Do zwiększonego uwalniania tego hormonu dochodzi także w trakcie stresu, a także podczas dużego wysiłku fizycznego. Ponadto u kobiet stężenie prolaktyny wzrasta w okresie okołoowulacyjnym cyklu miesiączkowego. [12,13]
4. Receptory dla prolaktyny
Receptory dla prolaktyny (PRLR) to białka związane z błoną komórkową. Należą do superrodziny receptorów cytokin laktogenowych/hematopoetycznych. Kodowane są przez gen PRLR zlokalizowany na chromosomie 5p13-14. [28,73] Mogą wiązać się i być aktywowane również przez hormon wzrostu i ludzki laktogen łożyskowy. Występują we wszystkich tkankach organizmu, a ich największą aktywność obserwuje się w gruczołach sutkowych i w przysadce mózgowej, a także w gonadach, macicy, sercu, wątrobie, nerkach, nadnerczach i na powierzchni komórek układu odpornościowego. [27]
Opisano kilka izoform receptorów dla prolaktyny. Wszystkie są wariantami splicingowymi tego samego produktu genu. Mają one różną długość i skład domeny cytoplazmatycznej, ale cechuje je identyczna struktura domeny pozakomórkowej, która jest regionem wiążącym się z prolaktyną. [27] Receptory te wykorzystują szlaki sygnałowe do kontrolowania proliferacji komórek i ich migracji, a także regulowania stężenia jonów wewnątrzkomórkowych i hamowania zaprogramowanej śmierci komórki (apoptozy). [21,22] Należą do nich:
- szlak JAK-STAT [23]
- szlak Ras-Raf-MAPK
- szlak JAK-RUSH [24,25]
- szlak PI3K/AKT/mTOR [26]
Szlak JAK-STAT jest uznawany za najważniejszy transduktor izoform PRLR. Odgrywa istotną rolę w hamowaniu regulacji transkrypcji genów. Jego uruchomienie zachodzi pod wpływem aktywacji PRLR. Związanie ligandu z receptorem dla prolaktyny powoduje stymulację aktywności kinazy tyrozynowej JAK2 (kinaza Janus 2), fosforylację receptora i późniejszą aktywację białek Stat, w szczególności Stat5. Interakcje aktywowanych białek Stat z miejscami wiązania DNA odpowiadają za specyficzne działanie prolaktyny. [57]
Receptory dla prolaktyny są niezbędne w procesie dojrzewania gruczołów sutkowych w czasie ciąży. U myszy z wyłączonym genem PRLR dochodzi do poważnego upośledzenia rozwoju struktur płatowo-pęcherzykowych gruczołów sutkowych. Natomiast u ludzi dysfunkcje szlaków sygnałowych PRLR wiążą się z nowotworzeniem i rozwojem raka piersi. [29-31]