Neopteryna to białko należące do grupy pterydyn. Jest markerem komórkowej odpowiedzi immunologicznej. Neopteryna jest produkowana przez monocyty i makrofagi oraz przez komórki dendrytyczne i komórki mikrogleju. Występuje w surowicy krwi, w płynie mózgowo-rdzeniowym, w płynach stawowych, w soku trzustkowym, w moczu, w ślinie i w płynie otrzewnowym. Jej ilość odzwierciedla m.in. stopień aktywności układu odpornościowego. Białko to odgrywa istotną rolę w patogenezie wielu schorzeń. Nie jest jednak zbyt często wykorzystywane jako marker diagnostyczny w praktyce klinicznej.
1. Historia odkrycia neopteryny
Historia odkrycia neopteryny sięga lat 80. XIX wieku. W 1889 roku Hopkins wyizolował pigment ze skrzydeł owadów błonkoskrzydłych. Nie wiedząc, czym była odkryta substancja, zaprzestał swoich badań. Eksperymenty Hopkinsa kontynuowali Wielad i Schopf. Wyodrębniony przez Hopkinsa związek nazwali pterydyną. Próby określenia struktury chemicznej otrzymanej substancji udały się dopiero na początku lat 40-tych XX wieku, dzięki badaniom Purrmann’a. Wykazał on obecność bicyklicznego azotowego pierścienia piranozynopirymidynowego w cząsteczce pterydyny. [2]
W 1963 roku Rembold wyizolował pterydynę z larw i dorosłych osobników pszczół. Jej obecność zaobserwował również w mleczku pszczelim. Następnie określił jej funkcje. Odkrył, że pterydyna bierze udział w aktywacji odpowiedzi odpornościowej typu komórkowego. Zmienił nazwę związku z pterydyny na neopterynę. [1] W 1967 roku Sakurai i Goto spostrzegli obecność neopteryny w ludzkim moczu. Zauważyli oni, że białko to występuje w wyższych stężeniach w urynie pacjentów z chorobą nowotworową. W latach 80. XX wieku dwa niezależne zespoły badawcze – jeden pod opieką Wachtera i drugi pod kierownictwem Hausena – potwierdziły, że neopteryna jest powiązana z odpowiedzią immunologiczną przeciwko komórkom nowotworowym i komórkom zainfekowanym przez wirusy. [2]
Neopteryna powstaje na rozgałęzieniu szlaku pteryn w makrofagu pobudzonym interferonem gamma.
2. Budowa neopteryny
Neopteryna jest związkiem aromatycznym o niskiej masie cząsteczkowej i stabilnej strukturze. [2] Składa się z grupy aminowej i grupy karboksylowej połączonych wiązaniami wodorowymi. Zawiera pierścień azotowy pirazyno-(2,3-d)-pirymidynowy. [13] Zbudowana jest z dziewięciu atomów węgla, jedenastu atomów wodoru, pięciu atomów azotu i czterech atomów tlenu. [11]
Marker znajduje zastosowanie w monitorowaniu zakażeń wirusowych, odrzucania przeszczepu i aktywności chorób autoimmunologicznych.
3. Synteza neopteryny
Neopteryna syntetyzowana jest przez monocyty, makrofagi i komórki dendrytyczne w wyniku hydrolizy i oksydacji trifosforanu 7,8-dihydroneopteryny. Substratami reakcji są interferon-γ (IFN-γ) i guanozyno-trifosforan (GTP). Enzymami katalizującymi powstawanie neopteryny są natomiast cyklohydrolaza-1 i syntaza 6-piruwoilotetrahydropteryny (PTPS). [2] W mniejszej ilości neopteryna jest również wytwarzana w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) przez komórki mikrogleju. [4]
Syntezę neopteryny nasilają cytokiny, m.in. czynnik martwicy nowotworów (TNFα), interleukiny (IL), liposacharydy (LPS) i związki odpowiedzialne za fagocytozę (m.in. zymozyn). Pośrednio na zwiększenie ilości neopteryny wpływa także wzmożona aktywacja i namnażanie limfocytów T. Hamująco działają natomiast immunosupresanty, np. cyklosporyna A. [2] Neopteryna jest wydalana z organizmu w postaci niezmienionej, głównie przez nerki. [3]
3.1. Uwalnianie neopteryny
Wydzielane neopteryny podlega rytmowi okołodobowemu. [5] Jej stężenie we krwi zależy także od wieku. [6] U dzieci i osób starszych jest wyższe niż u osób dorosłych. [7] Neopteryna wydzielana jest już u płodu. Jej poziom wzrasta wraz z każdym kolejnym miesiącem ciąży, osiągając najwyższe stężenie pod koniec trzeciego trymestru. [8] W trakcie ciąży u matki również następuje nasilone uwalnianie neopteryny. Poziom neopteryny normalizuje się do 12 miesięcy po porodzie. [9]
U zdrowych dorosłych osób stężenie neopteryny w surowicy krwi nie powinno przekraczać 10 nmol/l. [4] W moczu białko to występuje w kompleksach z kreatyniną. Norma to 50-250 µmol neopteryny na 1 mol kreatyniny. [10] Stężenie neopteryny może być oznaczane z surowicy i osocza krwi, z moczu, a nawet ze śliny, płynu stawowego i z otrzewnej. [12]
W odróżnieniu od CRP rośnie głównie w odpowiedzi komórkowej: w zakażeniach wirusowych i procesach autoimmunologicznych.
4. Funkcje neopteryny
4.1. Neopteryna a stres oksydacyjny
Neopteryna reguluje poziom stresu oksydacyjnego. Jej stężenie koreluje ze wzrostem poziomu interferonu-γ i ilości makrofagów. Interferon-γ odpowiada za regulację mechanizmów obronnych organizmu. Makrofagi pełnią zaś rolę komórek fagocytujących w odpowiedzi immunologicznej. Zabijają drobnoustroje i stymulują inne komórki odpornościowe do działania. Dodatkowo neopteryna jest inhibitorem oksydazy ksantynowej oraz oksydazy NADPH (NOX). Oksydaza ksantynowa jest enzymem wytwarzającym szkodliwe nadtlenki. Nadtlenki i oksydazy NADPH są źródłem reaktywnych form tlenu (RFT). Te z kolei odgrywają ważną rolę w patogenezie chorób o podłożu zapalnym i chorób nowotworowych. Neopteryna hamuje ich działanie i pozwala na utrzymanie równowagi między wytwarzaniem a neutralizacją RFT. [13]
4.2. Neopteryna jako wskaźnik stanu zapalnego
Neopteryna jest czułym markerem zaburzeń komórkowej odpowiedzi immunologicznej i wykładnikiem stanu zapalnego. Pozwala na wczesne diagnozowanie zakażeń, głównie wirusowych. Jej stężenie wzrasta przed pojawieniem się w surowicy wykrywalnych, swoistych przeciwciał oraz przed wystąpieniem objawów choroby. [12,13] W niektórych schorzeniach wysoki poziom neopteryny w surowicy krwi występuje z podwyższoną wartością odczynu Biernackiego (OB). [20] Jednocześnie ilość neopteryny nie koreluje z innymi markerami stanu zapalnego, jak białko C-reaktywne (CRP) czy poziom limfocytów i granulocytów. Gwałtowny wzrost jej stężenia zauważa się w przebiegu ostrych infekcji wirusowych, w nieswoistych chorobach zapalnych jelit oraz u osób chorych na nowotwory. [12,13]
4.3. Neopteryna a choroby autoimmunologiczne
Choroby autoimmunologiczne charakteryzują się tym, że układ immunologiczny wytwarza przeciwciała przeciwko własnym tkankom. W wyniku tego procesu dochodzi do przewlekłego stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. Wśród chorób autoimmunologicznych, w przebiegu których dochodzi do wzrostu poziomu neopteryny, wyróżnia się reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów, toczeń układowy, autoimmunologiczne zapalenie tarczycy, wczesne stadium cukrzycy typu 1, choroby zapalne jelit (jak choroba Leśniowskiego-Crohna oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego) czy celiakię. Dodatkowo wysokie stężenie neopteryny koreluje ze stopniem zaawansowania tych schorzeń. Oznaczanie poziomu tego związku pozwala monitorować aktywność choroby, jak i skuteczność leczenia. Wprowadzenie terapii przeciwzapalnej powoduje bowiem gwałtowny spadek stężenia neopteryny. [13]