Prostaglandyny

Prostaglandyny (PGs) to grupa hormonów parakrynnych z rodzaju eikozanoidów. Są pochodnymi 20-węglowych wielonienasyconych kwasów tłuszczowych, głównie kwasu arachidonowego. Poszczególne typy prostaglandyn różnią się między sobą budową tzw. pierścienia pięcioczłonowego, w efekcie czego pełnią odmienne funkcje. Prostaglandyny wykazują bardzo dużą aktywność biologiczną. Występują we wszystkich tkankach i płynach ustrojowych organizmu. Ich stężenie nie przekracza 1 μg/g tkanki. Najwięcej prostaglandyn zawiera męskie nasienie (50 – 60 μg/ 1 ml). Prostaglandyny nie są nigdzie magazynowane, a po przedostaniu się do krwioobiegu szybko ulegają rozpadowi. Produkty ich rozpadu usuwane są z organizmu wraz z moczem.

1. Historia odkrycia prostaglandyn

Historia odkrycia prostaglandyn sięga początku lat 30. XX wieku. W 1930 roku dwaj ginekolodzy, Raphael Kurzrok i Charles C. Lieb, odkryli, że kobieca macica ulega skurczom po kontakcie z męskim nasieniem. Wywnioskował, że substancje odpowiedzialne za skurcz mięśni gładkich pochodzą z gruczołu krokowego. Nazwał je autakoidami. [1,2]

Kilka lat później laureat nagrody Nobla Ulf von Euler potwierdził to zjawisko. W swoich badaniach zauważył także, że autakoidy obniżają ciśnienie krwi. Euler zmienił ich nazwę na prostaglandyny. W 1935 roku opisał ich chemiczną budowę i działanie. Dziesięć lat później dzięki badaniom Sune Bergströma okazało się, że prostaglandyny nie są produkowane przez gruczoł krokowy, a przez pęcherzyki nasienne. Bergström wyizolował z nasienia dwa rodzaje prostaglandyn. Nadał im nazwy: prostaglandyna typu E (PGE) i prostaglandyna typu F (PGF). [1,2]

W latach 60. i 70. XX wieku opracowano metody syntezy prostaglandyn na skalę przemysłową. Obecnie syntetyczne odpowiedniki prostaglandyn wykorzystywane są w medycynie i weterynarii. Obecnie opisano ponad 20 typów tych związków pełniących wiele funkcji w organizmie człowieka. [1,2]

2. Budowa prostaglandyn

2.1. Prostaglandyny naturalne

Budowa prostaglandyn zależy od struktury nienasyconego kwasu tłuszczowego, z którego powstają. Wszystkie prostaglandyny zawierają 20 atomów węgla i pojedyncze, podwójne lub potrójne wiązania etylenowe. Każda prostaglandyna składa się z dwóch pierścieni: podstawowego i pięcioczłonowego. Pierścień podstawowy zbudowany jest z kwasu prostanowego połączonego z pierścieniem cyklopentanowym. Do pierścienia cyklopentanowego dołączone są rożne grupy prostetyczne (tzw. podstawniki). [1,2]

Pierścień pięcioczłonowy różnicuje prostaglandyny na poszczególne typy, od A do H. Prostaglandyny typu E i F nazywane są prostaglandynami pierwotnymi. Cechuje je obecność grupy -OH przy węglu w pozycji 15 (C-15) i wiązanie podwójne pomiędzy C-13 a C-I4. Z prostaglandyn pierwotnych, na skutek modyfikacji budowy ich pierścienia cyklopentanowego, powstają pozostałe prostaglandyny. Zwane są one prostaglandynami wtórnymi. [1,2]

Cyfry obecne w nazwach poszczególnych typów prostaglandyn oznaczają liczbę wiązań w łańcuchu bocznym. Natomiast oznaczenia alfa lub beta oznaczają położenie grupy hydroksylowej przy węglu w pozycji 9 (C-9). [2]

2.2. Prostaglandyny biosyntetyczne

Prostaglandyny biosyntetyczne składają się z 20 atomów węgla i zawierają od 1 do 3 podwójnych wiązań w łańcuchu bocznym. Są pochodnymi kwasu arachidonowego i kwasu dihomo-gamma-linolenowego. Grupa -OH umiejscowiona jest w pozycji beta, dzięki czemu związki te są mniej podatne na rozkład przez enzymy. Analogi prostaglandyn mają dłuższy okres półtrwania w organizmie i zachowują aktywność biologiczną nawet przy zmniejszonej podatności na katalityczne działanie enzymu. [2]

3. Synteza i metabolizm prostaglandyn

Prostaglandyny powstają z kwasu arachidonowego. Uwalnianie kwasu arachidonowego zachodzi pod wpływem fosfolipazy A, kininy i angiotensyny w odpowiedzi na bodziec mechaniczny bądź uszkodzenie tkanki. Rozkład kwasu arachidonowego odbywa się na drodze dwóch szlaków metabolicznych. Uczestniczą w nich cyklooksygenaza (COX) i lipooksygenaza (LOX) kwasów tłuszczowych. Cyklooksygenaza kwasów tłuszczowych katalizuje przekształcenie kwasu arachidonowego bezpośrednio do prostaglandyn pierwotnych. Natomiast w obecności lipooksygenazy powstają leukotrieny. Proces powstawania prostaglandyn zachodzi w obecności syntetaz prostaglandynowych uwalnianych z mikrosomów komórki. [2]

Uwolnione z mikrosomów prostaglandyny ulegają natychmiastowemu rozpadowi do produktów nieaktywnych biologicznie. Następnie są transportowane wraz z krwią do wątroby i płuc. W metabolizmie prostaglandyn uczestniczą 15-PG-dehydrogenaza, delta-13-PG-reduktaza i 15-PG-dehydrogenaza. Produkty przemiany prostaglandyn wydalane są z moczem. [2]

3.1. Inhibitory prostaglandyn

Inhibitorami prostaglandyn są leki przede wszystkim niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), indometacyna, kwas acetylosalicylowy, naproksen, sulindak, czy fenoprofen. Blokują one cyklooksygenazę, która przekształca kwas arachidonowy do prostaglandyn. W rezultacie prowadzi to do zahamowania syntezy prostaglandyn i zmniejszenia ich ogólnej puli w organizmie. Inhibitory prostaglandyn wykorzystywane są m.in. w ginekologii i położnictwie. Stosuje się je w terapii przedwczesnego porodu. [2,3]

4. Funkcje prostaglandyn

4.1. Wpływ prostaglandyn na układ odpornościowy

Szczególną rolę w zachowaniu homeostazy układu odpornościowego odgrywa prostaglandyna E2. Jej uwolnienie z komórki inicjuje zwiększone wydzielanie chemokin i cytokin. Uwolniona poza komórkę prostaglandyna E2 indukuje rozpoznawanie i wychwytywanie komórek apoptotycznych przez makrofagi. Związki te trafiają do płynów ustrojowych, m. in. do krwiobiegu. Prostaglandyna E2 jako element drogi humoralnej bierze udział w przekazywaniu sygnału o wzbudzeniu układu odpornościowego do ośrodkowego układu nerwowego (OUN). [4,5]

4.1.1. Wpływ prostaglandyn na stany zapalne i ból

Prostaglandyny są uwalniane w reakcji na różne czynniki uszkadzające, np. zakażenia, uszkodzenia mechaniczne, termiczne bądź chemiczne. Uwolnione prostaglandyny odgrywają bardzo ważną rolę w rożnych fazach miejscowego odczynu zapalnego. Duże s