Kalcytonina to organiczny związek chemiczny zaliczany do grupy peptydów. Produkowana jest w komórkach C tarczycy. Występuje także w przytarczycach, grasicy i mięśniach szkieletowych. Receptory dla kalcytoniny należą do grupy receptorów związanych z białkami G. Kalcytonina jest hormonem działającym w sposób całkowicie przeciwstawny do parathormonu. Odgrywa ważną rolę w regulacji gospodarki wapniowo-fosforanowej i metabolizmie kości, jest także głównym markerem raka rdzeniastego tarczycy (ang. medullary thyroid carcinoma, MTC).
1. Historia odkrycia kalcytoniny
Historia odkrycia kalcytoniny rozpoczęła się w 1951 roku, kiedy Rucart badał komórki przytarczyc. Wyodrębnił dwa rodzaje komórek, z których jedna grupa wywoływała hiperkalcemię, a druga miała działanie obniżające poziom wapnia we krwi. Dziś wiemy, że miał na myśli komórki uwalniające parathormon i komórki wydzielające kalcytoninę. [1]
W 1961 roku Copp i Cameron potwierdzili obecność czynnika hipokalcemicznego w wyciągu z przytarczyc. Dożylne wstrzyknięcie preparatu wywoływało u psów przejściową hipokalcemię. Następnie poziom wapnia zaczynał wzrastać w sposób charakterystyczny dla odpowiedzi na parathormon. Badacze wyciągnęli wniosek, że zastosowany wyciąg z przytarczyc zawierał czynnik hipokalcemiczny o szybkiej ekspresji, który ujawniał swoje działanie wcześniej niż parathormon. Copp i Cameron nazwali ten czynnik kalcytoniną. [1]
Wkrótce po odkryciu kalcytoniny rozgorzał spór dotyczący miejsc jej syntezy. Copp podtrzymywał pogląd, że hormon ten jest produkowany przez przytarczyce, podczas gdy inni badacze wskazywali na tarczycę. Sprawę rozstrzygnęły badania Fostera, które potwierdziły, że oba narządy są odpowiedzialne za syntezę kalcytoniny. [1]
Kalcytonina działa przeciwstawnie do parathormonu, ale jej wpływ na gospodarkę wapniową człowieka jest znacznie słabszy.
2. Synteza i metabolizm kalcytoniny
Kalcytonina produkowana jest głównie w komórkach C tarczycy. Komórki te nazywane są także komórkami parafolikularnymi lub komórkami bogatymi w mitochondria. Synteza kalcytoniny zachodzi w kilku etapach. [2,3]
Pierwszym etapem syntezy kalcytoniny jest transkrypcja genu kodującego kalcytoninę. Jest to gen CALC-1, który znajduje się on na chromosomie 11. W efekcie jego transkrypcji dochodzi do syntezy prekalcytoniny mRNA (PCTmRNA). Prekalcytonina mRNA jest następnie transportowana do rybosomów, gdzie zachodzi proces zwany translacją. W jej wyniku powstaje 141-aminokwasowa preprokalcytonina. [2,3]
Na skutek działania enzymów dochodzi do rozpadu preprokalcytoniny na mniejsze peptydy. Wśród nich znajduje się prokalcytonina. W obrębie siateczki śródplazmatycznej komórek tarczycy jest ona przekształcana w czynną formę kalcytoniny. Proces ten zachodzi jednak w określonych warunkach. Wytworzona w stanie zapalnym prokalcytonina nie ulega proteolizie do kalcytoniny, lecz w formie prohormonu zostaje uwolniona do krwiobiegu. [2,3]
Biologicznie czynna kalcytonina jest przechowywana w ziarnistościach komórek tarczycy. Komórki C uwalniają ją do krwiobiegu w odpowiedzi na bodźce związane ze wzrostem poziomu wapnia we krwi. Wydzielanie kalcytoniny jest regulowane w procesie sprzężenia zwrotnego. Okres półtrwania kalcytoniny wynosi około 10 minut. [2,3]
Inaktywacja kalcytoniny zachodzi w wątrobie za pośrednictwem enzymów proteolitycznych. Produkty degradacji kalcytoniny są wydalane z organizmu z kałem i moczem. [2,3]
Hormon hamuje komórki resorbujące kość, ograniczając uwalnianie wapnia z macierzy.
3. Receptory kalcytoniny
Do receptorów kalcytoninowych należą receptor kalcytoniny (ang. calcitonin receptor, CTR) i receptor podobny do receptora kalcytoniny (ang. calcitonin receptor-like receptor, CLR). Są to receptory sprzężone z białkami G. Czynnikiem modyfikującym ich aktywność jest jedno z trzech białek RAMP (ang. receptor activity-modifying protein). Obecność białka RAMP jest wymagana do transportu przyłączonego receptora w okolice błony komórkowej i wpływa modulująco na odbierane i przekazywane sygnały. [4,5]
Białka RAMP mają różną strukturę aminokwasową. Zbudowane są z trzech domen. Są nimi:
duża zewnątrzkomórkowa N-końcowa domena z czterema resztami cysteiny
pojedyncza domena transmembranowa
niewielka wewnątrzkomórkowa C-końcowa domena cytoplazmatyczna [4,5]
3.1. Receptory CTR
Receptory CTR zbudowane są z siedmiu helis transbłonowych. Zlokalizowane są w osteoklastach. Pobudzenie CTR powoduje hamowanie czynności resorpcyjnej osteoklastów. Aktywacja receptorów dla kalcytoniny uruchamia szlaki sygnałowe związane zarówno z cyklicznym AMP i kinazą białkową, jak i jonami wapnia i kinazą białkową C. [4,5]
Białko CTR może działać samodzielnie, jako receptor kalcytoniny bądź – po wejściu w interakcję z białkiem RAMP – formuje kompleksy receptorowe dla amyliny (AMY1, AMY2 i AMY3). Receptory amyliny mają ścisły związek z kalcytoniną i należą do tej samej rodziny receptorów. Ich pobudzenie prowadzi do aktywacji cyklazy adenylowej bądź fosfolipazy C. Receptory amyliny znajdują się w tkankach mózgu, nerkach, jelitach, sercu, a także w mięśniach i komórkach układu immunologicznego. [4,5]
3.2. Receptory CLR
Receptor CLR jest kluczowym elementem kompleksu związanego z genem kalcytoniny (ang. calcitonine gene related peptide, CGRP). W połączeniu z białkiem RAMP1, CLR tworzy funkcjonalny receptor dla CGRP. Po związaniu CGRP z kompleksem RAMP1-CLR dochodzi do aktywacji receptorów sprzężonych z białkami G, co inicjuje kaskadę sygnałową w komórkach docelowych. Receptory CLR zlokalizowane są głównie w naczyniach oponowych. [6]
Receptor CLR odgrywa istotną rolę w odczuwaniu bólu, regulacji napięcia naczyń krwionośnych, kontroli przewodnictwa nerwowego oraz w funkcjach metabolicznych. Jego aktywacja wpływa na nasilenie reakcji zapalnych i jest czynnikiem patogenezy migreny. [6]
4. Funkcje kalcytoniny
Główną funkcją kalcytoniny jest obniżanie poziomu wapnia we krwi. Zwiększa ona wydalanie wapnia z moczem. Ponadto hamuje resorpcję tego pierwiastka w kanalikach nerkowych, co ogranicza jego wchłanianie z moczu z powrotem do krwiobiegu. Dodatkowo kalcytonina zmniejsza przyswajanie wapnia z przewodu pokarmowego. Poprzez działanie na komórki nabłonka jelitowego obniza ilość wchłanianego wapnia z pożywienia do krwiobiegu. Mechanizmy te mają istotne znaczenie w utrzymaniu homeostazy wapniowej organizmu. [7]
Kalcytonina odgrywa istotną rolę w utrzymaniu zdrowia układu kostnego poprzez regulację procesów resorpcji kości. Jej działanie polega głównie na hamowaniu aktywności osteoklastów. Optymalny poziom tego hormonu ogranicza utratę masy kostnej. W wyniku aktywacji receptorów kalcytoniny dochodzi do przebudowy struktury cytoszkieletu osteoklastu. Pierścienie aktynowe otaczające pole aktywnej resorpcji kostnej rozluźniają się, a polaryzacja błon biologicznych komórek kostnych zanika. Dzięki temu kalcytonina wpływa na zachowanie gęstości i odpowiedniej struktury kości. [6,7]
Kalcytonina reguluje także działanie naczyń krwionośnych poprzez zwięk