Niekiedy ciężko jest wyleczyć depresję bez włączenia farmakoterapii. W przypadku znacznie nasilonych objawów wykorzystuje się trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, o skuteczności wyższej niż środki stosowane przy łagodniejszych formach tej choroby. Nie są one jednak pozbawione wad. Ich działania niepożądane są często silniejsze i poważniejsze – od suchości w ustach, poprzez zaburzenia trawienia i problemy z wagą, aż po zaburzenia widzenia i rozwój manii. Dlatego też wielu pacjentów rezygnuje z ich przyjmowania, co uniemożliwia skuteczną terapię depresji.

Naukowcy z Uniwersytetu Kopenhaskiego, we współpracy z duńską firmą farmaceutyczną H. Lundbeck A/S i Narodowym Instytutem Zdrowia w Baltimore, poszukiwali sposobu na ograniczenie tych niedogodności. Przez długi czas badali działanie szeregu substancji z biblioteki firmy Lundbeck, by znaleźć taką, która wykazuje wystarczająco silne powinowactwo do miejsca allosterycznego i która będzie w stanie umożliwić badanie efektu farmakologicznego. Ich prace poskutkowały odkryciem związku chemicznego, nazwanego Lu AF60097, który budzi spore nadzieje.

“Odkryliśmy substancję Lu AF60097, która działa w inny sposób niż te używane obecnie – mówi prof. Claus Juul Løland, współautor badania. – Jeśli zadziała, może pomóc zwalczyć poważne skutki uboczne leków.”

Niepożądane działania leków przeciwdepresyjnych są ściśle związane z ich mechanizmem działania terapeutycznego. W przebiegu depresji poziom serotoniny w mózgu jest znacznie obniżony. Celem farmakoterapii jest zwiększenie aktywności tego neuroprzekaźnika. Stosowane obecnie leki oddziałują na białko transporter serotoniny (SERT), wiążąc się z nim w tym samym miejscu, co cząsteczki neuromediatora i blokując je. Jednak mechanizm ten wymaga stosunkowo dużego stężenia leku. W przypadku trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych duże dawki skutkują poważnymi działaniami ubocznymi.

Lu AF60097 wiąże się z innym fragmentem SERT – z miejscem allosterycznym. W ten sposób nie blokuje całkowicie funkcji transportera, ale reguluje ją.

“W tym przypadku wykazaliśmy, że kiedy zwiążemy tę substancję z miejscem allosterycznym i jednocześnie podamy trójpierścieniowy lek przeciwdepresyjny, możemy wzmocnić jego działanie. Dlatego możemy zastosować mniejsze stężenie substancji przeciwdepresyjnej. Możemy więc zmniejszyć skutki uboczne, ale otrzymać ten sam efekt terapeutyczny – mówi prof. Løland.

Zanim Lu AF60097 wejdzie do użytku jako prawdziwy lek, badaczy czeka jeszcze wiele pracy. Wykazano już, że związek ten wiąże się z miejscem allosterycznym oraz że jest on skuteczny in vitro i na modelu zwierzęcym. Należy jeszcze dokładnie zbadać, jaki będzie efekt w przypadku ludzi.

“Zrobiliśmy pierwszy krok – mówi prof. Løland. – Ale może też największy. Wykazaliśmy, że koncepcja działa. Jeśli zadziała również w praktyce, to mam nadzieję, że w przyszłości będzie stosowana w leczeniu osób z ciężka depresją.”

Bibliografia:
Plengre P., Abramyan A.M., Sørensen G., Mørk A., Weikop P., Gether U., Bang-Andersen B., Shi L., Løland C.J. The mechanism of a high-affinity allosteric inhibitor of the serotonin transporterM/i>. Nature Communications 2020

Dodaj komentarz