Schizofrenia, będąc jedną z najcięższych i najbardziej niebezpiecznych chorób psychicznych, stanowi ważne zagadnienie świata psychiatrii i psychopatologii. Pomimo iż minęło wiele czasu od pierwszego jej zdiagnozowania, nadal pozostaje ona w większej części niepoznana. Potrafi wręcz wytrącić pacjenta z normalnego funkcjonowania, jest nieprzewidywalna i trudna do zniesienia także dla otoczenia chorego. Biorąc pod uwagę właśnie społeczną nieświadomość tej choroby, należy zbliżyć się do podłoża objawów i ich aspektów biologicznych. Niewiele osób zwraca na nie uwagę, można wręcz stwierdzić, iż we współczesnym społeczeństwie bardziej interesujące wydają się jej psychotyczne objawy, takie jak halucynacje czy urojenia, które podnoszą schizofrenię do rangi mistycznej i tajemniczej choroby. Warto wspomnieć na przykład o obrazach, malowanych przez ludzi chorych i ich wartości artystycznej. Spojrzenie w głąb organizmu może się okazać kluczowe w wielu kwestiach, stawia realne szanse na pojęcie istoty tej choroby i otwiera drogi do wynalezienia nowych form leczenia (jak np. psychoterapia oparta o neuronaukę). W obecnej chwili najpopularniejszą metodą leczenia jest farmakoterapia, jednak nie w każdym przypadku może ona prowadzić do oczekiwanych rezultatów.

 

Schizofrenia a inne psychozy

Schizofrenia należy do grupy chorób psychotycznych. Wraz z paranoją i psychozami maniakalno–depresyjnymi są zwane psychozami endogennymi. Warto więc zwrócić uwagę na zasadniczą różnicę pomiędzy psychozami a wszystkimi innymi zaburzeniami – te pierwsze można rozpoznać po tym, że chory zrywa kontakt z rzeczywistością i tworzy własną i różniącą się od świata realnego. Gdy nie ma zerwania kontaktu z rzeczywistością (rozszczepienia osobowości – pacjent zaczyna żyć w dwóch światach naraz i ma trudności z ich rozróżnieniem), ale występują inne, podobne objawy, wówczas mówimy o zaburzeniach urojeniowych lub zaburzeniach osobowości (takich jak osobowość schizoidalna, schizotypowa).

Postacie schizofrenii, w zależności od przebiegu, nawrotów, syndromów obserwowanych u pacjentów, są następujące (Tab. 1):

  • Schizofrenia prosta (simplex) – typ z dominacją objawów negatywnych, z wyraźną zmianą zachowania pacjenta, cechująca się aspołecznością, autyzmem i wycofaniem. Charakteryzuje ją najmniejsza ilość objawów ze wszystkich typów.
  • Schizofrenia paranoidalna (paranoid schizophrenia) – najczęstszy rodzaj schizofrenii. Charakteryzuje ją dominacja omamów słuchowych i urojeń.
  • Schizofrenia katatoniczna (catatonic schizophrenia) – objawia się w dwóch formach: hipokinetycznej (spowolnienie ruchu aż do zupełnego stuporu katatonicznego, może się pojawić giętkość woskowa) i hiperkinetycznej (pobudzenie ruchowe).
  • Schizofrenia hebefreniczna (hebephrenia) – w klasyfikacji DSM III i IV określona jako niezorganizowana. Jej główne objawy to niepoważne, często błazeńskie zachowanie, brak zachowania dystansu oraz wyczulona drażliwość i agresja na tym punkcie.
  • Schizofrenia niezróżnicowana (undifferentiated schizophrenia) – postać spełniająca kryteria ogólne schizofrenii, lecz nie wpisująca się w żaden powyższy typ.
  Urojenia prześladowcze Omamy wzrokowe lub słuchowe Stupor
Schizofrenia prosta BRAK BRAK BRAK
Schizofrenia paranoidalna WYSTĘPUJĄ WYSTĘPUJĄ BRAK
Schizofrenia katatoniczna MOŻLIWOŚĆ WYSTĄPIENIA MOŻLIWOŚĆ WYSTĄPIENIA WYSTĘPUJE
Schizofrenia hebefreniczna RZADKO RZADKO BRAK

Tab. 1 Zestawienie charakterystycznych objawów schizofrenii z typami schizofrenii. Pominięto psychopatologiczne zespoły mieszane

 

Teoria neurorozwojowa

Rozpoczynając rozważania nad biologicznymi fundamentami choroby, warto przyjrzeć się teorii neurorozwojowej. Zmiany następujące w wyniku wielu powikłań okołoporodowych mogą być przyczyną nieprawidłowego rozwoju mózgu i doprowadzić do wystąpienia objawów schizofrenii. Za tą teorią przemawia obserwowane pogorszenie funkcjonowania psychofizycznego pacjentów (osłabienie funkcji poznawczych, niemożność zachowania koncentracji przez dłuższy czas), co ma wpływ na spowolnienie procesów uczenia się oraz pogorszenie umiejętności wchodzenia w relacje interpersonalne z rówieśnikami. U pacjentów cierpiących na schizofrenię częściej występują objawy „miękkie” (niezdarność, zaburzenia chodu, dysgrafia; inaczej zwane nieznacznymi), mające neurologiczne podłoże, między innymi w zmniejszeniu objętości hipokampa. Podkreśla się występowanie u nich w okresie wczesnego rozwoju nietypowych połączeń między-neuronalnych, które w późniejszym czasie mogą ulegać destrukcji lub przyczynić się do rozwoju objawów psychotycznych.

 

Przegląd genów wysokiego ryzyka

Spośród podstawowych gałęzi nauki, które pomagają zrozumieć istotę schizofrenii, na szczególną uwagę zasługuje genetyka. Daje ona bowiem ogromne możliwości w leczeniu tej choroby. W dalszej części pracy omówię kilka genów wysokiego ryzyka wystąpienia schizofrenii. Należy jednak zwrócić uwagę, iż genów tego typu jest więcej, a nie wszystkie do tej pory zostały w pełni zbadane.

Białko wiążące dystrobreminę–1

Białko wiążące dystrobreminę-1 (BWD-1) stanowi część glikoproteinowego kompleksu dystrofiny. Uważa się, iż dystrofina jest jednym z czynników stabilizujących błonę postsynaptyczną, reorganizuje cytoszkielet i pełni ważną funkcję w transdukcji sygnału. Jej rolę w schizofrenii potwierdzają badania post mortem tkanki mózgowej pacjentów ze stwierdzoną schizofrenią, w której zaobserwowano redukcję mRNA i BWD-1.

Neuregulina–1

Neuregulina-1 (NRG-1) jest uważana za gen regulujący podatność na schizofrenię. Stwierdzono związek pomiędzy specyficznym haplotypem rdzenia NRG–1 a schizofrenią. NRG–1 jest stosunkowo dużym genem. Kodowane przezeń peptydy biorą udział w ogromnej ilości procesów neurologicznych, w tym migracji neuronów (neurulacja).

Aktywator oksydazy d–aminokwasów

Aktywator oksydazy d-aminokwasów (DAOA, d-amino acid oxidase activator) działa pobudzająco na oksydazę d–aminokwasów, enzymu uczestniczącego w przemianach d–seryny, która może być potencjalnym aktywatorem N–metylo–D–asparaginianu (NMDA). Z kolei receptor NMDA, z którym jest związany pozwala na łączenie dwóch rodzajów bodźców: elektrycznego oraz chemicznego, co wedle przypuszczeń może być jednym z podstawowych filarów procesu uczenia się. Prawdopodobnie pełni to istotną rolę w zaburzeniach tego procesu u pacjentów.

Regulator sygnalizujący białka G

Regulatory sygnalizujące białka G (RGS) to grupa zawierająca około 30 rodzajów protein, które są aktywatorami guanozynotrójfosfatazy. RGS4 to białko obecne w dużej ilości w mózgu, regulujące receptory związane z białkiem G, w tym dopaminergiczne i glutaminowe receptory metabotropowe. RGS4 jest jednym z trzech głównych białek RGS, mających udział w sygnalizacji receptorów opioidowych. Powstały hipotezy dotyczące jego roli we wzroście tolerancji na leki opioidowe. RGS4 jest obecny w nadmiarze w mózgu u osób ze schizofrenią.

Metabotropowy receptor glutaminergiczny GRM3

Odmiana ta wpływa na poziom rozwiązywania zadań będących w zależności od czynności kory przedczołowej i hipokampa, zarówno w grupie kontrolnej, jaki i w grupie pacjentów ze schizofrenią.

 

Geny wysokiego ryzyka i ich wpływ na rozwój choroby

Bez wątpienia wpływ genów jest niezwykle szeroki i trudno wskazać każdą szczegółową reakcję wywołaną przez pojedynczy gen, ponieważ w większości całkowite ich funkcje nie są do końca poznane. Ważną zmienną w genetyce schizofrenii są także mutacje genowe oraz to, że nie w każdym przypadku będą one wyglądały w ten sam sposób. Jest to również kwestia postaci schizofrenii i jej objawów. Szczególny problem w zakresie genetycznych aspektów schizofrenii stawia schizofrenia niezróżnicowana z jej mieszanymi objawami. Wskazanie pojedynczego problemu jest na tym poziomie wręcz niemożliwe, przynajmniej biorąc wzgląd na stan współczesnej wiedzy na ten temat. Wyniki badań nie do końca są ze sobą spójne, więc wskazanie konkretnego genu, mającego swoją funkcję w danym objawie jest w dalszym ciągu kwestią otwartą.

 

Sieci neuronalne w schizofrenii

Sieci neuronalne pełnią bardzo ważną funkcję w rozwoju schizofrenii. Poznanie ich funkcjonowania może okazać się istotne w zrozumieniu wewnętrznego działania schizofrenii i jej neurobiologicznego podłoża.

Obwody korowo–podkorowe

Obwody korowo–podkorowe łączą ze sobą określone obszary kory czołowej i struktury zwojów podstawnych oraz wzgórza. W związku z działaniem tego obwodu może nastąpić na przykład nieprawidłowa regulacja funkcji kory czołowej.

Obwody neuronowe związane z grupami objawów

Pomimo nieścisłości w definiowaniu poszczególnych struktur i ich powiązań z określonymi objawami, potwierdzenie znajduje jednak teza o spójności obwodów neuronowych z grupami objawów. Możliwe jest jedynie powierzchowne opisanie tych sieci neuronalnych i refleksji nad ich funkcjonowaniem u pacjentów.

Obwód neuronalny związany z objawami psychotycznymi

Istota związków pomiędzy wskaźnikiem regionalnego metabolizmu glukozy w mózgu, w okolicy kory limbicznej, daje do zrozumienia, iż objawy pozytywne mają swoje źródło właśnie w tym miejscu. Chcąc zaś mieć wgląd w występowanie objawów negatywnych i poznawczych, należy przyjrzeć się korze przedczołowej, w której mamy do czynienia z deficytami, odpowiadającymi za poznanie. Obwód ten, w skrócie, obejmuje takie struktury jak: przednia część hipokampa, przednia okolica obręczy, przyśrodkowa kora przedczołowa, wzgórze, brzuszny obszar gałki bladej, prążkowie, substancja czarna i brzuszne rejony nakrywki. Przy doświadczaniu objawów psychotycznych mamy więc do czynienia ze wzmożoną aktywnością układu limbicznego.

Obwód neuronalny związany z objawami negatywnymi w sferze afektu

W części objawów negatywnych bez wątpienia ma swój udział płat czołowy, a w zasadzie redukcja jego aktywności. Do zmian dochodzi w części grzbietowo–bocznej kory przedczołowej oraz kory ciemieniowej. Dają się tam zaobserwować gęste połączenia nerwowe, które wiążą się funkcjonalnie z niższym poziomem funkcji poznawczych. Można by wysnuć wniosek, iż są to pozostałe po migracji połączenia, które nie uległy zniszczeniu, lecz pozostaje to już w gronie zainteresowań teorii neurorozwojowej. W obwód ten również wpisuje się ciało migdałowate, które ma tu funkcję przetwarzania bodźców emocjonalnych.

Obwód neuronalny związany z objawami poznawczymi.

Obwód ten również obejmuje zmiany w płatach czołowych, lecz zwraca się uwagę na zaburzenie integracji funkcji między różnymi regionami kory. Interesująca jest tu kwestia autyzmu pacjentów ze schizofrenią i upośledzenia działania neuronów lustrzanych, znajdujących się w korze przedruchowej. Zdaje się, iż neurony te mogą być źle wykształcone strukturalnie lub funkcjonalnie, ponieważ pacjenci ze schizofrenią cechują się zaburzoną umiejętnością rozpoznawania emocji i zamiarów innych osób.

Strukturami tego obwodu są: grzbietowo–boczna kora przedczołowa, przedni hipokamp, przednia okolica obręczy, wzgórze, brzuszna część gałki bladej, prążkowie, substancja czarna i brzuszny obszar nakrywki.

 

Zmiany histologiczne, neurochemiczne, neuroanatomiczne

Układ limbiczny

Swoje rozważania nad zmianami organizacji układu nerwowego zacznę od przedstawienia patologicznych zmian w obrębie układu limbicznego i struktur wchodzących w jego skład. Są to między innymi takie twory jak: hipokamp, zakręt obręczy i ciało migdałowate. Za pomocą nerwowych włókien projekcyjnych łączą się one z okolicami skroniowymi kory nowej. Ich zadaniem jest regulacja i kontrola zachowania, między innymi emocji. Wyniki badań mózgu post mortem wykazały istotne ubytki komórek w obrębie struktur tego układu u osób cierpiących na schizofrenię, co znalazło również potwierdzenie przy użyciu technik neuroobrazowania. Zostało więc wykazane ogólne zmniejszenie objętości hipokampa, ciała migdałowatego i okolic zakrętu obręczy, a ponadto dało się zauważyć ubytki komórkowe w już wcześniej wspomnianych okolicach skroniowych kory nowej. Ciekawym zjawiskiem są również ubytki w korze węchomózgowia u osób chorych. Patologiczne zmiany w tych pierwotnych strukturach mózgowych dotyczyły głównie zmian rozmiarów samych komórek, ich liczby, obszaru organizacji oraz zatarcia samej struktury.

Organizacje strukturalne międzymózgowia

Wzgórze jest strukturą odpowiedzialną za wstępną ocenę bodźców pochodzących z różnych zmysłów (z wyjątkiem węchu) i przesyłanie ich do kory mózgowej. W przypadku schizofrenii obserwuje się zmiany ubytkowe w jego obrębie, w wyniku czego spada objętość całej tkanki wzgórza. Kolejną grupą struktur, w której zauważono zmiany nie występujące u zdrowych osób są zwoje podstawy, inaczej nazywane jądrami podstawnymi. Ich funkcje są związane z kontrolą ruchów i procesami poznawczymi a także regulują aspekt motywacyjny i uczenie się proceduralne. Zauważono w nich stosunkowo istotne zmiany objętościowe, lecz nie jest do końca jasna przyczyna ich powstania, ponieważ część badaczy stwierdza podłoże tego problemu w farmakoterapii stosowanej w schizofrenii.

Ciało modzelowate i kora mózgowa

Biorąc pod uwagę defekt występujący w komunikacji i przesyłaniu informacji pomiędzy obiema półkulami mózgowymi u pacjentów, zwraca się uwagę na ciało modzelowate. Pojawiły się doniesienia głoszące, że spoidło wielkie mózgu różni się u kobiet i mężczyzn (u kobiet jest większe). U pacjentów ze schizofrenią występuje odwrotna gęstość spoidła, niż u osób zdrowych. Skutkiem tego może być przykładowo upośledzenie w szybkości i jakości przetwarzania bodźców. Kwestią bezpośrednio z tym związaną będzie pogłębienie bruzd mózgowych. W tej sytuacji jednak wyniki wolumetrycznych pomiarów całkowitej objętości kory mózgowej, w tym istoty szarej, ukazują analogiczne wartości u pacjentów ze schizofrenią i u osób zdrowych.

 

Neuroprzekaźnictwo

Dopamina

Hipoteza dopaminowa zakładała nadmierną aktywność dopaminergiczną mózgu chorych i wskazywała na nieprawidłowości dotyczące właśnie tego układu neurochemicznego. Hipoteza ta powstała przez wzgląd na wzrost dopaminy powodowany przez substancje psychoaktywne, takie jak amfetamina czy LSD. Wywoływały one efekt podobny do objawów psychotycznych, co jest ważne, ponieważ u osób chorych substancje takie powodują nasilenie tych objawów. Kolejną kwestią jest to, że farmakodynamika leków przeciwpsychotycznych polega właśnie na blokowaniu neuronów dopaminergicznych. Jednak próby ujednolicenia wyników badań dotyczących nadmiaru dopaminy u pacjentów i porównania ich z wynikami osób zdrowych skutkowały podważeniem tej teorii. W późniejszych rozważaniach na ten temat pojawił się pomysł, iż głównym problemem jest nie nadmiar dopaminy, ale zbyt wysoka wrażliwość jej receptorów. Szczególnym zainteresowaniem cieszyły się w tej koncepcji receptory dopaminergiczne D2, ponieważ występują one w znacznych ilościach w mózgu a duża część leków przeciwpsychotycznych (Tab. 2) oddziałuje właśnie na nie.

Fenotiazyny Pozostałe leki
Flufenazyna Rysperydon
Perfenazyna Pimozyd
Tryfluoperazyna Olanzapina
Chloropromazyna Flupentyksol (tioksanteny)
Tiorydazyna Haloperydol (butyrofenony)

Tab. 2 Wybrane leki przeciwpsychotyczne.

Noradrenalina

Jest także zaangażowana w mózgowy układ nagrody, a więc ma swój udział w odczuwaniu przyjemności. Można więc wysnuć wniosek, iż jej niedobór odpowiada za objawy negatywne. Nie zostało jednak potwierdzone, czy niedobór wynika z powodu schizofrenii, czy spowodowany jest przez farmakoterapię.

Serotonina

Jest ona hormonem tkankowym, produkowanym głównie w błonie śluzowej jelit, trombocytach, szyszynce i jądrach szwu w mózgu. Dzięki współpracy z melatoniną wpływa na prawidłowy sen; oprócz tego zajmuje się regulacją apetytu. Jej niski poziom może wzmagać agresję oraz wrażliwość na ból. Badania donoszą o znacznym spadku receptorów serotoninergicznych 5HT-2 w korze przedczołowej u osób chorych.

 

Zakończenie i refleksje końcowe

Nietrudno zauważyć, iż wyniki badań nad schizofrenią często nie są ze sobą spójne i że pojawiają się między nimi liczne rozbieżności. Tym, z czym zgadzam się w większości kwestii jest teoria neurorozwojowa. Bez wątpienia przyczyniła się ona do wzrostu ogólnej wiedzy na temat kształtowania się choroby, dostarczyła ciekawych informacji o jej rozwoju i przebiegu. Jednak obecny stan wiedzy jest niewystarczający, aby w pełni pojąć istotę schizofrenii. Potrzebne są dalsze, bardziej szczegółowe badania oraz przede wszystkim edukowanie społeczeństwa. Jest to niezmiernie ważny temat, ponieważ należy wyeliminować stygmatyzację osób chorych na schizofrenię, która wynika głównie z niewiedzy i lęku.

 

Łukasz Grabowski

Bibliografia:
Brichwood M., Jackson C. Schizophrenia. Sopot: Gdańskie Wydawnictwo Psychologiczne, 1997.
Jarema M. Schizofrenia. W: M. Jarema (red.), Psychiatria (s. 73-124). Warszawa: Wydawnictwo Lekarskie PZWL, 2017.
Klimasiński K. Współczesna psychopatologia. Kraków: Księgarnia Akademicka, 2002.
Levi M. Basic notes in psychiatry. Oxford, Seattle: Radclife Publ, 2005.
Meyer R. Case Studies in Abnormal Behavior. Sopot: Gdańskie Wydawnictwo Psychologiczne, 1999.
Niedźwiedzka I., Kuehn-Dymecka A., Wciórka J. Wgląd w chorobę a funkcjonowanie poznawcze osób chorych na schizofrenię. Psychiatria Polska, 2008.
Yudofsky S., Hales R. Neuropsychiatria. Wrocław: Elsevier Urban and Partner, 2012.

Dodaj komentarz