Resweratrol

1.1. Historia i pochodzenie

Resweratrol jest naturalną fitoaleksyną, czyli składnikiem żywności odznaczającym się aktywnością biologiczną. Występuje głównie w owocach i ich przetworach. Jego najpopularniejszym źródłem są winogrona oraz produkowane z nich czerwone wino. W roślinach resweratrol syntetyzowany jest w odpowiedzi na zakażenie grzybicze bądź na skutek uszkodzenia tkanki, ekspozycji na promieniowanie UV czy brak wody. Do grzybów najczęściej wywołujących infekcję winorośli, w efekcie których tworzony jest resweratrol, należą: szara pleśń (Botrytis cinerea), mączniak rzekomy (Plasmopara viticola) i rozłożek czerniejący (Rhizopus nigricans). Poziom fitoaleksyny w skórkach winogron i naskórku liści jest najwyższy po upływie doby od zakażenia i drastycznie spada po 42-72 godzinach. Ilość powstającego związku zależy także w dużej mierze od rozmiaru uszkodzenia oraz gatunku winogron. Winorośla rosnące w chłodnym klimacie zawierają go mniej niż te, które uprawiane są w wyższej temperaturze. Większa ilość resweratrolu jest także obecna w winach, gdyż do ich produkcji stosuje się podwyższoną temperaturę, a fermentacja dodatkowo skutkuje wzrostem ilości bezwodnika kwasu siarkowego oraz spadkiem pH, co także wpływa korzystnie na powstawanie tej fitoaleksyny.

Resweratrol jest polifenolem z grupy flawonoidów o budowie stilbenu (3,5,4’-trihydroksystilben). Związek ten zaliczany jest do fitoestrogenów, ponieważ strukturalnie przypomina on otrzymywany syntetycznie dietylostilbestrol estrogenowy (niesterydowy estrogen) wykorzystywany dawniej jako doustny lek. W związku z tym, że podstawowym szkieletem resweratrolu jest stilben, to może on występować postaci dwóch enancjomerów: trans i cis. Pierwszy z nich jest bardziej popularny i pojawia się w wielu roślinach, np. winoroślach (Vitaceae). Druga forma powstaje natomiast na skutek izomeryzacji odmiany trans, a także podczas rozpadu cząsteczek polimeru resweratrolu fermentujących skórek.

Związek ten zyskał popularność w roku 2006, kiedy to uznano go za panaceum niemal na wszystko. Udowodniono bowiem wtedy, że wpływa on korzystnie na ogólną kondycję organizmu oraz wydłuża czas życia. Sława resweratrolu wynika także z tzw. “paradoksu francuskiego”. Francuzi rzadziej zapadają na choroby układu krwionośnego, pomimo tego, że słyną oni z zamiłowania do tłustych i obfitych posiłków, z małego zainteresowania aktywnością fizyczną oraz z wypijania bardzo dużej ilości wina. Wyniki badań pokazują, że za redukcję ryzyka rozwoju chorób układu krążenia odpowiada właśnie zawarty w ich ulubionym trunku resweratrol.

1.2. Klasyfikacja

Resweratrol to związek pochodzenia roślinnego, który wykazuje wielokierunkowe działanie na organizm zarówno w profilaktyce, jak i w leczeniu różnych chorób. Jest on po spożyciu wchłaniany w jelicie cienkim. Związek ten wywiera przede wszystkim korzystny wpływ na układ krążenia (kardioprotekcja, zapobiega agregacji krwi). Ponadto posiada on właściwości przeciwzapalne, antyoksydacyjne (jest silniejszym przeciwutleniaczem od witaminy A, C, E) oraz przeciwnowotworowe. Wyniki niektórych badań sugerują także, że resweratrol aktywuje makrofagi. Zaliczany jest więc do związków immunostymulujących, czyli wzmacniających odporność. W organizmie substancja ta reguluje także poziom lipidów, czyli działa jako czynnik lipotropowy. Ta naturalna fitoaleksyna odgrywa również kluczowe znaczenie w prawidłowo funkcjonującym układzie nerwowym, a także chroni neurony przed rozwojem chorób neurodegeneracyjnych.

1.3. Występowanie

Najbogatszym źródłem resweratrolu są czarne odmiany winogron. Nieznacznie mniejsze ilości związku obecne są w odmianach czerwonych, najmniej obfite są natomiast winogrona zielone. W świeżych skórkach owoców winorośli znajduje się od 50 do 100 mg resweratrolu na 1 g surowca. Substancja ta pojawia się także w owocach jagodowych, takich jak: morwa, borówka amerykańska, brusznica, czarna porzeczka, truskawki, maliny czy żurawina. Ponadto obecna jest w jabłkach, orzechach (np. orzeszki ziemne) oraz w niektórych ziołach. Resweratrol został także zidentyfikowany w zielu niektórych roślin, np. gniot, orchidea, sosna zwyczajna czy rabarbar. Związek ten można znaleźć także w korze eukaliptusa czy świerku.

Zawartość resweratrolu w winach czerwonych jest bardzo różna. Przyjmuje się, że średnio wynosi ona ok. 1,9 mg/dm3. Największe stężenie związku w czerwonych winach odnotowane zostało w Pinot Noir, St. Laurent i Merlocie. Mniejsza ilość pojawia się w winach różowych, najmniejsza natomiast w białych.

2.1. Układ krążenia

Zainteresowanie wykorzystaniem resweratrolu w leczeniu schorzeń układu krążenia wzrosło znacznie za sprawą tzw. “paradoksu francuskiego”. Zauważono bowiem, że wśród mieszkańców państw położonych w basenie Morza Śródziemnego panuje niski wskaźnik śmiertelności w następstwie chorób sercowo-naczyniowych, pomimo tego, że ich dieta bogata jest w tłuszcze nasycone. Spadek liczby zgonów został powiązany z regularnym spożywaniem umiarkowanych ilości czerwonego wina. Dalsze badania w tym kierunku wykazały, że faktycznie to resweratrol obecny w tym napoju alkoholowym niweluje ryzyko wystąpienie chorób układu krwionośnego.

Według przeprowadzonych sondaży, choroby układu krążenia są najczęściej występującymi schorzeniami na które zapada człowiek. Należą do nich: miażdżyca, choroba wieńcowa i zawał mięśnia sercowego.

Otyłość i cukrzyca (typu II) są zazwyczaj nieodłącznym elementem chorób układu krwionośnego. Grupa naukowców z Hiszpanii (Rivera L. i współpracownicy) udowodnili, że podawanie resweratrolu otyłym myszom skutkuje zmniejszeniem u nich ciśnienia krwi. Wobec zwierząt doświadczalnych zastosowano także dietę wysokobiałkową i wysokotłuszczową, która sprzyja pojawieniu się nadwagi z jednoczesną suplementacją resweratrolu. Podczas doświadczenia zauważono, że resweratrol reguluje równowagę energetyczną organizmu, co może znacząco ograniczać ryzyko powstawania chorób dietozależnych, czyli otyłości i innych zaburzeń metabolicznych. Wyniki przeprowadzonych prób pokazują, że za efekt ten odpowiada stymulujący wpływ resweratrolu na białko SIRT1. Odpowiada ono za kontrolę apetytu oraz prawdopodobnie uczestniczy w dostosowaniu ilości pobieranego pokarmu do przebiegu metabolizmu. Dodatkowo wyniki badań sugerują, że resweratrol jest także stymulantem działania wątrobowej kinazy białkowej AMPK, dzięki czemu z powodzeniem wykorzystywany jest w terapiach antycukrzycowych i w leczeniu hiperlipidemii.

Resweratrol wykazuje działanie kardioprotekcyjne, ponieważ ogranicza proces agregacji (zlepiania się) płytek krwi, a także kontroluje metabolizm trombiny. Potwierdzają to wyniki badań, w których mężczyznom podawano codziennie do wypicia niewielkie ilości czerwonego wina. Po zakończeniu eksperymentu stwierdzono u nich zmniejszenie stanu zapalnego sprzyjającego rozwojowi miażdżycy. Ponadto u ochotników odnotowano spadek poziomu fibrynogenu, czyli głównego czynnika powodującego krzepnięcie krwi. W efekcie obniżone zostaje ryzyko zawału serca.

Udowodniono także, że resweratrol może być z powodzeniem wykorzystywany w leczeniu choroby wieńcowej. W jednym z doświadczeń z udziałem ludzi wykazano, że podanie 600 mg ekstraktu uzyskanego z czerwonych winogron skutkowało zwiększeniem ilości przepływającej przez naczynia naczynia krwionośne krwi. Najbardziej intensywne rezultaty zauważono 60 minut od spożycia.

2.2. Układ odpornościowy

2.2.1. Właściwości przeciwzapalne

Do rozwoju procesu zapalnego dochodzi pod wpływem zarówno czynników zewnętrznych, jak i wewnętrznych. Złożony mechanizm działania przeciwzapalnego resweratrolu został odkryty podczas leczenia nieswoistego zapalenia błony śluzowej jelit szczurów. W doświadczeniu zwierzętom podawano 5-10 mg/kg masy ciała resweratrolu. W efekcie odnotowano znaczące zmniejszenie procesu zapalnego, nacieku neutrofilowego oraz spadek aktywności cytokin. W połączenie z kwercetyną, resweratrol blokował dodatkowo uwalnianie z ludzkich komórek nabłonka oddechowego mediatorów stanu zapalnego, do których należą interleukiny oraz czynniki pobudzające granulocyty i makrofagi.

2.2.2. Działanie antywirusowe

Udowodniono, że resweratrol hamuje replikację wirusa cytomegalii. Ponadto podanie resweratrolu myszom, które zainfekowano wcześniej wirusem grypy, zmniejsza o prawie 60% ilość zgonów. Kremy z 12-25% zawartością resweratrolu są także skutecznym środkiem wykorzystywanym w celu zwalczania opryszczki, wywołanej wirusem HSV-1. Wyniki wszystkich badań pokazują, że związek ten hamuje replikację wirusa w pierwszych fazach zakażenia.

2.2.3. Profilaktyka i terapia antynowotworowa

Najczęstszymi chorobami nowotworowymi są rak płuc, skóry, piersi, jelita grubego, szyjki macicy i prostaty. Udowodniono że resweratrol ma kluczowe znaczenie nie tylko w profilaktyce, ale także w leczeniu tych chorób. Wyniki badań sugerują, że jest to związek, który może skutecznie hamować każdy proces powstawania zmian nowotworowych (inicjacji, promocji i progresji). Blokowanie przebiegu inicjacji polega na zdolności resweratrolu do usuwania wolnych rodników (właściwości antyoksydacyjne) i działania antymutagennego. Hamowanie promocji komórek nowotworowych wynika natomiast z tego, że resweratrol zmniejsza aktywność cytochromów P-450, oznaczanych skrótami CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1. Związki te uczestniczą w produkcji wolnych rodników tlenowych oraz powodują zwiększoną aktywność czynników chorobotwórczych. Dzięki zahamowaniu ekspresji i ograniczeniu aktywności cytochromów, resweratrol chroni komórki przed działaniem różnych związków kancerogennych. Korzystny wpływ naturalnej fitoaleksyny na przeciwdziałanie progresji nowotworu z kolei warunkowany jest zdolnością resweratrolu do wyciszenia różnych linii komórek raka, głównie za sprawą inhibicji polimerazy DNA, czyli enzymu katalizującego syntezę DNA oraz reduktazy rybonukleotydowej – enzymu biorącego udział w syntezie DNA dzielących się komórek. Dodatkowo resweratrol ogranicza proliferację komórek rakowych poprzez zahamowanie cyklu komórkowego na przełomie faz G1/S, a tym samym indukuję apoptozę tych komórek.

Przeprowadzono wiele badań in vitro, na podstawie których udowodniono, że resweratrol przyspiesza i potęguje pozytywne efekty chemioterapii. Korzystny wpływ związku wynika głównie z tego, że prowadzi on do inaktywacji specyficznego białka – czynnika transkrypcyjnego. Ten ostatni tworzony jest przez komórki rakowe i odpowiada za ekspresję wielu genów. Obecność tego białka prowadzi do uodpornienia komórek zmienionych chorobowo na chemioterapię i ogranicza jej skuteczność. Zahamowanie białka przez resweratrol skutkuje lepszą efektywnością terapii chemioterapeutykami oraz nakierowaniem ich działania na odpowiednie miejsce.

2.3. Układ nerwowy

Resweratrol posiada właściwości przeciwutleniające, dzięki czemu chroni struktury budujące układ nerwowy przed wolnymi rodnikami, a tym samym zapobiega rozwojowi wielu chorób neurodegeneracyjnych (głównie choroba Alzheimera, Parkinsona czy pląsawica Huntingtona). Ponadto badania dowodzą, że resweratrol osłabia toksyczność β-amyloidu poprzez pobudzenie kinazy C. Naturalna fitoaleksyna aktywuje do działania również glutation (najważniejszy antyoksydant obecny w organizmie), w efekcie czego ochrania on komórki mikrogleju.

Chorobą Alzheimera nazywa się zespół zaburzeń działania układu nerwowego, który prowadzi ostatecznie do zaników pamięci oraz do utraty funkcji poznawczych. Główną przyczyną rozwoju tego schorzenia jest odkładanie się w strukturach mózgu płytek β-amyloidowych. W efekcie tego ograniczona zostaje komunikacja międzyneuronalna i pojawia się dysfunkcja komórek nerwowych. Udowodniono, że resweratrol aktywuje mechanizmy działania proteasomu, czyli kompleksu multiproteinowego rozkładającego białka do krótkich łańcuchów polipeptydowych i aminokwasów. W efekcie picie niewielkiej ilości czerwonego wina może skutecznie redukować ilość odkładanego białka amyloidowego poprzez nasilenie jego rozpadu.

Niekorzystne zmiany w funkcjonowaniu ośrodkowego układu nerwowego towarzyszące chorobie Parkinsona wynikają z obumierania komórek budujących istotę szarą mózgu, pień mózgu, jądra nerwów czaszkowych oraz z zaniku kory mózgowej. W dużej mierze przyczynia się do tego zahamowanie syntezy dopaminy, a więc spadek jej stężenia. W efekcie dochodzi do zaburzenia równowagi pomiędzy cholinergicznymi i dopaminergicznymi neuronami w pozapiramidowym (podkorowym) układzie nerwowym. Opublikowane w “Neuroscience Letters” dane pokazują jednak, że resweratrol reguluje pracę dopaminergicznych komórek nerwowych. Dodatkowo chroni te struktury przed degeneracją.

2.4. Wątroba

Resweratrol jest związkiem o bardzo silnych właściwościach antyoksydacyjnych. Dzięki temu chroni wątrobę przed uszkodzeniami wywołanymi wolnymi rodnikami i cytokinami powodującymi stany zapalne. Podwyższa on bowiem stężenie glutationu (najsilniejszy antyoksydant organizmu) oraz nasila procesy produkcji enzymów przeciwutleniających. Resweratrol przeciwdziała także rozwojowi niealkoholowego stłuszczenia wątroby, na które zapadają najczęściej osoby otyłe oraz kobiety w okresie menopauzy. Grupa badawcza dr Colette Miller z University of Georgia w USA przeprowadziła badania, w którym u samic szczurów wywołano menopauzę, a następnie podali im resweratrol. Chociaż gryzonie nie straciły na wadze, to podana substancja uchroniła ich wątroby przed stanem zapalnym i niealkoholowym stłuszczeniem wątroby. Udowodniono, że tłuszcz był szybciej spalany bądź odkładał się w innych rejonach organizmu.
Udowodniono także, że picie niewielkich ilości czerwonego wina może skutkować lepszym bilansem lipidowym organizmu. Substancja obecna w alkoholu – resweratrol – podnosi bowiem poziom HDL, nazwanego “dobrym cholesterolem”. Według badań po 4 tygodniach picia wina stężenie HDL może wzrosnąć nawet o 16%. Dodatkowo resweratrol redukuje ilość LDL, czyli “złego cholesterolu”. Uczeni z Uniwersytetu Madryckiego w Hiszpanii podawali zdrowym uczestnikom badania resweratrol. Odnotowano u nich 9% spadek poziomu LDL. Jeszcze lepsze wyniki uzyskano, gdy badaniu poddano osoby, u których zdiagnozowano podwyższony cholesterol. W tym przypadku resweratrol doprowadził do 12% redukcji stężenia LDL.

2.5. Opóźnienie procesu starzenia

Głównymi substancjami obecnymi w organizmie, regulującymi długość życia oraz odgrywającymi zasadniczą rolę w procesie starzenie są białka Sir, czyli sirtuiny. Związki te należą do grupy deacetylaz NAD+-zależnych. Sirtuiny biorą udział w większości procesów biologicznych, przede wszystkim w transkrypcji, naprawie DNA oraz zapewniają stabilność chromosomów. Wyniki przeprowadzonych badań potwierdzają, że obecny w czerwonym winie resweratrol aktywuje sirtuiny do działania, a tym samym opóźnia procesy starzenia się organizmu. Dzięki temu systematyczne picie niewielkich ilości czerwonego wina może nawet o kilkadziesiąt procent wydłużyć czas życia.

2.6. Skóra

Wielokrotne próby kliniczne potwierdziły, że sirtuiny posiadają specyficzne właściwości, dzięki którym substancje te są bardzo cenione w dermatologii. Biorą one bowiem udział w wielu szlakach komórkowych związanych z chorobami skóry (zapalenie, łuszczyca, starzenie się skóry, grzybicza infekcja, dziedziczna choroba dermatologiczna czy rak skóry).

W jednym z badań wykazano, że dwa kluczowe mediatory uszkodzonej skóry (promieniowanie UV i woda utleniona) obniżają ekspresję sirtuin. Dodatkowo udowodniono, że resweratrol może ograniczyć te zmiany poprzez aktywację białek Sir. Uważa się więc, że modulacja działania tych białek może potencjalnie zapobiegać bądź leczyć wiele skórnych patologii oraz niwelować oznaki starzenia się skóry.

2.7. Wydolność fizyczna

Według najnowszych badań resweratrol jest doskonałym środkiem, poprawiającym kondycję fizyczną. Podnosi on bowiem wydolność tlenową, ułatwia spalanie tkanki tłuszczowej, a co najważniejsze chroni mięśnie, pozwala na ich szybszą regenerację i wzmacnia je. Udowodniono, że działanie resweratrolu na poziomie tkanek i komórek jest wielokierunkowe. Przede wszystkim nasila on transport glukozy i zwiększa wrażliwość tkanki mięśniowej na insulinę – naturalnego anabolika. W efekcie mięśnie są lepiej odżywione, zwiększa się ilość produkowanych w nich białek, co zasadniczo przyczynia się do wzrostu mięśni.

Ponadto resweratrol aktywuje sirtuiny, czyli hormony młodości. Ich działanie w organizmie naśladuje efekty aktywności ruchowej, wskutek czego nasilony zostaje proces wzrostu komórek mięśniowych, a także powstawanie nowych łańcuchów białkowych. Hormony te uczestniczą także w inhibicji przemian katabolicznych i spowalniają przemiany białkowe, efektem czego jest większy przyrost masy mięśniowej.

Pomimo tego, że resweratrol działa w organizmie jako środek anaboliczny, to jego przyjmowanie nie wiąże się ze skutkami ubocznymi. Stosowanie anabolików o właściwościach androgenicznych (np. te na bazie testosteronu) prowadzi dodatkowo do rozwoju męskich cech i gruczołów płciowych. Nie są one więc odpowiednie dla kobiet, a długotrwałe stosowanie przez mężczyzn może skutkować poważnymi schorzeniami, np. chorób prostaty. Substancja roślinna – resweratrol – nie wykazuje działania androgenicznego. Jest więc naturalną, skuteczną alternatywą dla innych substancji anabolicznych.

Resweratrol ma też zasadnicze znaczenie dla przetrenowanych mięśni. W następstwie zbyt intensywnego treningu w mięśniach rozwija się stan zapalny, w wyniku którego spada ich masa. Ta substancja roślinna chroni mięśnie, zapobiega ich rozkładowi na aminokwasy, a tym samym zapobiega ich uszkodzeniu.

2.8. Wzrok

Wraz z wiekiem może dojść do nieodwracalnej utraty wzroku na skutek zwyrodnienia plamki ocznej (AMD, ang. age-related macular degeneration). Udowodniono, że resweratrol może skutecznie ograniczać ryzyko rozwoju choroby. W celu potwierdzenia przeprowadzono doświadczenie, w którym wykorzystano ludzkie komórki nabłonka barwnikowego siatkówki. Struktury te wystawiono na działanie niebieskiego światła, w efekcie czego odkładana była w nich lipofuscyna, czyli reaktywny związek powodujący stres oksydacyjny i zmieniający strukturę DNA, a także ich apoptozę. Podawanie w takich warunkach resweratrolu skutkowało redukcją stresu oksydacyjnego, a tym samym ograniczeniem zasięgu uszkodzeń DNA oraz przeciwdziałaniem śmierci komórek barwnikowych budujących siatkówkę.