Spis treści:

1. Działanie
2. Gonady
3. Cykl menstruacyjny
4. Neuropeptydy modulujące działanie osi HPG
5. Dojrzewanie płciowe
6. Reprodukcja a stres

 

Reprodukcja jest procesem niezbędnym dla utrzymania gatunku, a sukces reprodukcyjny zależny jest od prawidłowej aktywności wielu neuropeptydów i współdziałających ze sobą układów hormonalnych, regulujących funkcje gonad oraz zachowania seksualne. Rozród człowieka i innych zwierząt koordynowany jest głównie przez oś podwzgórze-przysadka-gonady (HPG, ang. hypothalamus-pituitary-gonadal axis).

 

1. Działanie

Początek osi HPG stanowi podwzgórze. Tam, głównie w jądrze nadwzrokowym, znajdują się neurony syntetyzujące gonadoliberynę (GnRH, ang. gonadotropin-releasing hormone), która uwalniana jest do krążenia wrotnego przysadki w wyniosłości pośrodkowej. Hormon ten stymuluje uwalnianie gonadotropin: hormon luteinizujący (LH, ang. luteinizing hormone) oraz hormon folikulotropowy (FSH, ang. follicle-stimulating hormone) z przedniego płata przysadki. Te zaś, uwolnione do krążenia ogólnego, łączą się z receptorami w gonadach i stymulują produkcję hormonów płciowych (testosteronu, estradiolu i progesteronu). Te ostatnie mogą działać na zasadzie sprzężenia zwrotnego i modulować aktywność pozostałych elementów osi.

 

2. Gonady

Gonady żeńskie, czyli jajniki, pełnią dwie ważne funkcje: produkują hormony steroidowe oraz żeńskie komórki rozrodcze (oocyty). Proces ten jest regulowany przez gonadotropiny. Hormon luteinizujący stymuluje komórki śródmiąższowe (tekalne) jajników do syntezy androgenowych prekursorów estradiolu. FSH z kolei wpływa na komórki warstwy ziarnistej. Silnie pobudza występujący w nich enzym aromatazę, który katalizuje reakcję przekształcania androgenów w estradiol.

Do najważniejszych funkcji jąder należą: wytwarzanie dojrzałych komórek płciowych – plemników, a także biosynteza oraz wydzielanie hormonów steroidowych (głównie testosteronu). Ten drugi proces zachodzi pod wpływem LH. FSH natoamiast pobudza rozwój i wzrost jąder, a pośrednio reguluje też produkcję plemników.

Zarówno w jajnikach, jak i w jądrach produkowane są ponadto hormony białkowe: inhibiny oraz aktywiny. Mogą one kolejno hamować bądź pobudzać wydzielanie FSH.

 

3. Cykl menstruacyjny

U kobiet działanie osi HPG może być różne, w zależności od fazy cyklu menstruacyjnego. Za jego początek uważa się krwawienie (miesiączkę). Po jego zakończeniu następuje faza folikularna (pęcherzykowa). Wówczas jeden z pęcherzyków jajnikowych dojrzewa i przygotowuje się do uwolnienia oocytu. Następuje też odnowa błony śluzowej macicy. W związku z niskim stężeniem hormonów steroidowych, w tej fazie nie dochodzi do hamowania zwrotnego osi HPG. Skutkuje to wzrostem wydzielania FSH oraz LH. Stymulują one pęcherzyki do dalszego wzrostu, a jajniki do  produkcji estrogenów. Gdy poziom estrogenu jest wystarczająco wysoki, następuje wzmożona produkcja LH (ang. LH surge), a wydzielanie FSH z przysadki hamowane jest przez inhibinę. Wówczas dochodzi do owulacji.

Po owulacji następuje faza lutealna. Z pęcherzyka, który uwolnił oocyt tworzy się ciałko żółte produkujące estrogen, progesteron oraz inhibinę. Hormony te hamują wydzielanie FSH i LH przez przysadkę  na zasadzie ujemnego sprzężenia zwrotnego. Jeżeli nie dojdzie do zapłodnienia, ciałko żółte samoczynnie zanika w ciągu 14 dni. Wówczas następuje znaczny spadek stężenia hormonów płciowych. Jest to sygnał do usunięcia nadmiaru błony śluzowej macicy, która rozrosła się w tej fazie. Rozpoczyna się krwawienie miesiączkowe i cykl się powtarza.

Jeżeli komórka jajowa zostanie zapłodniona, utworzona zygota syntetyzuje gonadotropinę kosmówkową. Hormon ten podtrzymuje funkcjonowanie ciałka żółtego, które produkuje progesteron. Nie dochodzi wówczas do krwawienia menstruacyjnego, a gospodarka hormonalna przestawiana jest w taki sposób, aby wspierała rozwój zarodka, a potem płodu.

 

4. Neuropeptydy modulujące działanie osi HPG

Uwalnianie GnRH regulowane jest przez sieć wzajemnie połączonych ze sobą neuronów. Wciąż jednak nie udało się dokładnie opisać rządzących tym mechanizmów. W ostatniej dekadzie przedstawiono dowody na to, że neuropeptydy: kisspeptyna oraz RFRP-3 (ang. RFamide-related peptide 3) mają wpływ na sekrecję GnRH u ssaków.

Podawanie kisspeptyny powoduje znaczny wzrost poziomu LH oraz FSH w krążeniu ogólnym. Co więcej, neurony GnRH wykazują ekspresję receptorów dla kisspeptyny. Wynika to z tego, że kisspeptyna może bezpośrednio stymulować aktywność tych komórek. W jądrze łukowatym podwzgórza zaobserwowano ekspresję dwóch innych neuropeptydów biorących udział w regulacji wydzielania GnRH. Są to neurokinina B oraz dynorfina. Neurony syntetyzujące te dwa neuropeptydy oraz kisspeptynę nazywane są neuronami KNDy. Odgrywają one znaczącą rolę w procesie dojrzewania płciowego.

W przeciwieństwie do kisspeptyny, RFRP-3 wywiera hamujący wpływ na sekrecję LH u wielu gatunków ssaków. RFRP-3 może być zaangażowany w proces dojrzewania płciowego, cykliczność u sezonowo rozmnażających się ssaków oraz supresję wydzielania gonadotropin indukowaną przez hamowanie GnRH. Wykazano, że RFRP-3 hamuje wyładowania nie tylko neuronów GnRH, ale również kisspeptynowych w jądrze łukowatym podwzgórza.

 

5. Dojrzewanie płciowe

Aktywacja osi HPG pozwala na nabycie kompetencji reprodukcyjnej w okresie dojrzewania. Rozpoczyna się on, gdy dochodzi do wzrostu wydzielania GnRH w sposób pulsacyjny. Wynika to ze zmian w równowadze pobudzających i hamujących sygnałów docierających do neuronów GnRH. Kisspeptyna oraz glutaminian to główne czynniki pobudzające, a kwas γ-aminomasłowy (GABA) oraz endogenne opioidy przypuszczalnie wykazują działanie hamujące.

Dojrzewanie płciowe jest ściśle zależne od zapasów energii zgromadzonych w organizmie. Zarówno niedożywienie, jak i nadwaga zaburzają ten proces. Leptyna, hormon wydzielany przez komórki tkanki tłuszczowej, wydaje się być głównym czynnikiem odpowiedzialnym za występowanie tych efektów. W stanie niedoboru leptyny dochodzi do opóźnienia dojrzewania płciowego. Leptyna działa na oś HPG prawdopodobnie za pośrednictwem neuronów kisspeptynowych, będących przekaźnikiem sygnałów metabolicznych pomiędzy różnymi obszarami podwzgórza.

 

6. Reprodukcja a stres

W podwzgórzu swój początek ma też oś podwzgórze-przysadka-nadnercza (HPA, ang. hypothalamic-pituitary-adrenal axis). Jej a następuje pod wpływem stresu, ale mogą ją wywołać także inne czynniki, takie jak zaburzenia psychologiczne, metaboliczne czy immunologiczne. Istnieją pewne związki pomiędzy osią HPG a osią HPA. W wielu badaniach udowodniono, że osie te wzajemnie na siebie oddziałują. Glikokortykoidy wydzielane przez nadnercza mogą hamować funkcje reprodukcyjne na dwóch poziomach: w podwzgórzu, zmniejszając wydzielanie GnRH oraz w przysadce, redukując wrażliwość komórek na GnRH. Kortyzol działa również bezpośrednio na jajniki, opóźniając dojrzewanie pęcherzyków, owulację i wydzielanie estrogenu.

Wyniki badań naukowych wskazują na to, że stres immunologiczny wywołuje spadek ekspresji kisspeptyny w podwzgórzu oraz poziomu LH w osoczu. Supresja wydzielania LH po zadziałaniu stresora jest częściowo odwrócona po podaniu kisspeptyny. Inne rodzaje stresorów, takie jak stres psychosocjalny czy hipoglikemiczny, również obniżają poziom ekspresji LH. Ośrodkowe podanie CRH oraz kortykosteronu redukuje aktywność neuronów kisspeptynowych. Oś HPA jest zatem zaangażowana w supresję systemu kisspeptynowego indukowanego stresem.

RFRP-3 wykazuje działanie odwrotne do kisspeptyny. Hamuje wydzielanie GnRH, a tym samym gonadotropin uwalnianych z przysadki. Inny jest też wpływ stresu na działanie RFRP-3. Podanie kortyzolu wzmaga ekspresję RFRP-3, ale redukuje poziom GnRH oraz LH. Badacze uważają, że mechanizm odpowiedzialny za powstawanie dysfunkcji układu rozrodczego związanych ze stresem różni się w zależności od intensywności działającego stresora.

Bibliografia:
Charlton H. Hypothalamic control of anterior pituitary function: a history. Journal of Neuroendocrinology, 2008
Daley C.A., Macfarlane M.S., Sakurai H., Adams T.E. Effect of stress-like concentrations of cortisol on follicular development and the preovulatory surge of LH in sheep. Reproduction, 1999
Herbison, A.E. Physiology of the gonadotropin-releasing hormone neuronal network. [W:] The Physiology of Reproduction. Neill J.D. (red.) Elsevier, 2006
Iwasa T., Matsuzaki T., Yano K., Mayila Y., Irahara M. The roles of kisspeptin and gonadotropin inhibitory hormone in stress-induced reproductive disorders. Endocrine Journal, 2018
Krzymowski T (red.). Biologia rozrodu zwierząt 1: Fizjologiczna regulacja procesów rozrodczych samicy. Wyd. I. Olsztyn: Uniwersytet Warmińsko-Mazurski, 2007
Manfredi-Lozano, M., Roa, J., Tena-Sempere M. Connecting metabolism and gonadal function: Novel central neuropeptide pathways involved in the metabolic control of puberty and fertility. Frontiers in Neuroendocrinology, 2017
Ojeda S.R., Lomniczi A., Sandau U., Matagne V. New concepts on the control of the onset of puberty. Endocrine Development, 2010
Traczyk W.Z. Fizjologia człowieka w zarysie. Wyd. VIII. Warszawa: PZWL, 2010

Dodaj komentarz