Podstawowe informacje

Nazwa polska:
Nefiracetam

Nazwa angielska:
Nefiracetam

Inne nazwy:
DM-9384, Translon, N-(2,6-dimetylofenylo)-2-(2-oksopirolidyn-1-ylo)acetamid

Podstawowe korzyści

→ poprawa przyswajania informacji

→ wsparcie układu nerwowego

→ stymulacja pamięci długotrwałej

→ stabilizacja emocjonalna

→ wspomaganie dobrego nastroju

Spis treści:

1. Co to jest?
   1.1. Historia i pochodzenie
   1.2. Klasyfikacja
   1.3. Skład
2. Jak działa?
   2.1. Neuroprzekaźnictwo
        2.1.1. Neuroprzekaźnictwo cholinergiczne 
        2.1.2. Neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne
   2.2. Wspomaganie funkcji poznawczych
   2.3. Długotrwałe wzmocnienie synaptyczne LTP
   2.4. Choroba Alzheimera
   2.5. Wpływ na nastrój
3. Jak stosować?
   3.1. Dawkowanie
   3.2. Łączenie
   3.3. Niepożądane interakcje i skutki uboczne

1. Co to jest Nefiracetam?

1.1. Historia i pochodzenie

Nefiracetam (NEF, DM-9384) docelowo miał być środkiem stosowanym przy zaburzeniach naczyniowo-mózgowych. Po opracowaniu jego receptury oraz przeprowadzeniu serii badań klinicznych, potwierdzono jego działanie również jako związku nootropowego. W 1999 r. jego działanie rozpatrywano w Stanach Zjednoczonych pod kątem wpływu na zmianę funkcji poznawczych w wyniku udaru, jak również choroby Alzheimera. Nefiracetam ma podobną budowę strukturalną do piracetamu, zawiera heterocykliczny pierścień pirolidynowy. Zidentyfikowano 20 metabolitów tego związku, które zaobserwowano w surowicy krwi, moczu i wątrobie.

 

1.2. Klasyfikacja

Nefiracetam to związek chemiczny, który należy do racetamów. Stanowi on hydrofobową pochodną piracetamu, stosowanego jako substancja nootropowa. Nefiracetam jest związkiem cholinergicznym, co oznacza, że ​​wpływa na poziom acetylocholiny w mózgu. Ponadto należy do substancji rozpuszczalnych w tłuszczach, dzięki czemu z łatwością przekracza barierę krew-mózg.

 

1.3. Skład

Nefiracetam jest otrzymywany w laboratorium.

 

2. Jak działa Nefiracetam?

Nefiracetam wpływa na układ nerwowy za pomocą dwóch mechanizmów. Pierwszy to przedłużanie otwarcia kanałów wapniowych z udziałem szlaku kinazy białkowej C, co intensyfikuje sygnalizację receptora niezależnego od synapsy. Dowiedziono, że ma to kluczowe znaczenie w procesie długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP, z ang. Long-term potentiation). Drugi mechanizm jest prawdopodobnie wynikiem interakcji NEF ze szlakiem kinazy białkowej C (PKC, ang. protein kinase C) oraz kinazy białkowej aktywowanej przez jony wapniowe i kalmodulinę (CAMKII, ang. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II). Ten z kolei jest istotny dla wzmocnienia sygnału neuronalnego.

 

2.1. Neuroprzekaźnictwo

2.1.1. Neuroprzekaźnictwo cholinergiczne

Nefiracetam indukuje działanie układu cholinergicznego. Nikotynowe receptory acetylocholiny (AchR) występują w układzie limbicznym, które stanowią centrum funkcji poznawczych. AchR warunkują transmisję synaptyczną w hipokampie, co sugeruje, że prawdopodobnie leżą one u podstaw stymulowania zdolności poznawczych. Ponadto receptory te indukują uwalnianie neuroprzekaźnika glutaminianu, jak również intensyfikują występowanie długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP). Udowodniono, że nefiracetam wzmacnia sygnalizację acetylocholiny na poziomie presynaptycznym, co sprzyja jej uwalnianiu, dzięki czemu przyjmowanie tego związku poprawia neuroplastyczność mózgu, pamięć oraz zdolność do uczenia się. Dowiedziono, że nefiracetam ułatwia neurotransmisję w obszarze CA1 oraz zakręcie zębatym hipokampa, poprzez funkcjonalne powinowactwo do receptorów acetylocholinowych, występujące niezależnie od działania piracetamu i aniracetamu. Ta selektywność NEF jest najprawdopodobniej wynikiem interakcji nefiracetamu ze szlakiem kinazy białkowej C (PKC, ang. protein kinase C). Z przeprowadzonych badań wynika, że działanie tego związku nootropowego jest bardziej specyficzne dla AchR niż receptorów AMPA ( jednych z czterech głównych receptorów kwasu glutaminowego). Dowiedziono, że spośród wszystkich AchR, nefiracetam najintensywniej stymuluje działanie receptora nikotynowego α7.

2.1.2. Neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne

Kwas γ-aminomasłowy (GABA) jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym. Jego zrównoważona aktywność jest niezbędna do utrzymania prawidłowej harmonii pomiędzy sferą hamującą i pobudzającą. Dzięki eliminacji zbędnych impulsów nerwowych ogranicza on nadmierne pobudzenie organizmu. Wykazuje działanie nootropowe: zwiększa poziom koncentracji, poprawia pamięć i ułatwia przyswajanie nowych informacji. Udowodniono, że nefiracetam moduluje aktywność tego neurotransmitera w mózgu. Gdy jest ona zbyt niska, wówczas NEF ją stymuluje. W sytuacji, gdy poziom GABA jest zbyt wysoki, nefiracetam hamuje jego aktywność. Dzięki czemu związek ten zapobiega z jednej strony nadmiernemu pobudzeniu ośrodkowego układu nerwowego, z drugiej zaś nie dopuszcza do jego zbytniego wyciszenia, które może skutkować np. apatią. Ponadto NEF wydłuża otwarcie kanałów wapniowych, dzięki czemu wykazuje zdolność do wydłużenia czasu aktywności neuronów. To zjawisko jest najprawdopodobniej wynikiem działania NEF na receptory sprzężone z białkiem G (wewnątrzkomórkową cząsteczką sygnałową).

 

2.2. Wspomaganie funkcji poznawczych

Wyniki badań klinicznych wykazały, że nefiracetam jest skutecznym związkiem o działaniu nootropowym. Pozwala ograniczyć osłabienie funkcji poznawczych, które wiąże się ze starzeniem się organizmu. Stymuluje także pamięć i koncentrację u młodzieży w wieku szkolnym i u osób dorosłych. Takie działanie NEF jest wynikiem jego zdolności do indukowania receptorów acetylocholinowych, kontrolowania poziomu glutaminianu i GABA w mózgu.

Kwas L-glutaminowy to białkowy aminokwas, z którego w procesie dekarboksylacji powstaje kwas gamma-aminomasłowy. Glutaminian jest najczęściej występującym neuroprzekaźnikiem w ośrodkowym układzie nerwowym. Łączy obwody mózgowe związane z pamięcią, uczeniem się i percepcją. Jest on silnym neuroprzekaźnikiem pobudzającym, którego zbyt wysoki poziom w ustroju może doprowadzić do uszkodzenia zarówno poszczególnych neuronów, jak i całego mózgu. NEF stymuluje funkcje poznawcze oraz zapobiega śmierci komórek nerwowych, m.in. poprzez regulowanie poziomu tego aminokwasu. Pomaga kontrolować sygnalizację za pośrednictwem receptora glutaminergicznego NMDA, dzięki czemu chroni organizm przed nadmiernym stężeniem kwasu L-glutaminowego. Gdy jednak poziom glutaminianu w mózgu jest zbyt niski, wówczas wprowadzony do ustroju nefiracetam wchodzi w interakcje ze szlakiem kinazy białkowej C. Skutkuje to uwalnianiem glutaminianu w części presynaptycznej zakończeń nerwowych, co stymuluje neuroprzekaźnictwo w obszarze CA1 hipokampa, wspomagając jednocześnie zdolności poznawcze. Na odchylenia w stężeniu kwasu L-glutaminowego w ustroju mają przede wszystkim dieta oraz zewnętrzne czynniki środowiskowe, jak np. jakość powietrza.

 

2.3. Długotrwałe wzmocnienie synaptyczne LTP

Nefiracetam ma kluczowe znaczenie w mechanizmie długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP) oraz tworzenia długotrwałych wspomnień. LTP w komórkach piramidowych CA1 hipokampa jest możliwe dzięki aktywności receptorów AMPA oraz NMDA. NEF ogranicza występowanie deficytów związanych z pamięcią oraz upośledzeniem mechanizmu LTP w obszarze CA1 hipokampa, poprzez aktywację NMDAR, jak również receptorów glutaminergicznych metabotropowych mGluR5. Prowadzi to do zwiększenia aktywności enzymu kinazy białkowej CAMKII oraz zależnej od sygnalizacji glutaminianowej PCKα. Ponadto udowodniono, że wzmocnienie LTP za pomocą receptorów NMDA ma miejsce przy zażywaniu niskich stężeń nefiracetamu, natomiast wysoka dawka tego nootropu uruchamia mechanizm długotrwałego wzmocnienia synaptycznego dzięki receptorom AMPA.

 

2.4. Choroba Alzheimera

Choroba Alzheimera (AD, ang. Alzheimer’s disease) wywołuje w organizmie szereg zmian morfologicznych, np. powstawanie płytek starczych (zewnątrzkomórkowych agregatów peptydu amyloidu β – Aβ), a także splotów neurofibrylarnych (wewnątrzkomórkowych kompleksów hyperfosforylowanego białka Tau), które są zlokalizowane w częściach mózgowia odpowiedzialnych za pamięć, naukę oraz emocje. Peptydy amyloidu β warunkują występowanie krytycznych zmian, istotnych dla rozwoju AD. Aβ bezpośrednio aktywuje czynnik transkrypcyjny (NF-kB, ang. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), który inicjuje mechanizmy zapalne. Udowodniono, że u osób cierpiących na AD suplementacja nefiracetamu w dawkach 150, 300 i 450 mg na dobę, spowodowała poprawę zdolności poznawczych tych pacjentów odpowiednio o 24,5%, 28,4% i 41,7%. W wyniku choroby Alzheimera następuje znaczny spadek ilości neuronów glutaminergicznych oraz cholinergicznych. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że nefiracetam moduluje impuls elektryczny poprzez wpływ na wrażliwe na napięcie kanały wapniowe typu L (VSCC, ang. Voltage sensitive Ca2+ channel), receptory kwasu γ-aminomasłowego (GABAA) oraz nikotynowe receptory acetylocholinowe (AchR). Mechanizm ten jest możliwy dzięki oddziaływaniu nefiracetamu z aktywowaną rybonukleotydem AMP kinazą białkową bądź zachodzi z udziałem szlaku kinazy białkowej C, zależnego od stężenia jonów wapniowych. Nefiracetam niweluje wywołane przez Aβ problemy z pamięcią i uczeniem się poprzez aktywację VSCC, dzięki czemu stymuluje uwalnianie acetylocholiny i dopaminy w mózgu.

 

2.5. Wpływ na nastrój

Podczas testów klinicznych zaobserwowano, iż stosowanie nefiracetamu ma bardzo dobry wpływ na nastrój i ogólne samopoczucie. Dokładny mechanizm tego działania nie jest obecnie znany, ale naukowcy przypuszczają, że ma on związek z oddziaływaniem tego racetamu na aktywność neuroprzekaźnika GABA. Dzięki przeciwdziałaniu huśtawkom emocjonalnym, NEF znakomicie łagodzi objawy stresu, zwłaszcza długotrwałego, który w znacznym stopniu zaburza neurogospodarkę kwasu gamma-aminomasłowego. Nie można także wykluczyć wpływu na gospodarkę dopaminy i serotoniny, których poziom często jest obniżony w przebiegu depresji. Nefiracetam może bowiem, choć nie w bezpośredni sposób, zwiększać ich aktywność, przyczyniając się do poprawy nastroju. Z badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów po przebytym udarze mózgu wynika, że suplementacja nefiracetamu w ilości od 600 do 900 mg, 2 razy na dobę przez okres czterech tygodni zmniejsza uczucie apatii i poprawia nastrój w stopniu znacznym. Nefiracetam zapewnia również działanie przeciwdepresyjne poprzez aktywację enzymu CaMKII. W jednym z przeprowadzonych badań na zwierzęcym modelu depresji dowiedziono, że NEF niweluje objawy tego schorzenia już po jednym dniu stosowania.

 

3. Jak stosować Nefiracetam?

3.1. Dawkowanie

Najczęściej stosowana dawka nefiracetamu to 400-600 mg na dobę. W zależności od potrzeb, można zwiększyć dzienne spożycie NEF nawet do 1200 mg. Zazwyczaj zaleca się rozbicie tej ilości na dwie porcje przyjmowane w ciągu dnia, pierwszą o poranku, a kolejną wczesnym popołudniem. Ponieważ nefiracetam jest rozpuszczalny w tłuszczach, należy stosować go wraz z posiłkiem. Najlepsze efekty w zakresie wsparcia zdolności poznawczych pojawiają się po ok. 7 dniach regularnego przyjmowania.

 

3.2. Łączenie

 

3.3. Niepożądane interakcje i skutki uboczne

Nefiracetam to związek nietoksyczny. Należy do substancji bezpiecznych oraz dobrze tolerowanych przez organizm człowieka. Skutki uboczne zażywania tego nootropu pojawiają się niezwykle rzadko i są głównie wynikiem zbyt wysokiego dawkowania, znacznie przekraczającego dopuszczalne normy. Po spożyciu nadmiernej ilości nefiracetamu można zaobserwować następujące objawy:

  • lęk
  • zmęczenie
  • bóle głowy
  • nerwowość
  • nudności
Bibliografia:
Chorvat R.J., Zaczek R., Brown B.S., Ion channel modulators that enhance acetylcholine release: potential therapies for Alzheimer's disease. Expert Opin Investig Drugs. (1998)
Crespi F., Nefiracetam. Daiichi Seiyaku. Current opinion in investigational drugs. (2002)
Han F., Nakano T., Yamamoto Y., Shioda N., Lu Y.M., Fukunaga K., Improvement of depressive behaviors by nefiracetam is associated with activation of CaM kinases in olfactory bulbectomized mice. Brain Research. (2009)
Kim H., Han S.H., Quan H.Y., Jung Y.J., An J., Kang P., Park J.B., Yoon B.J., Seol G.H., Min S.S., Bryostatin-1 promotes long-term potentiation via activation of PKCα and PKCε in the hippocampus. Neuroscience. (2012)
Kumar R., Reeta K.H., Ray S.B., Antinociceptive effect of intrathecal loperamide: role of mu-opioid receptor and calcium channels. European journal of pharmacology. (2012)
Lu X.C., Dave J.R., Chen Z., Cao Y., Liao Z., Tortella F.C., Nefiracetam attenuates post-ischemic nonconvulsive seizures in rats and protects neuronal cell death induced by veratridine and glutamate. Life sciences. (2013)
Malenka R.C., Kauer J.A., Perkel D.J., Nicoll R.A., The impact of postsynaptic calcium on synaptic transmission — its role in long-term potentiation. Trends in Neurosciences. (1989)
Moriguchi S., Han F., Shioda N., Yamamoto Y., Nakajima T., Nakagawasai O., Tadano T., Yeh J.Z., Narahashi T., Fukunaga K., Nefiracetam activation of CaM kinase II and protein kinase C mediated by NMDA and metabotropic glutamate receptors in olfactory bulbectomized mice. Journal of Neurochemistry. (2009)
Nishizaki T., Matsuoka T., Nomura T., Kondoh T., Watabe S., Shiotani T., Yoshii M., Presynaptic nicotinic acetylcholine receptors as a functional target of nefiracetam in inducing a long-lasting facilitation of hippocampal neurotransmission. Alzheimer’s Disease and Associated Disorders. (2000)
Nishizaki T., Nomura T., Matuoka T., Kondoh T., Enikolopov G., Sumikawa K., Watabe S., Shiotani T., Yoshii M., The anti-dementia drug nefiracetam facilitates hippocampal synaptic transmission by functionally targeting presynaptic nicotinic ACh receptors. Brain research. Molecular brain research. (2000)
Nomura T., Nishizaki T., Nefiracetam facilitates hippocampal neurotransmission by a mechanism independent of the piracetam and aniracetam action. Brain Research. (2000)
Robinson R.G., Jorge R.E., Clarence-Smith K., Starkstein S., Double-blind treatment of apathy in patients with poststroke depression using nefiracetam. The Journal of neuropsychiatry and clinical neurosciences. (2009)
Yamada K., Tanaka T., Mamiya T., Shiotani T., Kameyama T., Nabeshima T., Improvement by nefiracetam of β‐amyloid‐(1‐42)‐induced learning and memory impairments in rats. British Journal of Pharmacology. (1999)
Zhao X., Kuryatov A., Lindstrom J.M., Yeh J.Z., Narahashi T., Nootropic Drug Modulation of Neuronal Nicotinic Acetylcholine Receptors in Rat Cortical Neurons. Molecular Pharmacology. (2000)

Dodaj komentarz