Na zaburzenia depresyjne (MDD, ang. major depressive disorder) cierpi dziś 350 milionów ludzi na całym świecie. Zaburzenia afektywne dwubiegunowe oraz schizofrenia to dwie kolejne choroby psychiczne, dotykające z roku na rok coraz większą liczbę osób. Wiedza na temat patomechanizmu tych zaburzeń pozostaje jednak wciąż niekompletna. Naukowcy sugerują, że aby poszukiwanie dokładnych przyczyn chorób psychicznych były bardziej efektywne, należy skupić się na pojedynczych czynnikach etiologicznych. W swojej pracy badacze z Medical University of Vienna postanowili zająć się tematem białka STAT3 – przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji (ang. signal transducer and activator of transcription).

„Na podstawie naszych wcześniejszych obserwacji wysnuliśmy hipotezę, że sygnalizacja komórkowa STAT3 odgrywa znaczną rolę w regulacji zachowań emocjonalnych. Należy jednak wyjaśnić, jakie jest dokładne znaczenie białka STAT3 dla powstawania zaburzeń depresyjnych” – piszą autorzy pracy opublikowanej na łamach czasopisma „Molecular Psychiatry”. „Istnieją dowody na wzajemną zależność pomiędzy STAT3 a przekaźnictwem serotoninergicznym w mózgu. Uważa się, że to właśnie zaburzenia działania systemu serotoninergicznego stanowią jedną z głównych przyczyn chorób psychicznych”.

Białko STAT3 odpowiada w dużym stopniu za regulację wewnątrzkomórkowych procesów immunologicznych w odpowiedzi na wydzielanie cytokin. Wskazuje się na plejotropowe działanie tego czynnika i jego zaangażowanie w regulację ekspresji wielu genów. Z tego względu do tej pory nie opisano, jak dokładnie przekaźnik STAT3 zaangażowany jest w mechanizmy neuronalne leżące u podstaw MDD i innych zaburzeń psychicznych. Celem naukowców z Wiednia była ocena znaczenia sygnalizacji STAT3 w neuronach serotoninergicznych, budujących jądro grzbietowe szwu (DR, ang. dorsal raphe). To w tym obszarze zlokalizowanych jest najwięcej ciał komórek serotoninergicznych.

Doświadczenia wykonano na zwierzętach modyfikowanych genetycznie – myszach pozbawionych genu kodującego białko STAT3 (STAT3 KO, ang. knockout). Został on jednak usunięty tylko w neuronach wykazujących ekspresję serotoniny. W tym modelu gryzonie od urodzenia rozwijały się bez aktywnego STAT3. W eksperymencie zastosowano jeszcze jedną modyfikację na kolejnej grupie zwierząt, która polegała na usunięciu STAT3 z neuronów serotoninergicznych budujących DR. W tym celu użyto nośników wirusowych. Drugi z modeli służył naukowcom do sprawdzenia, jak nagła delecja genu dla białka STAT3 wpłynie na zachowanie myszy. Według naukowców ten model lepiej odwzorowuje rozwój depresji, ponieważ może się się ona pojawić w różnych momentach życia np. w wyniku nieprawidłowego działania przekaźnictwa STAT3. Gryzonie z obu grup zostały poddane testom kilku testom behawioralnych, oceniających m.in. ich zdolność do odczuwania przyjemności, poziom stresu, zachowania lękowe oraz koordynację ruchową. Następnie przeprowadzono szereg doświadczeń na tkance mózgowej pobranej od badanych zwierząt. W pracy wykorzystano technikę określającą parametry elektrofizjologiczne neuronów oraz wykonano barwienia immunofluorescencyjne. W ostatnim etapie przeanalizowano dane uzyskane z sekwencjonowania materiału genetycznego wyekstrahowanego z DG.

Badacze nie zaobserwowali różnic w koordynacji ruchowej gryzoni STAT3 KO w porównaniu do grupy kontrolnej. Usunięcie STAT3 nie spowodowało również u tych myszy zmian w odczuwaniu przyjemności. Jednakże uzyskano odmiennie wyniki dla zwierząt kontrolnych i tych w grupie doświadczalnej w testach badających ich zachowania emocjonalne w warunkach stresu. Myszy pozbawione STAT3 charakteryzowały się zmniejszoną negatywną reaktywnością emocjonalną i zredukowaną odpowiedzią na podanie amfetaminy. Taki sam efekt obserwowano dla obu modeli zwierzęcych pozbawionych STAT3. Barwienia immunofluorescencyjne potwierdziły zredukowanie ilości STAT3 w neuronach serotonergicznych. Nieobecność białka STAT3 wywołała wzrost pobudliwości tych komórek u badanych zwierząt. Dodatkowo wyniki sekwencjonowania RNA wykazały zmienioną ekspresję 194 genów w grupie STAT3 KO w porównaniu do kontroli. Zmiany dotyczyły cząsteczek tworzących sieci molekularne zaangażowane w powstawanie zaburzeń psychicznych.

„Uzyskane przez nas wyniki pokazują, że STAT3, jako przekaźnik molekularny, odgrywa ważną rolę w układzie serotoninergicznym. System ten kontroluje zachowania związane z reaktywnością emocjonalną, zatem udowodniliśmy, że istnieje związek pomiędzy układem odpornościowym, przekaźnictwem serotoninergicznym a zaburzeniami afektywnymi” – piszą w podsumowaniu autorzy badania.

Bibliografia:
Reisinger S.N., Sideromenos S., Horvath O., eta al. STAT3 in the dorsal raphe gates behavioural reactivity and regulates gene networks associated with psychopathology. Molecular Psychiatry, 2020

Dodaj komentarz