Niektóre choroby częściej dotykają mężczyzn niż kobiety. Jedną z nich jest choroba Parkinsona, która rozwija się w wyniku stopniowej utraty komórek dopaminergicznych w części mózgu nazywanej istotą czarną. Główne objawy tego schorzenia to: drżenie rąk, sztywność kończyn i tułowia, powolność ruchu, słaba równowaga i koordynacja oraz zaburzenia mowy. Symptomy widoczne są zazwyczaj dopiero, gdy około 80% komórek dopaminergicznych istoty czarnej ulegnie zniszczeniu. Do zaniku tkanki nerwowej w tym obszarze mogą przyczyniać się mutacje genetyczne, jednak za największy czynnik ryzyka choroby Parkinsona uważany jest podeszły wiek.

Mimo że komórki dopaminergiczne znajdują się też w innych częściach mózgu, to te obecne w istocie czarnej są znacznie bardziej podatne na degenerację niż np. te które budują brzuszne pole nakrywki śródmózgowia (VTA, ang. ventral tegmental area). Do tej pory nie wyjaśniono dokładnie, skąd biorą się te różnice. Prace naukowe sugerują, że mogą one wynikać z odmiennej charakterystyki neuronów dopaminergicznych w różnych obszarach mózgowia. W porównaniu do neuronów dopaminergicznych w VTA, te tworzące istotę czarną wykazują m.in. niższą ekspresję innego neuroprzekaźnika, glutaminianu, oraz pęcherzykowego transportera glutaminianu 2 (VGLUT2, ang. vesicular glutamate transporter 2), który pomaga glutaminianowi trafić do pęcherzyków synaptycznych. Wyniki badań naukowych potwierdziły dodatkowo, że gdy neurony dopaminergiczne są narażone na niesprzyjające warunki zewnętrzne, dochodzi w nich do nadekspresji VGLUT2. Wciąż nie wiadomo, czy to jest właśnie główny mechanizm chroniący komórki przed zniszczeniem oraz czy leży on u podstaw odmiennej podatności kobiet i mężczyzn na chorobę Parkinsona. Na te pytania postanowili odpowiedzieć naukowcy z University of Pittsburgh.

Większość doświadczeń badacze przeprowadzili na muszce owocowej, u której, podobnie jak u ssaków, część neuronów dopaminergicznych odpowiada za prawidłowe poruszanie się. W pierwszym etapie chcieli dowiedzieć się, czy u tych owadów także dochodzi do zaburzeń funkcji motorycznych podczas starzenia i czy istnieją różnice w tym zakresie pomiędzy płciami. Następnie postanowili zbadać, czy liczba komórek dopaminergicznych wykazujących ekspresję VGLUT2 spada z wiekiem. W tym celu wykorzystali metodę immunofluorescencyjnego barwienia tkanki nerwowej uzyskanej od muszek na różnych etapach rozwoju. Chcieli to sprawdzić także u ssaków, więc wybarwili dodatkowo tkankę nerwową pobraną od szczurów w podeszłym wieku oraz (pośmiertnie) od starszych ludzi, którzy za życia nie cierpieli na żadne choroby neurologiczne. Otrzymane wyniki porównywali pomiędzy płciami. W kolejnej części naukowcy ponownie skupili się na muszkach owocowych. Aby sprawdzić czy brak VGLUT2 wpłynie na przeżywalność neuronów, a tym samym na funkcje motoryczne, zahamowali ekspresję tego białka wyłącznie w komórkach dopaminergicznych u osobników obu płci za pomocą jednej z metod inżynierii genetycznej. Ostatnie doświadczenie naukowcy przeprowadzili na myszach. Chcieli sprawdzić, jaki efekt będzie wywierać nadmierna ilość VGLUT2 na podatność neuronów dopaminergicznych na degenerację. W tym celu, stosując wektory wirusowe zawierające materiał genetyczny z sekwencją kodującą białko VGLUT2, wywoływali u gryzoni nadekspresję tej cząsteczki w komórkach dopaminergicznych.

Wyniki pracy wskazują, że z wiekiem u muszek owocowych pojawiają się zaburzenia ruchu i dochodzi do zaawansowanej degeneracji komórek dopaminergicznych. Te niekorzystne zmiany dotyczą jednak głównie osobników płci męskiej. W porównaniu do nich muszki płci żeńskiej w podeszłym wieku wykazują większą ekspresję VGLUT2 w komórkach dopaminergicznych. Podobnie jest u szczurów oraz u człowieka – to płeć żeńska posiada większą liczbę komórek z koekspresją dopaminy i VGLUT2 w zaawansowanym wieku. Jednak gdy produkcja VGLUT2 jest hamowana, także u płci żeńskiej pojawiają się problemy z poruszaniem się i nasilone obumieranie komórek dopaminergicznych. Nie tylko niedobór, ale też nadmiar VGLUT jest niekorzystny, ponieważ powoduje – jak wykazano w badaniu z wykorzystaniem myszy – degenerację neuronów dopaminergicznych zarówno w obszarze istoty czarnej, jak i brzusznego pola nakrywki śródmózgowia.

Podsumowując, wyniki pracy opublikowanej w czasopiśmie “Aging Cell” pokazują różnice pomiędzy płciami w podatności komórek dopaminergicznych na degenerację, która pojawia się wraz z wiekiem. Zwiększenie poziomu VGLUT2 we wspomnianych neuronach wykazuje działanie neuroprotekcyjne,  szczególnie widoczne u osobników płci żeńskiej. Jednak poziom VGLUT2 musi pozostać na optymalnym poziomie, aby spełniać swoją ochronną rolę, ponieważ jego znaczny nadmiar może przyczynić się do zaniku komórek nerwowych.

“Uważamy, że możliwe jest opracowanie terapii, która w taki sposób będzie zwiększać poziom VGLUT2 w komórkach dopaminergicznych, że wzmocni ich odporność na degenerację, która pojawia się wraz z wiekiem lub w wyniku choroby Parkinsona” – piszą w podsumowaniu autorzy przełomowej pracy.

 

DK

Bibliografia:
Buck S.A. et al Vesicular glutamate transporter modulates sex differences in dopamine neuron vulnerablity to age-realted nerodegeneration. Aging Cell, 2021

Dodaj komentarz