Późnym latem 1953 roku pewien mężczyzna, który w annałach nauki jest znany jako H.M., poddał się eksperymentalnej terapii epilepsji. Aby ograniczyć upośledzające napady drgawek, chirurg usunął kilka obszarów jego mózgu – w tym hipokamp. Po zabiegu ataki epilepsji ustały, lecz dla pacjenta H.M. zatrzymał się czas. Jego umysł niemal całkowicie stracił umiejętność tworzenia stałych wspomnień, pomimo iż uszkodzeniu nie uległy zdolności poznawcze, językowe i uwagowe. Dzięki temu naukowcy odkryli, że pamięć długotrwała jest procesem, który zależy od aktywności hipokampa.

Choć badacze dowiedzieli się, który obszar mózgu jest kluczowy dla powstawania trwałych wspomnień, mechanizm ich tworzenia pozostał niejasny – aż do teraz. Niemal siedemdziesiąt lat później neurobiologom z Uniwersytetu Medycznego Harvard udało się odkryć jak neurony hipokampa regulują swoją aktywność w odpowiedzi na bodźce umożliwiając ich zapamiętywanie i odtwarzanie. Wyniki badania przeprowadzonego pod przewodnictwem Lynn Yap i Michaela Greenberga z harwardzkiego instytutu Blavatnik zostały opublikowane w prestiżowym czasopiśmie „Nature”.

Aby stworzyć wspomnienia, mózg musi w jakiś sposób „zapisać” doświadczenie we wzorcu aktywności neuronów. Dzięki temu gdy ten sam wzorzec zostanie reaktywowany, nastąpi odtworzenie zapamiętanego zdarzenia. Yap i Greenberg postanowili zbadać zależność między procesem zapisywania wspomnień a ekspresją genu Fos, który Greenberg po raz pierwszy opisał w 1986 roku. Tamto badanie ujawniło, że ekspresja Fos następuje niemal natychmiast po aktywacji komórki nerwowej. A zatem śledząc ekspresję genu Fos, można zidentyfikować pojedyncze neurony aktywne w konkretnych sytuacjach – np. podczas jedzenia.

W bieżącym eksperymencie neurobiolodzy podjęli się sprawdzenia zależności między ekspresją genu Fos a uczeniem się i zapamiętywaniem. W tym celu przeprowadzili badanie na modelu zwierzęcym. Wprowadzili myszy do nowego środowiska – labiryntu – i pozwolili im na dowolną eksplorację. Jednocześnie obserwowali aktywację neuronów piramidowych – głównych komórek hipokampa. W ten sposób odkryli relatywnie niewielką populację neuronów, w których następowała ekspresja genu Fos związana z nowym doświadczeniem. Następnie poddali inną grupę myszy działaniu wirusa, który zablokował ekspresję genu Fos wyłącznie w tej populacji neuronów i porównali zdolność zapamiętania rozkładu labiryntu w obu grupach. U myszy z zablokowaną ekspresją genu Fos wystąpiły znaczące deficyty pamięci, dzięki czemu naukowcy upewnili się, że zidentyfikowali populację neuronów kluczową dla zdolności tworzenia wspomnień.

W kolejnym kroku Yap i Greenberg zbadali różnicę między tą populacją neuronów piramidowych – „neuronów pamięci” – a pozostałymi komórkami hipokampa. Użyli do tego technologii optogenetycznej, umożliwiającej sterowanie aktywacją (włączanie i wyłączanie) neuronów za pomocą światła. Przy pomocy optogenetyki udało się im zidentyfikować dwie populacje interneuronów, które regulowały działanie neuronów pamięci. Projekcje interneuronów z pierwszej grupy zwiększają hamowanie aktywności tych komórek, a projekcje z drugiej – zmniejszają. Obie ścieżki sygnału zostały zaobserwowane wyłącznie w grupie myszy, u których nie zablokowano ekspresji genu Fos.

„Te interneurony regulują działanie pojedynczych neuronów pamięci, wpływając na to kiedy i jak mocno będą aktywne, a także koordynują ich aktywację relatywnie do pozostałych komórek w sieci. Uważamy, że wreszcie udało nam się odkryć, jak gen Fos steruje plastycznością sieci hipokampa, przez co wspiera proces formowania wspomnień” – wyjaśnia Yap.

Gen Fos aktywuje transkrypcję molekuł białkowych, które regulują ekspresję innych genów. Aby lepiej zrozumieć jego funkcjonowanie, naukowcy wykorzystali techniki obrazowania genomu i sekwencjonowania pojedynczych komórek. Wyniki ich analizy ujawniły, że gen Scg2 gra kluczową rolę w regulacji sygnalizacji między komórkami pamięci a interneuronami hamującymi. Jego ekspresja aktywuje sekrecję neuropeptydów, które „dostrajają” neurony pamięci do projekcji napływających z interneuronów. Następnie, u kolejnej grupy myszy, naukowcy wyciszyli ekspresję genu Scg2. Wywołało to zaburzenie sygnalizacji w hipokampie, a także zakłóciło fale mózgowe theta i gamma, które są kluczowe dla procesu zapamiętywania.

Zespół Yap i Greenberg odkrył, jak wspomnienia zostają zapisane we wzorcu aktywności neuronów hipokampa. Nieduża populacja komórek piramidowych aktywuje się w odpowiedzi na nowe doświadczenie. Następnie w tych komórkach następuje ekspresja dwóch genów, Fos i Scg2. Dzięki nim komórki piramidowe dostrajają się do aktywności interneuronów hamujących. W ten sposób niewielkie grupy neuronów hipokampa mogą formować stabilne sieci, których wzorzec aktywności reprezentuje konkretne wspomnienia.

„Początkowo, gdy nowe doświadczenie aktywuje pojedyncze komórki piramidowe hipokampa, nie są one połączone w sieć. Lecz interneurony posiadają aksony o rozległych rozgałęzieniach. Oznacza to, że mogą wysyłać ten sam sygnał do wielu komórek jednocześnie. Być może w ten sposób niewielka grupa neuronów zostaje połączona w sieć, która reprezentuje wspomnienie” – tłumaczy Greenberg.

Wyniki tego badania ujawniły molekularny mechanizm odpowiedzialny za procesy pamięci długotrwałej. Może on być kluczowy przede wszystkim dla rozwoju terapii schorzeń związanych z dysfunkcją pamięci, np. choroby Alzheimera, otępienia i amnezji. Niemniej jednak naukowcy są ostrożni w wysuwaniu daleko idących wniosków i podkreślają, że wiele pytań pozostaje bez odpowiedzi.

„Dopiero kiedy lepiej zrozumiemy ten proces, będziemy mogli interweniować, gdy zostanie zaburzony. Dzięki naszemu badaniu wiemy, jakie kroki podjąć, by w pełni pojąć działanie pamięci długotrwałej” – podsumowuje Greenberg.

Bibliografia:
Yap et al., Bidirectional perisomatic inhibitory plasticity of a Fos neuronal network. Nature, 2020

Dodaj komentarz