Choroba Alzheimera (AD, ang. Alzheimer’s disease) to postępująca i wciąż nieuleczalna choroba neurodegeneracyjna. AD o późnym początku stanowi jedną z najczęstszych form demencji, której charakterystyczną cechą jest występowanie międzykomórkowych złogów amyloidu β oraz włókienek neurofibrylarnych gromadzących się w neuronach. Zmiany te prowadzą do obumierania komórek nerwowych oraz utraty zdolności poznawczych. Z tego względu bardzo ważnym aspektem badań nad AD jest identyfikowanie ścieżek molekularnych oraz innych mechanizmów zaangażowanych w powstawanie złogów amyloidu β oraz włókien neurofibrylarnych. Wyniki badań naukowych sugerują, że to zmiany epigenetyczne mogą odgrywać kluczową rolę w patogenezie chorób związanych z wiekiem. Celem naukowców z University of Pennsylvania było zidentyfikowanie zmian związanych z rozwojem AD o późnym początku na poziomie molekularnym.

„Postanowiliśmy przeprowadzić kompleksowe badanie fragmentów ludzkiej tkanki mózgowej pobranej pośmiertnie z wykorzystaniem metod omicznych – analiz RNA, białek oraz zmian epigenetycznych na wysoką skalę” – piszą autorzy pracy opublikowanej na łamach czasopisma „Nature Genetics”.

Badanie przeprowadzono na fragmentach tkanki mózgowej pobranej z płata skroniowego bocznego (pole 21. i 22. wg Brodmanna), które pozyskano post mortem od pacjentów z chorobą Alzheimera. Grupę kontrolną stanowiły z kolei próbki pobrane pośmiertnie od osób starszych niewykazujących oznak zaburzeń poznawczych oraz osób młodszych, których średnia wieku wynosiła około 52 lata. W pracy wykorzystano metody badające ekspresję genów na poziomie transkryptomu, takie jak sekwencjonowanie RNA oraz technikę mikromacierzy. Naukowcy przeprowadzili również analizę proteomiczną tkanki, skupiając się na potranslacyjnych modyfikacjach histonów (PTMS, ang. post-translational modifications). W ostatnim etapie pracy zastosowano technikę ChIP-seq (ang. chromatin immunoprecipitation sequencing), która służyła naukowcom do wykrycia dynamiki zmian epigenetycznych, a dokładniej do opisania modyfikacji białek histonowych. Część eksperymentów przeprowadzona była również na modelu muszki owocowej Drosophila melanogaster.

Wyniki sekwencjonowania RNA wykazały zwiększoną aktywność genów związanych z transkrypcją oraz epigenetyczną modyfikacją DNA u osób z AD, włączając w to geny kodujące białka zaangażowane w proces acetylacji histonów. Wskazano tutaj na zwiększoną acetylację 27. i 9. lizyny w białku histonowym H3. Miejsca te kolejno oznaczane są symbolami H3K27ac oraz H3K9ac. Zarówno H3K27ac, jak i H3K9ac związane są ze zwiększoną aktywnością transkrypcji genów i stanowią wskaźniki aktywnych sekwencji wzmacniających transkrypcję (ang. enhancer). Badanie przesiewowe proteomu również wskazało na zwiększony poziom H3K27ac i H3K9ac w próbkach uzyskanych od pacjentów cierpiących na AD w porównaniu z osobami zdrowymi. Z kolei analiza profilu epigenetycznego wskazała u nich na wzrost modyfikacji białka H3 w miejscach H3K27ac oraz H3K9ac, co łączyło się z wynikami analiz transkryptomu oraz proteomu tkanki nerwowej. Badacze postanowili również sprawdzić, jak te dynamiczne zmiany epigenetyczne związane są z procesem tworzenia się agregatów toksycznych białek. Na tym etapie wykorzystano model muszki owocowej z rodzaju Drosophila. Zwiększenie poziomu H3K27ac oraz H3K9ac w obrębie całego genomu nasiliło u muszek neurodegenerację związaną z gromadzeniem się płytek amyloidowych.

Za pomocą różnych metod omicznych badacze wykazali, że patogeneza AD wiąże się z rekonfiguracją epigenomu, a w procesie tym uczestniczy H3K27ac oraz H3K9ac. W swoim poprzednim badaniu autorzy pracy udowodnili, że proces starzenia charakteryzuje się zwiększoną acetylacją w miejscu lizyny na histonie 4 (H4K16ac). Oznacza to, że acetylacja w niektórych miejscach genomu związana jest z normalnym procesem starzenia się, podczas gdy inne zmiany mogą być oznaką toczącego się procesu neurodegeneracji.

„Uzyskane przez nas wyniki sugerują, że warto spojrzeć na patogenezę choroby Alzheimera od strony mechanizmów molekularnych, których zaburzenia prowadzą do postępu tej choroby neurodegeneracyjnej – piszą w podsumowaniu autorzy przełomowego badania. – Podkreślamy również, że mogą istnieć alternatywne sposoby leczenia otępień, uwzględniające ingerencję w ścieżki molekularne, a nie tylko mające na celu usunięcie złogów patologicznych białek”.

Bibliografia:
Nativio R., Lan Y., Donahue G. et al. An integrated multi-omics approach identifies epigenetic alterations associated with Alzheimer’s disease. Nature Genetics, 2020

Dodaj komentarz