Większość osób po 60 roku życia boryka się z różnego rodzaju zaburzeniami poznawczymi – głównie z problemami z pamięcią. Na pewne rodzaje pamięci upływ czasu działa jednak gorzej niż na inne. Mowa tutaj o pamięci asocjacyjnej, inaczej skojarzeniowej. Pozwala ona na tworzenie i zapamiętywanie skojarzeń pomiędzy dwoma początkowo niepowiązanymi ze sobą elementami. Odpowiada m.in. za to, że ludzie są w stanie przypisać imię do osoby widząc jej twarz lub czując jej zapach.

Naukowcy poszukują zmian w mózgu, które związane są z zaburzeniami pamięci asocjacyjnej pojawiającymi się z wiekiem. Skupiają się na hipokampie – strukturze mózgu, która odpowiedzialna jest za zapisywanie informacji w pamięci długotrwałej. Odkryli, że w tym obszarze mózgu u starszych osób osłabione jest przekaźnictwo sygnałów w komórce za pomocą tzw. wtórnych przekaźników. Wyniki wcześniejszych badań naukowych sugerują, że może to być związane ze zmienionym poziomem enzymów, które biorą udział w syntezie bądź degradacji wspomnianych cząsteczek. Naukowcy z Uniwersytetu Medycznego Karoliny Południowej oraz Uniwersytetu Medycznego Maryland odkryli, że w hipokampie gryzoni z wiekiem wzrasta ekspresja jednego z takich enzymów – fosfodiesterazy 11A4 (PDE11A4, ang. phosphodiesterase 11A4), biorącej udział w rozkładzie wtórnych przekaźników komórkowych. W swojej najnowszej pracy postanowili określić, czy ten sam proces można zaobserwować u ludzi. Chcieli także potwierdzić, że to zmiany w ekspresji tego enzymu w hipokampie związane są z zaburzeniami pamięci asocjacyjnej oraz ustalić, czy manipulowanie jego stężeniem może tym problemom zapobiec.

W pierwszym etapie autorzy pracy postanowili określić poziom ekspresji genu kodującego PDE11A4 w ludzkim hipokampie. Oznaczyli go w próbkach pobranych od osób w różnym wieku. Resztę eksperymentów przeprowadzili na myszach. Wykorzystali metody, dzięki którym byli w stanie określić, w jakich obszarach hipokampa dochodzi do nadekspresji PDE11A4.

W następnym kroku naukowcy postanowili sprawdzić, czy to na pewno zmiany w poziomie PDE11A4 przyczyniają się do problemów z pamięcią asocjacyjną. Tak zmodyfikowali genom myszy, że ich komórki nie produkowały wspomnianego enzymu. Następnie poddali gryzonie testowi behawioralnemu sprawdzającemu funkcjonowanie pamięci skojarzeniowej. Podczas tego testu mysz nazywana “obserwatorem” była wystawiana na interakcje z inną myszą, tzw. “demonstratorem”, która spożywała chwilę wcześniej nieznany jej dotąd pokarm. Następnie “obserwator” miał do wyboru dwa pokarmy, których nigdy wcześniej nie spożywał, w tym ten, którego zapach mógł wyczuć u swojego towarzysza. Mysz z prawidłowo działającą pamięcią asocjacyjną powinna wybrać to pożywienie, którego zapach został jej zademonstrowany. Został on bowiem zjedzony przez inną mysz, a więc powinien być kojarzony jako bezpieczny. W kolejnym etapie badania naukowcy za pomocą wektora wirusowego dostarczali gen kodujący PDE11A do hipokampa myszy pozbawionych tego enzymu, aby zwiększyć jego poziom w tej strukturze. Po zastosowaniu tej manipulacji ponownie sprawdzali u tych gryzoni funkcjonowanie pamięci skojarzeniowej.

Naukowcy zauważyli, że u ludzi również dochodzi do zwiększonej produkcji PDE11A4 w procesie starzenia się, przy czym poziom innych enzymów należących do tej samej grupy nie ulegał zmianie. Za pomocą eksperymentów przeprowadzonych na gryzoniach badacze wykazali, że z wiekiem poziom PDE11A4 w bocznej części hipokampa wrasta, a jego specyficznie ufosforylowana forma gromadzi się w neuronach w postaci niewielkich włókien. Potwierdzili także, że ten wzrost ekspresji PDE11A4 przyczynia się do pogorszenia pamięci asocjacyjnej. Gdy myszy zostały pozbawione tego enzymu, nie wykazywały w starszym wieku problemów z pamięcią asocjacyjną i spożywały “bezpieczny” pokarm, którego zapach wyczuwały u swoich towarzyszy. Kiedy w ich hipokampie ponownie doszło do ekspresji PDE11A4, pamięć asocjacyjna w starszym wieku uległa pogorszeniu.

Autorzy pracy mają nadzieję, że wyniki ich badań uda się wprowadzić w życie i na ich podstawie stworzyć terapię przeciwdziałającą zanikowi pamięci asocjacyjnej. Za najważniejsze uważają odkrycie tego, która forma enzymu odkłada się w neuronach w postaci filamentów i zaburza ich działanie.

“PDE114A bierze udział nie tylko w funkcjonowaniu pamięci, ale jest też zaangażowany w wiele innych procesów przebiegających w organizmie. Jeżeli chcielibyśmy stworzyć terapię przeciwdziałającą zaburzeniom funkcji poznawczych, nie moglibyśmy pozbyć się tego enzymu całkowicie, ponieważ mogłyby wystąpić negatywne skutki uboczne – piszą naukowcy. – Z tego względu naszym kolejnym celem jest ustalenie, jak działać specyficznie przeciwko nieprawidłowej formie PDE11A, która odkłada się w neuronach, aby nie zakłócać normalnej funkcji tego enzymu.”

DK

Bibliografia:
Pilarzyk et al. Conserved age-related increases in hippocampal PDE11A4 cause unexpected proteinopathies and cognitive decline of social associative memories. Ageing Cell, 2022

Dodaj komentarz