Spis treści:

1. Wprowadzenie
2. Pęcherzyk jajnikowy
3. Hormony steroidowe
   3.1. Wytwarzanie hormonów steroidowych
   3.2. Rola fizjologiczna
        3.2.1. Estrogeny
        3.2.2. Androgeny
4. Wytwarzanie związków niesteroidowych
5. Czynność wydzielnicza ciałka żółtego
6. Zaburzenia związane z zakłóconym wydzielaniem hormonów płciowych
   6.1. Zespół policystycznych jajników
   6.2. Zespół przedwczesnego wygasania czynności jajników

1. Wprowadzenie

Jajniki, czyli podstawowe komponenty żeńskiego układu rozrodczego, pełnią dwie ważne funkcje w organizmie. Są to: produkcja hormonów płciowych oraz wytwarzanie dojrzałych komórek jajowych, które mogą ulec zapłodnieniu. Podstawową jednostką odpowiadającą za pełnione przez jajnik funkcje jest pęcherzyk jajnikowy. Jego główną funkcją jest zapewnienie oocytom odpowiedniego środowiska i ich uwolnienie w procesie owulacji. U kobiet dojrzałych płciowo pęcherzyk jajnikowy produkuje cyklicznie hormony steroidowe, głównie estrogen i progesteron, w odpowiedzi na gonadotropiny uwalniane z przysadki mózgowej. Dodatkowo w jajnikach produkowane są hormony białkowe. Związki syntetyzowane w jajnikach mogą działać lokalnie, wspierając tym samym wzrost i rozwój pęcherzyków oraz oocytu. Dodatkowo mogą wywierać efekt ogólnoustrojowy, wpływając na stan kości czy funkcje układu sercowo-naczyniowego i nerwowego. Zaburzenia wydzielania hormonów na poziomie mózgu lub gonad mogą doprowadzić do zahamowania cyklu menstruacyjnego i utraty płodności. Jedną z chorób związanych z funkcjonowaniem jajników jest zespół przedwczesnego wygasania ich czynności.

 
2. Pęcherzyk jajnikowy

W części korowej jajnika rozmieszczone są pęcherzyki jajnikowe w różnych stadiach rozwoju. Każdy pęcherzyk składa się z oocytu otoczonego przez komórki o kształcie kuboidalnym – komórki ziarniste (membrana granulosa). Błona podstawna oddziela warstwy komórek ziarnistych od osłonki wewnętrznej (theca interna). Osłonka ta zawiera komórki produkujące hormony steroidowe, a także zrąb łącznotkankowy oraz naczynia krwionośne. Najbardziej zewnętrzną częścią pęcherzyka jest osłonka zewnętrzna (theca externa). Zbudowana jest z komórek mięśni gładkich, fibroblastów, włókien kolagenowych i naczyń krwionośnych.

Pęcherzyk jajnikowy w trakcie wzrostu przechodzi szereg zmian morfologicznych. Pierwsze stadium rozwoju stanowi pęcherzyk pierwotny, powstający jeszcze w okresie życia płodowego. Na tym etapie oocyt otoczony jest niekompletną warstwą komórek ziarnistych. Pęcherzyki pierwotne stanowią rezerwuar, z którego powstają dojrzałe pęcherzyki jajnikowe. Kolejne stadia rozwoju to: pęcherzyk pierwszo-, drugo- i trzeciorzędowy, należące do grupy pęcherzyków przedantralnych. W każdym z tych etapów zwiększa się ilość warstw komórek ziarnistych wokół oocytu. Z czasem między komórkami ziarnistymi zaczynają pojawiać się szczeliny wypełnione płynem, które ostatecznie łączą się w jedną, centralnie położoną jamkę (antrum). Powstają pęcherzyki antralne. Większość z nich ulega atrezji, a w każdym cyklu tylko jeden, nazywany pęcherzykiem dominującym, dochodzi do ostatecznego stadium, którym jest pęcherzyk Graffa.

 
3. Hormony steroidowe 3.1. Wytwarzanie hormonów steroidowych

Największe ilości hormonów steroidowych (estrogenów i androgenów) wytwarzane są w pęcherzyku jajnikowym. Androgeny produkowane są głównie w komórkach osłonki wewnętrznej, podczas gdy za produkcję estrogenów odpowiadają komórki ziarniste. Prekursorem ich wszystkich jest cholesterol. Pierwszym etapem steroidogenezy jest enzymatyczna transformacja cholesterolu do pregnenolonu, który może następnie ulec konwersji do progesteronu. W kolejnym etapie, przy udziale cytochromu P450 17A1 (CYP17A1), pregnenolon zostaje przekształcony w 17-alfa-hydroksypregnenolon, natomiast progesteron w 17-alfa-hydroksyprogesteron. Oba powstałe związki stają się prekursorami syntezy androgenów. W wyniku ponownego działania CYP17A1 powstaje dehydroepiandrosteron (DHEA) oraz androstendion. Większość DHEA zostaje przekształcona w androstendion, a ten z kolei ulega konwersji do bardziej aktywnego testosteronu. Androgeny, pod wpływem działania enzymu aromatazy P450, zostają przekształcone w dwa główne estrogeny. Testosteron ulega aromatyzacji do estradiolu, natomiast androstendion do estronu.

Komórki ziarniste oraz komórki osłonki wewnętrznej współpracują ze sobą w zakresie steroidogenezy. Androgeny powstałe w komórkach osłonki wewnętrznej przenikają do komórek ziarnistych, gdzie ulegają aromatyzacji. Synteza androgenów stymulowana jest przez jedną z gonadotropin – hormon lutenizujący (LH, ang. luteinizing hormone), z kolei ich konwersja do estrogenów przez folikulotropinę (FSH, ang. follicle stimulating hormone). Jest to tzw. teoria dwóch komórek i dwóch gonadotropin. Inne hormony wydzielane z przysadki mózgowej, takie jak prolaktyna czy hormon wzrostu, również biorą udział w regulacji czynności sekrecyjnej pęcherzyków jajnikowych. Większość procesów steroidogenezy zachodzi w pęcherzykach antralnych. Stanowią one źródło około 90% krążącego z krwią estradiolu.

 
3.2. Fizjologiczna rola hormonów steroidowych 3.2.1. Estrogeny

Estrogeny są znacznie zaangażowane w funkcjonowanie układu rozrodczego. Podczas dojrzewania płciowego estrogeny stymulują rozwój piersi, powiększenie i dojrzewanie macicy, jajników oraz pochwy. Działają one za pośrednictwem receptora estrogenowego alfa oraz beta, przy czym ten drugi występuje w jajniku w większym stężeniu. U dorosłych kobiet estrogeny odgrywają ważną rolę w utrzymaniu regularności cyklu menstruacyjnego. We wczesnej fazie folikularnej dochodzi do pozytywnego sprzężenia zwrotnego: FSH stymuluje aktywność aromatazy, czego efektem jest podniesiony poziom estrogenów, które z kolei wzmagają wrażliwość komórek na FSH. Pęcherzyk jajnikowy zwiększa swoje rozmiary. Następnie dochodzi do jeszcze większego wzrostu stężenia estrogenów, ponieważ produkowane są one w dużych ilościach przez pęcherzyk dominujący. Wydzielanie FSH jest hamowane na zasadzie negatywnego sprzężenia zwrotnego. Produkcja LH jest nadal stymulowana przez estrogeny i w kulminacyjnym momencie doprowadza do uwolnienia oocytu – zachodzi owulacja.

W okresie menopauzy dochodzi do znacznego obniżenia poziomu estrogenów, co skutkuje redukcją libido, zmianami nastroju oraz zaburzeniami funkcji poznawczych. Estrogeny posiadają zdolność modulowania syntezy, uwalniania i metabolizmu wielu neurotransmiterów. Wzmagają między innymi syntezę serotoniny – hormonu związanego z dobrym samopoczuciem.

Estrogeny, oprócz znacznego zaangażowania w funkcjonowanie układu rozrodczego, pełnią również inne funkcje, niezwiązane z reprodukcją. Odgrywają bardzo ważną rolę w metabolizmie kości. Bezpośrednio hamują funkcje osteoklastów, a zatem wywierają efekt antagonistyczny do parathormonu. Zmniejszają tempo resorpcji kości oraz utratę ich komórek.

3.2.2. Androgeny

Krążące we krwi steroidy zaklasyfikowane jako androgeny to siarczan dehydroepiandrosteronu (DHEAS), DHEA, androstendion, testosteron oraz dihydrotestosteron (DHT). W organizmie kobiet i mężczyzn wytwarzane są one w gonadach i nadnerczach. Dwa ostatnie wymienione androgeny mają największą zdolność łączenia się z receptorem androgenowym. Receptor ten występuje w wielu typach tkanek: mieszkach włosowych, gruczołach potowych, mięśniu sercowym, przewodzie pokarmowym oraz w licznych strukturach mózgu.

Androgeny są kojarzone głównie z męskim układem rozrodczym, jednakże pełnią również ważną rolę w organizmie kobiety. Ich niedobór związany jest ze spadkiem libido. Niektórzy autorzy wiążą spadek stężenia androgenów z nasiloną suchością pochwy oraz jej atrofią.

Hiperandrogenizmem nazywane jest nadmierne wydzielanie androgenów. Wywołuje ono szereg zmian w funkcjonowaniu osi podwzgórze-przysadka-gonady, a także całego organizmu. Hiperandrogenizacja w okresie pomenopauzalnym jest zazwyczaj skutkiem zahamowania czynności jajników. Następuje wtedy szybko postępująca wirylizacja – rozwinięcie cech somatycznych typowych dla mężczyzn (nadmierne owłosienie, przerost łechtaczki). U kobiet w okresie rozrodczym za najczęstszą przyczynę hiperandrogenizmu uważany jest zespół policystycznych jajników.

 
4. Wytwarzanie związków niesteroidowych

Komórki pęcherzyka jajnikowego, oprócz hormonów steroidowych, wytwarzają również szereg hormonów peptydowych, czynników wzrostu i cytokin. Wśród nich znajduje się oksytocyna, produkowana głównie przez komórki ziarniste pęcherzyka. Najwyższy poziom tego hormonu wykrywany jest w okresie okołoowulacyjnym, a jego produkcja stymulowana jest przez LH. Za najważniejszą rolę oksytocyny w pęcherzyku jajnikowym uważa się wzmaganie procesu jego luteinizacji.

Innymi związkami peptydowymi wytwarzanymi przez komórki pęcherzyka są opioidy, które występują m.in. w płynie pęcherzykowym i wywierają efekt parakrynowy, wiążąc się z receptorami w oocycie. Opisywana jest ich rola w dojrzewaniu pęcherzyka jajnikowego. Istnieją jednak prace wskazujące na hamowanie dojrzewania oocytu oraz owulacji przez związki opioidowe.

W pęcherzyku jajnikowym produkowana jest grupa około 30 cząsteczek należących do rodziny białek transformującego czynnika wzrostu beta (TGFbeta, ang. transforming growth factor beta). Sam TGFbeta prawdopodobnie hamuje proliferację komórek ziarnistych dużych pęcherzyków, a pobudza podziały komórek budujących pęcherzyki we wcześniejszych fazach rozwoju. Szczególnie istotna rola tego białka dotyczy hamowania syntezy androgenów w pęcherzykach przedantralnych, ponieważ nadmiar tych hormonów mógłby zablokować dalszy rozwój pęcherzyka. Związkami należącymi do rodziny białek TGFbeta są aktywiny i inhibiny. Aktywiny nasilają proliferację komórek ziarnistych i hamują atrezję pęcherzyków. Pośrednio wzmagają proces steroidogenezy, ponieważ uwrażliwiają komórki pęcherzyka na działanie gonadotropin. Pobudzają też enzym aromatazę do wytwarzania estrogenów. Dodatkowo aktywiny osłabiają proces syntezy androgenów. W przeciwieństwie do aktywin, które działają lokalnie, inhibiny wywierają dodatkowo działanie endokrynne. Docierają one do przedniego płata przysadki mózgowej, gdzie hamują wydzielanie FSH. W jajniku biorą natomiast udział w regulacji wydzielania estradiolu oraz stymulują produkcję androgenów.

 
5. Czynność wydzielnicza ciałka żółtego

Ciałko żółte to mały gruczoł dokrewny powstający cyklicznie w wyniku luteinizacji komórek pęcherzyka jajnikowego po uwolnieniu oocytu. W przypadku braku zapłodnienia ciałko żółte ulega degeneracji. Jeżeli dojdzie do połączenia komórki jajowej z plemnikiem, ciałko żółte funkcjonuje dalej jako ciałko żółte ciążowe. W procesie luteinizacji komórki warstwy ziarnistej przekształcają się w duże komórki lutealne, natomiast komórki osłonki wewnętrznej stają się małymi komórkami lutealnymi. Podstawową funkcją ciałka żółtego jest produkcja i wydzielanie progesteronu. Działanie tego hormonu w układzie rozrodczym jest wielokierunkowe, ponieważ, oprócz indukowania owulacji, przygotowuje błonę śluzową macicy do zagnieżdżenia zarodka i podtrzymania jego rozwoju. Dodatkowo oddziałuje pobudzająco na gruczoł mlekowy, przygotowując go do laktacji. W ciałku żółtym syntetyzowane są też inne hormony steroidowe, mające zdolność modulowania funkcji tkanki lutealnej.

W ciałku żółtym dochodzi również do produkcji jednego z hormonów peptydowych – relaksyny, która opisywana jest jako czynnik rozluźniający więzadło łonowe i ułatwiający poród. Jej rola w tym procesie jest jednak wciąż dyskutowana. W przypadku zapłodnienia in vitro, z wykorzystaniem komórki jajowej pobranej od innej kobiety lub przy transferze zamrożonych wcześniej zarodków, ciałko żółte nie występuje, a stężenie relaksyny w krążeniu ogólnym jest niewykrywalne. Jednakże dochodzi do wystąpienia prawidłowej akcji porodowej. W obu przypadkach obniżony poziom relaksyny wiązany jest jednak z problemami z ciśnieniem tętniczym, występującymi podczas pierwszego trymestru ciąży.

 
6. Zaburzenia związane z zakłóconym wydzielaniem hormonów płciowych 6.1. Zespół policystycznych jajników

Zespół policystycznych jajników (PCOS, ang. polycystic ovary syndrome) stanowi jedno z najczęstszych zaburzeń endokrynnych. Dotyka około 3-15% kobiet w wieku reprodukcyjnym. Dokładna przyczyna PCOS nie została dotychczas jednoznacznie określona. Jednakże uważa się, że do wystąpienia objawów tego schorzenia mogą przyczynić się czynniki środowiskowe, insulinoopornośc bądź otyłość. Aby PCOS zostało zdiagnozowane, objawy występujące u pacjentki muszą być zgodne z dwoma spośród trzech głównych kryteriów ustalonych z 2003 r. w Rotterdamie. Te kryteria obejmują kolejno: nadmierne wydzielanie androgenów, zakłócenia owulacji oraz torbielowatość jajników – 12 lub więcej cyst przypadających na jeden jajnik lub objętość jajnika powyżej 10 mL. Istnieją również inne sposoby diagnozowania kobiet cierpiących na PCOS. Do tej pory nie znaleziono sposobu na całkowite wyleczenie. Terapia PCOS obejmuje obecnie łagodzenie objawów i zapobieganie długotrwałym skutkom tego zaburzenia.

 
6.2. Zespół przedwczesnego wygasania czynności jajników

W zespole przedwczesnego wygasania czynności jajników (POF, ang. premature ovarian failure) dochodzi do ustania czynności jajnika przed 40. rokiem życia. Wynika to z faktu, że pula pęcherzyków jajnikowych zostaje wyczerpana przed wiekiem typowym dla wystąpienia menopauzy. U kobiet cierpiących na to schorzenie stwierdza się niskie stężenie estradiolu oraz wysokie stężenie gonadotropin. Konsekwencją zbyt niskiej koncentracji estrogenów jest obniżenie gęstości mineralnej kości nawet u młodych kobiet. Niedobór estrogenów może też doprowadzić do wielu zaburzeń metabolicznych. Ich następstwem jest miażdżyca, hipercholesterolemia oraz zmiany zanikowe w układzie moczowo-płciowym. Istnieją doniesienia o pozytywnym wpływie DHEA na płodność kobiet chorujących na POF.

Bibliografia:
Agirregoitia E., Peralta L., Mendoza R. et al. Expression and localization of opioid receptors during the maturation of human oocytes. Reproductive Biomedicine Online, 2012
Bednarska S., Siejka A. The pathogenesis and treatment of polycystic ovary syndrome: What’s new? Advances in Clinical and Experimental Medicine, 2017
Bottcher B., Seeber B., Leyendecker G. et al. Impact of the opioid system on the reproductive axis. Fertility and Sterility, 2017
Gupta M. K., Chia S. Ovarian Hormones: Structure, Biosynthesis, Function, Mechanism of Action, and Laboratory Diagnosis. Clinical Reproductive Medicine and Surgery, 2013
Hoek A., Schoemaker J., Drexhage J.A. Premature Ovarian Failure and Ovarian Autoimmunity. Endocrine Reviews, 1997
Krzymowski T. (red.) Fizjologiczna regulacja procesów rozrodczych samicy. Wydawnictwo Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie, 2007
Mamas L., Mamas E. Premature ovarian failure and dehydroepiandrosterone. Fertility and Sterilility, 2009
Randolph J.F., Sowers M., Gold E.B. et al. Reproductive hormones in the early menopausal transition: relationship to ethnicity, body size, and menopausal status. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2003
Skałba P., Dąbkowska-Huć A. Androgeny u kobiet w okresie około- i pomenopauzalnym. Przegląd menopauzalny, 2006

Dodaj komentarz