Spis treści:

1. Wprowadzenie
2. Budowa jąder
3. Steroidogeneza
4. Regulacja steroidogenezy w jądrach
5. Funkcje testosteronu
6. Estrogeny u mężczyzn
7. Zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny

 

1. Wprowadzenie

Jądra to męskie narządy płciowe wewnętrzne, położone w worku mosznowym. W opracowaniach naukowych opisywane są również jako gruczoły cewkowe złożone o jajowatym kształcie. Jądra pełnią w organizmie mężczyzny dwie ważne funkcje. Pierwsza z nich to wytwarzanie, odżywianie i czasowe przechowywanie gamet męskich. Druga to synteza hormonów płciowych – androgenów, które odpowiadają za prawidłowy przebieg spermatogenezy, wytworzenie drugorzędowych cech płciowych oraz odczuwanie popędu płciowego. Zarówno spermatogeneza, jak i czynność endokrynna jąder znajdują się pod kontrolą gonadotropin wydzielanych z przedniego płata przysadki mózgowej.

Substratem do produkcji androgenów jest cholesterol, a proces jego przekształcenia do hormonów płciowych zachodzi w kilku etapach. Głównym hormonem androgenowym produkowanym w jądrach jest testosteron. W jądrach wytwarzane są również estrogeny. Zaburzenia syntezy hormonów steroidowych w jądrach mogą prowadzić do wielu dysfunkcji. Dodatkowo nieprawidłowe działanie receptora androgenowego może również spowodować wystąpienie zakłóceń w funkcjonowaniu układu rozrodczego, czego przykładem jest zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny.

 

2. Budowa jąder

Powierzchnię jądra pokrywa błona surowicza, pod którą znajduje się osłonka biaława (tunica albuginea). W głąb miąższu jądra odchodzą beleczki osłonki białawej zbudowane z tkanki łącznej, dzielące ten narząd na zraziki jądrowe. Miąższ jądra stanowi skupisko cewek nasieniotwórczych krętych (tubuli seminiferi contorti), które przechodzą następnie w cewki nasieniotwórcze proste (tubuli seminiferi recti). One z kolei łączą się i tworzą przewodziki wyprowadzające jądra. W obrębie ścian cewek nasieniotwórczych można rozróżnić dwa rodzaje komórek: komórki Sertoliego (podporowe) oraz komórki rozrodcze w różnych stadiach rozwoju. Pomiędzy kanalikami krętymi występują pasma komórek śródmiąższowych – komórki Leydiga, które są odpowiedzialne za produkcję hormonów steroidowych.

 

3. Steroidogeneza

U mężczyzn 95% tstosteronu wytwarzane jest w komórkach Leydiga, natomiast pozostałe 5% w nadnerczach. Substratem dla jego produkcji jest cholesterol. Steroidogeneza rozpoczyna się od transportu wolnego cholesterolu z błony komórkowej do mitochondriów. Tam enzym – desmolaza cholesterolowa (CYP11A1) przekształca cząsteczki cholesterolu w pregnenolon. Na tym etapie dalsza synteza androgenów może zachodzić na dwa sposoby. Pierwsza ścieżka przemian obejmuje przekształcenie pregnenolonu do androstendionu z wytworzeniem dwóch głównych produktów pośrednich: 17-hydroksy-pregnenolonu i dehydroepiandrosteronu (DHEA). Drugim sposobem jest synteza progesteronu, z którego powstaje następnie 17-hydroksyprogesteron i androstendion. W ostatnim etapie androstendion ulega przemianie do testosteronu. Ten zaś może zostać przekształcony do dihydrotestosteronu (DHT), który ma 10-krotnie większe powinowactwo do receptora androgenowego.

W gonadach męskich produkowane są również inne hormony steroidowe – estrogeny. Powstają one w wyniku aromatyzacji androgenów przez enzym aromatazę – oksydazę cytochromu (CYP19).

 

4. Regulacja steroidogenezy w jądrach

Komórki Leydiga posiadają szereg receptorów dla androgenów, estrogenów, hormonu wzrostu, gonadotropin, prolaktyny oraz innych czynników, które mają zdolność modulacji syntezy i sekrecji androgenów.

Jądra znajdują się pod kontrolą gonadotropin wydzielanych z przedniego płata przysadki mózgowej – hormonu folikulotropowego (FSH, ang. follicle stimulating hormone) oraz hormonu luteinizującego (LH, ang. luteinizing hormone). Stymulują one komórki Leydiga do produkcji androgenów. Androgeny z kolei mogą wysyłać sygnał zwrotny do podwzgórza i przysadki. Ten system oddziaływania nazywany jest osią podwzgórze-przysadka-gonady (HPG, ang. hypothalamus-pituitary-gonadal axis). Prolaktyna oraz hormon wzrostu uwrażliwiają komórki Leydiga na działanie LH, a tym samym powodują wzrost wydzielania testosteronu. Prolaktyna dodatkowo stymuluje aktywność aromatazy, przez co wzmaga syntezę estradiolu w jądrach. Z kolei hormon wzrostu indukuje ekspresję genów kodujących enzymy niezbędne do przeprowadzenia procesu steroidogenezy.

Endokrynna czynność jąder nie jest regulowana jedynie przez oś HPG, ale również poprzez oddziaływanie para- i autokrynowe na poziomie gonad. Do związków regulujących steroidogenezę należą różnego rodzaju białka, a w tym również insulinopodobny czynnik wzrostu (IGF-I, ang. insulin-like growth factor). Jest on syntetyzowany w komórkach Sertoliego i pobudza sekrecję testosteronu. W komórkach tych produkowane są dodatkowo prekursory peptydów opioidowych, aktywina i inhibina. Są one ważnymi lokalnymi regulatorami funkcji gonady męskiej i mają wpływ na poziom uwalnianego testosteronu.

Leptyna, wydzielana głównie przez komórki tkanki tłuszczowej (adipocyty), to białko posiadające zdolność hamowania syntezy i sekrecji testosteronu. Wzrost wydzielania leptyny prowadzi do zahamowania stymulowanej przez LH sekrecji testosteronu i prekursorów steroidowych. Wiele badań wskazuje na obustronne oddziaływanie pomiędzy leptyną a głównym hormonem androgenowym.

 

5. Funkcje testosteronu

Prawidłowy poziom testosteronu w surowicy krwi u mężczyzn powinien utrzymywać się w przedziale 80-280 pg/ml. Receptory androgenowe, z którymi łączy się testosteron, rozmieszczone są w wielu tkankach. Z tego względu androgeny mają zdolność wpływania na szereg funkcji organizmu.

Testosteron bierze udział w kształtowaniu pierwszo- i drugorzędowych cech płciowych. Jest niezbędny do utrzymania prawidłowego działania komórek Leydiga, Sertoliego i komórek okołokanalikowych. Reguluje proces spermatogenezy poprzez stabilizację czynności komórek plemnikotwórczych. Jest hormonem maskulinizującym – uczestniczy w procesie kształtowania się trzeciorzędowych cech płciowych: męskiej sylwetki, rysów twarzy, mutacji głosu, wzrostu prącia. Wykazano, że suplementacja testosteronem wpływa pozytywnie na funkcje seksualne u mężczyzn z jego niedoborami.

Główny hormon androgenowy wykazuje działanie anaboliczne. Zwiększa syntezę białek, a zatem powoduje szybki przyrost masy mięśniowej. Oprócz tego wpływa pozytywnie na wytrzymałość mięśni podczas wysiłku fizycznego oraz zwiększa zużycie tlenu przez ich komórki. Odgrywa również ważną rolę w metabolizmie węglowodanów i tłuszczy. Niedobór testosteronu ma ogromny wpływ na skład masy ciała u mężczyzn. Zbyt niski poziom tego hormonu związany jest ze zwiększoną masą tłuszczową w ciele, zmniejszoną wrażliwością na insulinę, ograniczoną tolerancją glukozy oraz zwiększonym poziomem trójglicerydów i cholesterolu we krwi. Wyniki badań klinicznych wskazują na poprawę większości opisanych powyżej parametrów po zastosowaniu terapii substytucyjnej testosteronem.

Wyniki prac naukowych sugerują, że androgeny mogą wpływać korzystnie na stan i funkcjonowanie kości. Androgeny prawdopodobnie regulują produkcję macierzy kostnej, różnicowanie się osteoblastów, ich organizację oraz mineralizację. U pacjentów z niedoborem tego hormonu jego przyjmowanie nie wpłynęło znacznie na mineralizację tkanki kostnej oraz nie zmniejszyło ryzyka złamań. Wciąż jednak prowadzone są badania w tym obszarze.

Receptory androgenowe są obecne w wielu strukturach mózgu. W związku z tym testosteron, który jest głównym agonistą tego receptora, posiada również zdolność wpływania na funkcje psychiczne. Wyniki badania na samicach oraz samcach szczura wykazały, że podanie im testosteronu redukowało zachowania lękowe oraz strach.

 

6. Estrogeny u mężczyzn

Mimo że estrogeny kojarzone są głównie z funkcjonowaniem żeńskiego układu rozrodczego, w organizmie mężczyzny pełnią równie ważne role. Powstają one w komórkach Leydiga poprzez aromatyzację androgenów. Stężenie estrogenów we krwi zdrowego mężczyzny jest zazwyczaj niskie i zawiera się w przedziale 20-40 pg/ml. W jądrach produkowane jest około 20% krążących z krwią estrogenów. Hormony te działają poprzez występujące w komórkach receptory estrogenowe typu alfa i beta .

Estrogeny odpowiadają za prawidłowy rozwój układu rozrodczego w okresie prenatalnym, na co wskazują badania przeprowadzone zarówno na modelach zwierzęcych jak i na ludziach. Z kolei w okresie dojrzewania są odpowiedzialne za rozpoczęcie spermatogenezy, a także utrzymanie jej wydajności przez cały okres dojrzałości płciowej. Wpływają również na zagęszczenie, kapacytację, reakcję akrosomlaną oraz przeżywalność plemników. Poza męskich układem rozrodczym estrogeny pobudzają proces wzrostu i mineralizacji kości, przeciwdziałają rozwinięciu otyłości brzusznej oraz działają kardioprotekcyjnie.

Suplementacja testosteronem poprawia libido u mężczyzn, jednakże wydaje się, że to odpowiedni stosunek testosteronu do estradiolu ma najbardziej korzystny wpływ na popęd płciowy. Enzym aromataza, katalizujący reakcję konwersji androgenów w estrogeny, obecny jest w regionach mózgu związanych z reprodukcją. Badania z wykorzystaniem modelu zwierzęcego wykazały, że brak aktywności tego enzymu m.in w ciele migdałowatym prowadzi do zminimalizowania popędu płciowego u zwierząt.

 

7. Zaburzenia związane z wydzielaniem hormonów steroidowych

Zespół niewrażliwości na androgeny (AIS, ang. androgen insensitivity syndrome, zespół Morrisa) uwarunkowany jest mutacją genu kodującego receptor androgenowy znajdujący się na chromosomie X. Tkanki płodu stają się niewrażliwe na androgeny, co prowadzi do zaburzeń rozwoju struktur powstających z przewodów Wolffa, czyli najądrzy, nasieniowodów, pęcherzyków nasiennych oraz gruczołu krokowego. W zależności stopnia zaawansowania niewrażliwości na androgeny choroba ta objawia się zaburzeniami spermatogenezy, płodności, impotencją aż do wytworzenia typowo żeńskich narządów płciowych u osób o męskim kariotypie. U osób z AIS w okresie dojrzewania podwyższony jest poziom LH, testosteronu oraz estradiolu. Stężenie FSH jest zazwyczaj prawidłowe. W diagnostyce hormonalnej tej choroby wykorzystywany jest również test wrażliwości na androgeny. Polega on na oznaczaniu stężenia globuliny wiążącej hormony płciowe po podaniu syntetycznego steroidu.

Obniżony poziom testosteronu oraz niedoczynność gonad u mężczyzn mogą doprowadzić do zaburzeń nastroju, takich jak dystymia, depresja, niepokój czy rozdrażnienie. Sugeruje się, że objawy występujące u mężczyzn z depresją lekooporną mogą być łagodzone za pomocą terapii głównym hormonem androgenowym. Zwiększanie stężenia estrogenów również pomaga w walce z depresją.

Mutacja w genie kodującym enzym aromatazę prowadzi do niedoboru estrogenów. U mężczyzn będących nosicielami tej mutacji może występować spodziectwo lub wnętrostwo – wada rozwojowa polegająca na wystąpieniu jednego lub obu jąder poza workiem mosznowym. Jednakże zazwyczaj przechodzą oni typowy proces dojrzewania płciowego. Ze względu na ważną rolę estrogenów w prawidłowej mineralizacji kości, nieprawidłowa ekspresja aromatazy predysponuje do wielu chorób tkanki kostnej takich jak osteoporoza. Dodatkowo brak aktywności tego enzymu u mężczyzn może doprowadzić do hiperinsulinemii oraz zaburzeń tolerancji glukozy. W efekcie cierpią oni zazwyczaj na dyslipidemię oraz mają podwyższone BMI (ang. body mass index).

Bibliografia:
Cooke P. S., Nanjappa M.K., Ko C. et al. Estrogens in Male Physiology. Physiological Rreviews, 2017
Kelly D.M., Jones T.H. Testosterone: a metabolic hormone in health and disease. Journal of Endocrinology, 2013
Malczyk Ż., Kleszyk M., Jarzumbek A. Zespół całkowitej niewrażliwości na androgeny – opis przypadku. Pediatria Polska, 2015
Shively C.A. Sex hormones, mood and cognition. Encyclopedia of Behavioral Neuroscience, 2010
Strzeżka J. (red.) Biologiczne uwarunkowania wartości rozrodowej samca. Wydawnictwo Uniwersytetu Warmińsko-Mazurskiego w Olsztynie, 2007
Zhang Z., Kang D., Li H. The effects of testosterone on bone health in males with testosterone deficiency: a systematic review and meta-analysis. BMC Endocrine Disorders, 2020

Dodaj komentarz