Streszczenie

Choroba afektywna dwubiegunowa (ChAD) stanowi obecnie duże wyzwanie dla służby zdrowia. Badania nad jej neurochemicznym podłożem dotyczyły nieprawidłowości genetycznych głównie w obrębie katecholo-O-metylotransferazy (COMT) oraz monoaminooksydazy (MAO). Są to enzymy degradujące katecholaminy. Studia nad powiązaniami izozymu MAO-A z ChAD koncentrowały się na następujących markerach: MAOA-CA; polimorfizmie o zmiennej liczbie tandemowych powtórzeń w pierwszym intronie VNTR oraz polimorfizmie długości fragmentów restrykcyjnych RFLP w ósmym egzonie. Wyniki uzyskane na różnych grupach najczęściej potwierdzały marker MAOA-CA. Wskazywano także polimorfizm RFLP jako możliwy czynnik ryzyka ChAD. W genie izozymu MAO-B wykryto polimorfizm dinukleotydowych powtórzeń w drugim intronie. Głównym polimorfizmem w genie COMT jest mutacja val/met, która w S-COMT występuje w kodonie 108, a w MB-COMT w kodonie 158. Skutkiem COMT val158met jest zwolnienie katabolizmu dopaminy między innymi w regionach czołowych. Pacjentów z genotypem val/val cechuje między innymi obniżona reaktywność sensomotoryczna. Allel met koreluje z występowaniem pobudzenia psychoruchowego i nadaktywnością behawioralną. Osią leczenia ChAD jest obecnie farmakoterapia solami litu, które są wiodącym lekiem normotymicznym. Lit wykazuje właściwości przeciwapoptotyczne, cytoprotekcyjne i prorozwojowe dla komórek nerwowych. Zwiększa stężenie cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Jednorazowe podanie skutkuje zwiększeniem stężenia glutaminianu, natomiast przy podawaniu długotrwałym nieznacznie wzrasta wychwyt zwrotny glutaminianu i zwiększa się przekaźnictwo GABAergiczne.

 

Polimorfizmy genu monoaminooksydazy

Monoaminooksydaza (MAO) jest katalizatorem oksydatywnej dezaminacji katecholamin, ich 3-metoksypochodnych i innych monoamin (5-hydroksytryptaminy, 4- hydroksyfenyloetyloaminy, tryptaminy) do odpowiednich aldehydów. Przykładowym jej cyklem metabolicznym jest degradacja noradrenaliny: z noradrenaliny pod wpływem MAO, a następnie oksydazy lub reduktazy, tworzy się kwas 3,4-dihydroksymigdałowy albo 3,4- dihydroksyfenyloglikol (DHPG), natomiast z normetadrenaliny powstaje kwas 4-hydroksy-3- metoksymigdałowy (VMA – vanillymandelic acid) lub 4-hydroksy-3-metoksyfenyloglikol (MHPG). Dodatkowo z kwasu 3,4-dihydroksymigdałowego i DHPG w reakcji katalizowanej przez katecholo-O-metylotransferazę (COMT) mogą powstać VMA oraz MHPG.

Większa część MAO, w zależności od narządu, zlokalizowana jest w mitochondriach lub w mikrosomach, natomiast za kofaktor służy dwunukleotyd flawino-adeninowy (FAD). Na 120 000 g białka enzymatycznego przypada 1 mol FAD (KAMIŃSKI I MATUSZEWSKI, 1975).

Wykryto dwie izoformy monoaminooksydazy: A i B. Podstawą dla tego podziału są odmienne właściwości strukturalne i czynnościowe. Izozym MAO-A katalizuje reakcje dopaminy, serotoniny i noradrenaliny, a nieodwracalnie hamuje go klorgilina (clorgiline). Forma MAO-B unieczynnia również dopaminę oraz fenyloetyloaminę i benzylaminę. Dla niej inhibitorem są z kolei pargylina i deprenyl. Oprócz tego, w przeciwieństwie do produktów reakcji katalizowanych przez COMT, czyli 3-metoksypochodnych amin katecholowych (o ok. 0,1-1% biologicznej aktywności związków macierzystych), produkty działania MAO są biologicznie nieczynne (GRYGLEWSKI, 1982).

Zarówno MAO-A, jak i MAO-B są obecne w mózgu, ale różnią się stężeniem w niektórych strukturach (TYLEC, STRYJECKA-ZIMMER I KUCHARSKA-PIETURA, 2007). MAO-A więcej jest w jądrze miejsca sinawego (locus coeruleus), w neuronach noradrenergicznych i dopaminergicznych, prążkowiu (striatum; bardzo istotna struktura w etiologii schizofrenii) i istocie czarnej (substantia nigra). Izozym A przeważa pod względem stężenia w strukturach głównego szlaku dopaminergicznego. MAO-B występuje, podobnie jak forma A, w prążkowiu i istocie czarnej, a także w móżdżku (cerebellum) i serotoninergicznych jądrach szwu (nuclei raphes). MAO-A zlokalizowana jest również w trofoblaście, a MAO-B w trombocytach (GRIMBSY I IN., 1991).

Monoaminooksydaza przyciąga uwagę jako potencjalny kandydat na biomarker w niektórych zaburzeniach psychicznych ze względu na nieprawidłowości występujące w związanych z nią układach neuroprzekaźnikowych. W kontekście zaburzeń nastroju szczególnie dobrze udowodnione są anomalie w obrębie systemu serotoninergicznego. Przykładowo, stężenie głównego metabolitu serotoniny, kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA), było obniżone w płynie mózgowo-rdzeniowym w podgrupie pacjentów z diagnozą choroby afektywnej jednobiegunowej, którzy usiłowali popełnić samobójstwo (VAN PRAAG, KORF I PUITE, 1970). Ponadto zaobserwowano zmniejszone wiązanie się radioligandów [3H]imipraminy lub [3H]paroksetyny z miejscami wychwytu serotoniny zarówno w depresji jednobiegunowej (BRILEY I IN., 1980; OWENS I NEMEROFF, 1994), jak i w chorobie afektywnej dwubiegunowej (ChAD; SCOTT, READING I LOUNDON, 1979).

Badania nad powiązaniami ChAD z zaburzeniami w obrębie MAO-A koncentrowały się głównie na trzech markerach:

  1. polimorfizmie powtórzeń dinukleotydów oznaczanym jako MAOA-CA (BLACK I IN., 1991);
  2. polimorfizmie o zmiennej liczbie tandemowych powtórzeń w pierwszym intronie VNTR (variable umber of tandem repeats) o długości motywu 23 par zasad (HINDS I IN., 1992);
  3. polimorfizmie długości fragmentów restrykcyjnych (RFLP) wynikającym z substytucji jednej pary zasad w trzeciej zasadzie tripletu kodonu (HOTAMISLIGIL I BREAKEFIELD, 1991).

Dotychczasowe badania dają sprzeczne wnioski, jeśli chodzi o adekwatność polimorfizmów MAO-A jako biomarkerów. Niektóre dane są niespójne. Przykładowo, w badaniach Lim i współpracowników (1995; PREISIG I IN., 2000) zostały wykryte korelacje pomiędzy ChAD oraz allelami trzech markerów MAO-A wśród całej przebadanej próby. W polimorfizmie powtórzeń MAOA-CA główna różnica w dystrybucji alleli została wykryta w allelu a2 (występującym rzadziej u pacjentów z diagnozą ChAD, niż u ludzi zdrowych) oraz allelu a5 (częściej u badanych z ChAD). W innym badaniu udało się zreplikować nieprawidłową dystrybucję alleliczną w MAOA-CA, ale nie znaleziono locus RFLP, kiedy mężczyźni i kobiety byli analizowani jako jedna grupa (RUBINSZTEIN I IN., 1996). Związek między MAOA-CA i ChAD został udowodniony również na próbie japońskiej (KAWADA I IN., 1995). Natomiast w kilku innych badaniach nie udało się uzyskać takich wyników (na przykład: CRADDOCK I IN., 1995; PARSIAN I TODD, 1997). Istotnych danych w tym obszarze dostarczyli także Preisig i in. (2000) badając populację europejską. Wykazali oni istotny związek między ChAD i polimorfizmem MAOA-CA zarówno w grupie kobiet, jak i w grupie połączonej. W porównaniu do wyników Lim i in. (1995), w tych badaniach bardziej istotny okazał się allel a6 od allelu a5. Nie potwierdzono korelacji z pozostałymi dwoma markerami.

Pomimo niespójności, pokaźna liczba danych naukowych przemawia za biomarkerem MAOA-CA. Nie jest on jednak wyłączny dla ChAD, ponieważ wykryto jego powiązania także z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi ADHD (JIANG I IN., 2001). Możemy mówić tutaj o czynniku ryzyka, a nie o specyficznym markerze. Niektóre dane wskazują także na istotność polimorfizmu RFLP, również jako czynniku ryzyka. Istnieje związek między częstością występowania tego markera a zachorowaniem na ChAD (RUBINSZTEIN I IN., 1996). Natomiast jeśli chodzi o polimorfizm o zmiennej liczbie tandemowych powtórzeń o motywie 30 pz w rejonie promotora genu MAO (VNTR), to w badaniach stwierdzono istotne statystycznie różnice w występowaniu genotypu o 3 i 4 powtórzeniach i allelu 1 (3 powtórzenia) u kobiet cierpiących na ChAD w porównaniu do grupy kontrolnej (HAUSER I IN., 2002).

Wszystkie opisane powyżej anomalie dotyczyły głównie MAO-A. Należy wobec tego również wspomnieć o nieprawidłowościach w obrębie MAO-B, ponieważ i one zostały wykryte u osób z ChAD. Uwzględnienie ich może pomóc w poszukiwaniu potencjalnych biomarkerów. Polimorfizm dinukleotydowych powtórzeń w genie MAO-B odkryto w drugim intronie (TYLEC, STRYJECKA-ZIMMER I KUCHARSKA-PIETURA, 2007). Wykryto dziewięć alleli genu MAO-B(TG)n oraz czternaście alleli genu MAO-B(GT)n (KONARDI, OZELIUS I BREAKFIELD 1992; RUBINSZTEIN I IN., 1996). Allel 180 pz MAO-B(GT)n występował częściej u osób cierpiących na ChAD, szczególnie u kobiet, w porównaniu z grupą kontrolną (LIN I IN., 2000). Podobnie sytuacja wyglądała z allelem MAO-B(TG)n 205 pz, który częściej występował u kobiet chorych na ChAD w stosunku do grupy kontrolnej.

Polimorfizmy w obrębie oksydazy monoaminowej dają nam pewien obraz podłoża genetycznego ChAD. Aby jednak lepiej je zrozumieć, potrzebne jest więcej badań na temat czynności układów sprzężonych z MAO, a więc adrenergicznego, noradrenergicznego, dopaminergicznego i serotoninergicznego. Zwiększona degradacja tych substancji może mieć znaczący wpływ na manifestację objawów depresyjnych, takich jak apatia, poczucie zmęczenia, ograniczenie zainteresowań, pogorszenie pamięci i obniżenie nastroju. Natomiast polimorfizmy osłabiające czynność oksydazy monoaminowej mogłyby wywoływać efekty zbliżone do maniakalnych, spowodowane niedoczynnością systemu degradującego te aminy. Wśród takich objawów można by wymienić następujące przykłady: tak zwany nastrój maniakalny (stałe wzmożenie samopoczucia, w bardziej nasilonych stanach dysforia), przyspieszenie tempa myślenia (czasami gonitwa myśli), wzmożona aktywność ruchowa oraz zmniejszone zapotrzebowanie na sen.

Nie należy jednak do tych prognoz podchodzić nazbyt optymistycznie. Polimorfizmy MAO mogą wchodzić w interakcje z innymi układami enzymatycznymi, co z większym prawdopodobieństwem daje nam opisane efekty, niż jeśli miałoby to zależeć wyłącznie od tego jednego systemu. Stanowi to ważny krok w odkrywaniu potencjalnych biomarkerów ChAD.

 

Nieprawidłowości w obrębie katecholo-O-metylotransferazy

Katecholo-O-metylotransferaza (COMT) jest kolejnym enzymem, obok MAO, uczestniczącym w procesie degradacji katecholamin. W obecności jonów Mg2+ katalizuje przenoszenie rodnika metylowego z S-adenozylo-L-metioniny do grupy 3-hydroksylowej amin katecholowych. Produktami powstającymi z tych reakcji są 3-metoksypochodne dopaminy, noradrenaliny i adrenaliny: metoksytyramina, normetadrenalina oraz metadrenalina. Z kolei poprzez oksydatywną dezaminację katalizowaną przez MAO zarówno katecholamin, jak i ich 3-metoksypochodnych powstają odpowiednie aldehydy.

COMT zlokalizowana jest w większości tkanek u ssaków, a największą jej aktywność wykazano w jelicie cienkim i wątrobie. W mózgu występuje w wyrostkach astrocytów otaczających synapsy, postsynaptycznych kolcach dendrytycznych oraz ścianach kapilarnych, natomiast nie udało się dowieść jej czynności w neuronach presynaptycznych (KARHUNEN I IN., 1995). W kontekście zespołów zaburzeń psychicznych z osiowymi objawami psychotycznymi, kluczowe jest, iż COMT odgrywa ważną rolę w metabolizmie 3,4- dihydroksy-L-fenyloalaniny (L-DOPA, lewodopa), która jest bezpośrednim prekursorem dopaminy (GRABOWSKI, 2020).

Wyróżnia się dwie izoformy katecholo-O-metylotransferazy, S-COMT i MB-COMT, których gen zlokalizowany jest w okolicy 22q11. Delecja tego miejsca jest związana z występowaniem zespołu podniebienno-sercowo-twarzowego, którego charakteryzują między innymi występujące objawy psychotyczne. Główny funkcjonalny polimorfizm występujący w tych enzymach polega na zamianie waliny (val) na metioninę (met) w kodonie 108 (rs165688). Jest on obserwowany w białku S-COMT, czyli rozpuszczalnej postaci omawianego enzymu, występującej w komórkach nerek, wątroby i krwi. Natomiast MBCOMT, znajdująca się w błonach komórkowych neuronów ośrodkowych, wykazuje polimorfizm val/met w kodonie 158 (LINDSAY, GOLDBERG I JURECIC, 1995). Polimorfizm ten nie pozostaje obojętny dla funkcjonowania takich struktur mózgu, jak kora przedczołowa lub hipokamp (DE FRIAS I IN., 2004; EGAN I IN., 2001; GOLDBERG I IN., 2003). Skutkiem mutacji val158met jest spowolnienie katabolizmu dopaminy poprzez zmniejszoną aktywność COMT. Powiązano to z poprawą czynności kory przedczołowej u osób dorosłych (EGAN I IN., 2001). Jest tak prawdopodobnie dlatego, że COMT odpowiada za około 60% ogólnego metabolizmu dopaminy w tym regionie (KAROUM, CHRAPUSTA I EGAN, 1994). Należy poza tym wspomnieć, iż homozygoty val cechują się około 3-4 razy większą aktywnością COMT w porównaniu do homozygot met, co skutkuje zwiększeniem katabolizmu dopaminy w regionach czołowych (LACHMAN I IN., 1996).

Biorąc pod uwagę występujące w ChAD zaburzenia związanymi z tymi okolicami funkcji, między innymi podejmowania decyzji (PHILLIPS I SWARTZ, 2014), to w teorii COMT jest interesującym kandydatem na biomarker niespecyficzny (trzeba brać pod uwagę jego znaczenie w zespołach psychotycznych, szczególnie schizofrenii; GRABOWSKI, 2020) oraz na potencjalny cel farmakoterapii. Postuluje się, że niektóre genotypy są powiązane z określonymi objawami psychopatologicznymi. Dobrym przykładem jest cechująca nosicieli genotypu val/val obniżona reaktywność sensomotoryczna (QUEDNOW I IN., 2010). Podobnie wygląda sytuacja podczas epizodu depresji, gdzie występują zaburzenia percepcji i obniżone poziomy aktywności poznawczej. Natomiast allel met koreluje z występowaniem zachowań agresywnych (KOTLER I IN., 1999) i skłonnościami samobójczymi (NOLAN I IN., 2000) u pacjentów ze schizofrenią. Obecność allelu met może być powiązana z pobudzeniem psychoruchowym (hiperbulia występuje u około 87% pacjentów z manią) i nadaktywnością behawioralną (MINASSIAN I IN., 2017). Pobudzenie psychoruchowe jest istotnym czynnikiem ryzyka zachowań ekspansywnych i ryzykownych, takich jak lekkomyślne dysponowanie finansami czy hazard, które cechują pacjentów maniakalnych. Można szukać przyczyn tych problemów właśnie w pobudzeniu układu współczulnego, towarzyszącego epizodom maniakalnym i traktować to jako ujście nadmiaru energii u tych pacjentów. Niemożność spożytkowania tej energii sprawia cierpienie, wobec tego kontinuum mania–depresja nie jest stosowne, ponieważ są to różne jakościowo stany, które łączy cierpienie.

Dane sugerują, iż transporter dopaminy DAT (dopamine transporter) może mieć wpływ na manifestowanie się objawów maniakalnych, dotyczących, przykładowo, eksploracji nowych obiektów (YOUNG I IN., 2007). Wiąże się je właśnie z nadaktywnością behawioralną. Minassian i in. (2017) wykazali, iż, zgodnie z przypuszczeniami, pacjenci z ChAD, będący nosicielami allelu met polimorfizmu val158met, cechowali się nadaktywnością behawioralną, którą mierzono tendencją do eksplorowania nowych, nieznanych wcześniej obiektów (human Behavioral Pattern Monitor – hBPM). Prawdopodobnie jest to symptom nadaktywności katecholaminergicznej. Może się w tym miejscu pojawić pytanie dotyczące tego, w jaki sposób nadczynność dopaminergiczna w schizofrenii różni się od tej w ChAD, ponieważ, choć w obu występuje nadczynność dopaminergiczna, to jednak ich objawy są odmienne. Odpowiedzi na to pytanie, bazującej na dostępnych danych, będzie można udzielić w oparciu o aspekty lokalizacyjne. Mianowicie: w schizofrenii obserwujemy nadaktywność dopaminy głównie w obszarach prążkowia i jąder podstawy, gdzie duża część tych struktur jest związana z obwodem neuronalnym odpowiedzialnym za objawy psychotyczne. W ChAD nadczynność dopaminergiczna dotyczy szczególnie płatów czołowych (zob. szczególnie kora przedczołowa i czynność COMT). Prawdopodobnie aktywowane są więc inne obwody neuronalne, bardziej związane z afektem. Bardzo nasilonej manii i depresji mogą także towarzyszyć objawy psychotyczne.

Trzeba także wspomnieć, iż zarówno nadaktywność, jak i niedoczynność dopaminergiczna powoduje zaburzenia w funkcjonowaniu kory czołowej (FALLON I IN., 2013), również w kierunku objawów poznawczych. Szczególnie widoczne jest to w przypadku zmniejszonej stymulacji receptorów dla dopaminy. Tę problematykę dobrze ilustruje model funkcji odwrotnej U-kształtnej odpowiedzi (ang. an inverted-U response function model), z którego wynika, iż w korze przedczołowej powinien istnieć pewien optymalny poziom dopaminy, zapewniający odpowiednie funkcjonowanie tych okolic. Przekłada się to na zachowanie prawidłowej sprawności kognitywnej (SOEIRO DE SOUZA I IN., 2012). Warto rozważyć, czy lepiej nie będzie tutaj pasować krzywa Gaussa niż krzywa U-kształtna, ponieważ nie obserwujemy wyraźnie oznaczonego poziomu, w którym zaczyna pojawiać się systematycznie upośledzenie czynności. Pojawia się ono bardziej stopniowo, co lepiej oddaje rozkład normalny, ponieważ krzywa odwrócona U-kształtna jest silnie stroma. Można tę koncepcję również rozszerzyć na inne struktury, będące istotnymi w szlaku nigrostriatalnym, czyli głównym szlaku dopaminergicznym w mózgowiu. Jeśli chodzi o ChAD, to bardziej sensowne będzie przyjęcie, iż w korze przedczołowej silniej predysponująca do rozwinięcia się epizodu maniakalnego będzie nadczynność dopaminy, (tendencja wzrastająca i szczyt stymulacji receptorów dla dopaminy). Czynnikiem predysponującym do rozwoju takiej nadczynności może być allel met polimorfizmu COMT val158met. Z kolei po stronie lewej rozkładu, im słabsza aktywacja receptorów, tym silniejsze mogą być objawy depresyjne, apatia, spowolnienie psychoruchowe. Można w teorii założyć, że COMT w tym okresie wykazuje nadaktywność. Wobec tego czynnikiem predysponującym może być w tym obszarze allel val omawianego polimorfizmu.

Kwestią do wyjaśnienia będą zmiany faz choroby (faza depresji, faza manii). Jeśli chodzi o czas trwania tych faz, to epizody depresyjne, czyli fazy wyczerpania organizmu, trwają dłużej. Tak więc predyspozycje do proporcji długości trwania poszczególnych faz mogą mieć podłoże właśnie w tych genotypach, gdzie met powinno mieć istotny wpływ na długość trwania fazy maniakalnej, natomiast allel val, pod względem symptomatologii, mediuje w zakresie fazy depresyjnej. Poparcie empiryczne dla tej propozycji dają badania fMRI nad powiązaniami COMT i emocji. Wykryto, iż polimorfizm COMT val158met wpływa na aktywację ciała migdałowatego podczas zadania polegającego na rozpoznawaniu twarzy wyrażających smutek (ang. Sad Facial Discrimination fMRI Task) u pacjentów z ChAD, dużym zaburzeniem depresyjnym oraz w grupie kontrolnej (LELLI-CHIESA I IN., 2011). Allel val był powiązany z większą aktywacją ciała migdałowatego, natomiast allel met z większą zmianą sygnału w korze przedczołowej. Dane te sugerują, iż detekcja emocji jest w pewnym stopniu regulowana przez polimorfizmy COMT. Biorąc pod uwagę, iż nadaktywność ciała migdałowatego w odpowiedzi na negatywne bodźce występuje w depresji (TALAROWSKA I GAŁECKI, 2017), to allel val z epizodem depresyjnym może być istotnie powiązany. Kolejne badanie autorstwa Hukic i in. (2013) wskazało na zmienny wpływ polimorfizmów COMT u pacjentów z ChAD w poszczególnych fazach choroby. Wykazano, iż poznawcze symptomy epizodu maniakalnego, takie jak gadatliwość, roztargnienie i zaburzenia myślenia, są powiązane z kilkoma polimorfizmami pojedynczych nukleotydów (ang. single nucleotide polymorphisms – SNPs) w obu genach COMT oraz z aktywatorem oksydazy D-aminokwasowej (DAOA), ze szczególnym “haplotypem ryzyka” (risk haplotype) dla SNPs DAOA i istotną interakcją między rs239119 DAOA i rs5993883 COMT (PIGONI I IN., 2018).

Inne badanie, pomagające zróżnicować oba genotypy, met oraz val, zostało przeprowadzone przy pomocy zadania rozpoznawania emocjonalnych wyrazów twarzy (SOEIRO DE SOUZA I IN., 2012B). Pacjenci z ChAD podczas przebiegu epizodu maniakalnego, będący nosicielami allelu met, byli w stanie rozpoznać mniej zaskoczonych twarzy, podczas gdy pacjenci doświadczający epizodu depresji, także noszący allel met, rozpoznawali mniej twarzy szczęśliwych oraz rozzłoszczonych. Z kolei pacjenci w trakcie manii, z genotypem val cechowali się lepszą sprawnością funkcji wykonawczych, pamięci i fluencji słownej (SOEIRO DE SOUZA I IN., 2012A). Niestety, w obu przypadkach nie podano stopnia nasilenia epizodów maniakalnych u obu tych grup pacjentów.

Podsumowując ten podrozdział, łatwo zauważyć, iż nieprawidłowości w obrębie COMT mogą mieć istotny wpływ na nasilenie manifestujących się objawów. Nie jest to jedyne i wystarczające wytłumaczenie dla tych symptomów. ChAD, podobnie jak większość chorób psychicznych, jest zaburzeniem bardziej czynnościowym, nie mającym bezpośredniej przyczyny organicznej. Nieprawidłowości występują w wielu układach funkcjonalnych, zarówno układzie nagrody, jak i systemach powiązanych z funkcjami poznawczymi. Opisane polimorfizmy wchodzą raczej w interakcje z innymi czynnikami, a skutkami tych interakcji są różne dysfunkcjonalne stany psychiczne i zachowania. Obecnie dostępne dane coraz lepiej obrazują nam istotę tych interakcji.

 

Łukasz Grabowski

Bibliografia:
BENARD, V., VAIVA, G., MASSON, M., GEOFFROY, P.A. 2016. Lithium and suicide prevention in bipolar disorder. Encéphale 42, 234-241.
BLACK, G.C., CHEN, Z.Y., CRAIG, I.W., POWELL, J.F. 1991. Dinucleotide repeat polimorphism at the MAOA locus. Nucleid Acids Res. 19, 689.
BRILEY, M.S., LANGER, S.Z., RAIMAN, R., SECHTER, D., ZARIFIAN, E. 1980. Tritiated imipramine binding sites are decreased in platelets of untreated depressed patients. Science 209, 303-305.
CAN, A., SCHULZE, T.G., GOULD, T.D. 2014. Molecular actions and clinical pharmacogenetics of lithium therapy. Pharmacol. Biochem. Behav. 123, 3-16.
CHEN, G., ZENG, W.Z., YUAN, P.X., HUANG, L.D., JLANG, Y.M. 1999. The mood stabilizing agents lithium and and valproate robustly increase the level of neuroprotective protein Bcl-2 in the CNS. J. Neurochem. 72, 879-882.
CHUANG, D., CHEN, R., CHALECKA-FRANASZEK, E., REN, M. 2002. Neuroprotective effect of lithium in cultured cells and animal models of disease. Bipolar Disorders 4, 129-136.
CORBELLA, B., VIETA, E. 2003. Molecular targets of lithium action. Acta Neuropsychiatrica 15, 316-340.
CRADDOCK, N., DANIELS, J., ROBERTS, E., REES, M., MCGUFFIN, P., OWEN, M.J. 1995. No evidence for allelic association between bipolar disorder and monoamine oxidase A gene polymorphism. Am. J. Med. Genet. 60, 322-324.
DE FRIAS, C.M., ANNERBRINK, K., WESTBERG, L. ET AL. 2004. COMT gene polymorphism is associated with declarative memory in adulthood and old age. Behav. Genet. 34, 533-539.
DECKERT, J., CATALANO, M., SYAGAILO, Y., BOSI, M. ET AL. 1999. Excess of high activity monoamine oxidase A gene promoter alleles in female patients with panic disorder. Hum. Molec. Genet. 8, 621-624.
DIXON, J.F., HOKIN, L.E. 1997. The antibipolar drug valproate mimic lithium in stimulating glutamate release IP3 accumulation in brain cortex slices but not accumulation of inositol monophosphates and biphosphates. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94, 4757-4760.
DIXON, J.F., HOKIN, L.E. 1998. Lithium acutely inhibits and chronically up-regulates and and stabilizes glutamate uptake by presynaptic nerve endings in mouse cerebral cortex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 363-368.
EGAN, M., GOLDBERG, T., KOLACHANA, B. ET AL. 2001. Effect of COMT Val108/158Met genotype on frontal lobe function and risk for schizophrenia. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 98, 6917-6922.
FALLON, S.J., WILLIAMS-GRAY, C.H., BARKER, R.A., OWEN, A.M., HAMPSHIRE, A. 2013. Prefrontal Dopamine Levels Determine the Balance between Cognitive Stability and Flexibility. Cereb. Cortex. 23, 361-369.
FURLONG, R.A., HO, L., WALSH, C., RUBINSZTEJN, J.S., JAIN, S., PAYKEL, E.S. ET AL. 1998. Analysis and meta-analysis of two serotonin transporter gene polymorphisms in bipolar and unipolar affective disorders. Am. J. Med. Genet. 81, 58-63.
GEOFFROY, P.A., ETAIN, B., SCOTT., J., HENRY, C., JAMAIN, S., LEBOYER, M., BELLIVIER, F. 2013. Reconsideration of bipolar disorder as a developmental disorder: Importance of the time of onset. J. Physiol. Paris 107, 278-285.
GERSHON, S., CHENGAPPA, K.N.R., MALHI, G.S. 2009. Lithium specificity in bipolar illness: a classic agent for the classic disorder. Bipolar Disord. 11, 34-44.
GHRIBI, O., HERMAN, M.M., SPAULDING, N.K., SAVORY, J. 2002. Lithium inhibits aluminium-induced apoptosis in rabbit hippocampus, by preventing cytochrome c translocation, Bcl-2 decrease, Bax elevation and caspase-3 activation. Journal of Neurochemistry 82, 137-145.
GOLDBERG, T.E., EGAN, M.F., GSCHEIDLE, T. ET AL. 2003. Executive subprocesses in working memory: relationship to catechol-o-methyltransferase Val158Met genotype and schizophrenia. Arch. Gen. Psychiatry 60, 889-896.
GRABOWSKI, Ł. 2020. Enzym katecholo-O-metylotransferaza (COMT) w zespołach psychotycznych. [W:] Poszerzamy Horyzonty Tom XXI Część III. M. BOGUSZ, A. PIOTROWSKA-PUCHAŁA, M. WOJCIESZAK (red.).Wydawnictwo Mateusz Weiland Network Solutions, Słupsk, 455-466.
GRIMBSY, J., CHEN, K., WANG, L., LAN, N., SHIH, J. 1991. Human monoamine oxydase A and B genes exhibit identical exon-intron organization. Proc. Nat. Acad. Sc. USA 88, 3637- 3641.
GRYGLEWSKI, R. 1982. Leki układu autonomicznego. [W:] Farmakologia. Podręcznik dla studentów medycyny. A. DANYSZ, R. GRYGLEWSKI (red.). Państwowy Zakład Wydawnictw Lekarskich, Warszawa, 146-238.
HAUSER, J., LESZCZYŃSKA, A., SAMOCHOWIEC, J., OSTAPOWICZ, A. ET AL. 2002. The association study of the functional polymorphism of the MAO-A gene promoter in patients with affective disorders. Arch. Psychiatr.
HINDS, H.L., HENDRIKS, R.W., CRAIG, I.W., CHEN, Z.Y. 1992. Characterization of a highly polymorphic region near the first exon of the human MAOA gene containing a GT dinucleotide and a novel VNTR motif. Genomics 13, 896-897.
HONG, C.J., TSAI, S.J., CHENG, C.Y., LIAO, W.Y., SONG, H.L., LAI, H.C. 1999. Association analysis of the 5-HT(6) receptor polymorphism (C267T) in mood disorders. Am. J. Med. Genet. 88, 601-602.
HOTAMISLIGIL, G.S., BREAKEFIELD, X.O. 1991. Human monoamine oxidase A gene determines levels of enzyme activity. Am. J. Hum. Genet. 49, 383-392.
HUKIC, D.S., FRISEN, L., BACKLUND, L., LAVEBRATT, C., LANDEN, M., TRASKMAN-BENDZ, L., EDMAN, G., SCHALLING, M., OSBY, U. 2013. Cognitive Manic Symptoms in Bipolar Disorder Associated with Polymorphisms in the DAOA and COMT Genes. PLoS One 8, e67450.
IKONOMOR, O.C., MANJI, H.K. 1999. Molecular mchanisms underlying mood stabilization in manic-depressive illness: the phenotype challenge. Am. J. Psychiatry 156, 1506-1514.
JIANG, S., XIN, R., LIN, S., QIAN, Y., TANG, G., WANG, D., WU, X. 2001. Linkage studies between attention-deficit hyperactivity disorder and the monoamine oxidase genes. Am. J. Med. Genet. 105, 783-788.
KAMIŃSKI, K., MATUSZEWSKI, W. 1975. Różnorodne formy monoaminooksydazy. Post. Biochem. 21, 369-382.
KARHUNEN, T., TILGMANN, C., ULMANEN, I., PANULA, P. 1995. Catechol-Omethyltransferase (COMT) in rat brain: immunoelectron microscopic study with an antiserum against rat recombinant COMT protein. Neurosci. Lett. 187, 57-60.
KAROUM, F., CHRAPUSTA, S.J., EGAN, M.F. 1994. 3-Methoxytryramine is the major metabolite of released dopamine in the rat frontal cortex: reassessment of the effects of antipsychotics on the dynamics of dopamine release and metabolism in the frontal cortex, nucleus accumbens, and striatum by a simple two pool model. J. Neurochem. 63, 972-979.
KATO, T. 2001. Molecular genetics of bipolar disorder. Neuroscience Research 40, 105-113.
KAWADA, Y., HATTORI, M., DAI, X.Y., NANKO, S. 1995. Possible association between monoamine oxidase A gene and bipolar affective disorder. Am. J. Hum. Genet. 56, 335-336.
KOFMAN, O., BELMAKER, R.H. 1990. Intracerebroventricular myo-inositol antagonizes lithium – induced supression of rearing behaviour in rats. Brain Res. 534, 345-347.
KONARDI, C., OZELIUS, L., BREAKFIELD, X. 1992. Highly polymorphic (GT)n repeat sequence in intron II of the human MAO-B gene. Genom. 12, 176-177.
KOTLER, M., BARAK, P., COHEN, H., AVERBUCH, I.E., GRINSHPOON, A., GRITSENKO, I., NEMANOV, L., EBSTEIN, R.P. 1999. Homicidal behavior in schizophrenia associated with a genetic polymorphism determining low catechol Omethyltransferase (COMT) activity. Am. J. Med. Genet. 88, 628-633.
LACHMAN, H.M., PAPOLOS, D.F., SAITO, T., YU, Y.M., SZUMLANSKI, C.L., WEINSHILBOUM, R.M. 1996. Human catechol-O-methyltransferase pharmacogenetics: description of a functional polymorphism and its potential application to neuropsychiatric disorders. Pharmacogenetics 6, 243-250.
LELLI-CHIESA, G., KEMPTON, M.J., JOGIA, J., TATARELLI, R., GIRARDI, P., POWELL, COLLIER, D.A., FRANGOU, S. 2011. The impact of the Val158Met catechol-Omethyltransferase genotype on neural correlates of sad facial affect processing in patients with bipolar disorder and their relatives. Psychol. Med. 41, 779-788.
LESCH, K.P., MOSSNER, R. 1998. Genetically driven variation in serotonin uptake: is there a link to affective spectrum, neurodevelopmental, and neurodegenerative disorders? Biol. Psychiatry 44, 179-192.
LICHT, R.W. 2012. Lithium: still a major option in the management of bipolar disorder. CNS Neuroscience & Therapeutics 18, 219-226.
LIM, L.C., POWELL, J., SHAM, P., CASTLE, D., HUNT, N., MURRAY, R., GILL, M. 1995. Evidence for a genetic association between alleles of monoamine oxidase A gene and bipolar affective disorder. Am. J. Med. Genet. 60, 325-331.
LIN, S., JIANG, S., WU, X., QUIAN, Y. ET AL. 2000. Association analysis between mood disorders and monoamine oxidase gene. Am. J. Med. Genet. 96, 12-14.
LINDSAY, E., GOLDBERG, R., JURECIC, V. 1995. Velo-cardio-facial syndrome: frequency and extent of 22q11 deletions. Am. J. Med. Genet. 57, 514-522.
MANJI, H.K., MOORE, G.J., CHEN, G. 2000. Lithium up-regulates the cytoprotective protein Bcl-2 in the CNS in vivo: a role for neurotrophic and neuroprotective effects in manic depressive illness. J. Clin. Psychiatry 61 (supl. 9), 82-96.
MASANA, M.I., BRITRAN, J.A., HSIAO, J.K., POTTER, W.Z. 1992. In vivo evidence that lithium inactivates Gi modulation of adenylate cyclase in brain. J. Neurochem. 59, 200-205.
MINASSIAN, A., YOUNG, J.W., GEYER, M.A., KELSOE, J.R., PERRY, W. 2017. The COMT Val158Met Polymorphism and Exploratory Behavior in Bipolar Mania. Mol. Neuropsychiatry 3, 151-156.
MOTOHASHI, N. 1992. GABA receptors alternations after chronic lithium administration. Comparison with carbamazepine and sodium valproate. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry 16, 571-579.
MUNDO, E., WALKER, M., TIMS, H., MACCIARDI, F., KENNEDY, J.L. 2000. Lack of linkage disequilibrium between serotonin transporter protein gene (SLC6A4) and bipolar disorder. Am. J. Med. Genet. 96, 379-383.
NOLAN, K.A., VOLAVKA, J., CZOBOR, P., CSEH, A., LACHMAN, H., SAITO, T., TIIHONEN, J., PUTKONEN, A. ET AL. 2000. Suicidal behavior in patients with schizophrenia is related to COMT polymorphism. Psychiatr. Genet. 10, 117-124.
ORUC, L., VERHEYEN, G.R., FURAC, I., JAKOVLJEVIC, M., IVEZIC, S., RAEYMAEKERS, P., VAN BROECKHOVEN, C. 1997. Association analysis of the 5-HT2C receptor and 5-HT transporter genes in bipolar disorder. Am. J. Med. Genet. 74, 504-506.
OWENS, M.J., NEMEROFF, C.B. 1994. Role of serotonin in pathophysiology of depression: focus on the serotonin transporter. Clin. Chem., 40, 288-295.
PARSIAN, A., TODD, R.D. 1997. Genetic association between monoamine oxidase and manic-depressive illness: comparison of relative risk and haplotype relative risk data. Am. J. Med. Genet. 74, 475-479.
PHILLIPS, M.L., SWARTZ, H.A. 2014. A critical appraisal of neuroimaging studies of bipolar disorder: toward a new conceptualization of underlying neural circuitry and a road map for future research. Am. J. Psychiatry 171, 829-843.
PIETRUCZUK, K., WITKOWSKI, J.M. 2008. Mechanizmy działania soli litu. Psychiatria 5, 51-57.
PIGONI, A., LAZZARETTI, M., MANDOLINI, G.M., DELVECCHIO, G., ALTAMURA, A.C., SOARES, J.C., BRAMBILLA, P. 2018. The impact of COMT polymorphisms on cognition in Bipolar Disorder: a review. Journal of Affective Disorders. doi: https://doi.org/10.1016/j.jad.2018.08.009
POMPILI, M., GONDA, X., SERAFINI, G., INNAMORATI, M., SHER, L., AMORE, M., RIHMER, Z., GIRARDI, P. 2013. Epidemiology of suicide in bipolar disorders: a systematic review of the literature. Bipolar Disord. 15, 457-490. doi: https://doi.org/10.1111/bdi.12087
POTASH, J.B., DEPAULO, J.R. 2000. Searching high and low: a review of the genetics of bipolar disorder. Bipolar Disord. 2, 8-26.
PREISIG, M., BELLIVIER, F., FENTON, B.T., BAUD, P., BERNEY, A., COURTET, P. ET AL. 2000. Association Between Bipolar Disorder and Monoamine Oxidase A Gene Polymorphisms: Results of Multicenter Study. Am. J. Psychiatry, 157, 948-955.
QUEDNOW, B.B., WAGNER, M., MOSSNER, R., MAIER, W., KUHN, K.U. 2010. Sensorimotor gating of schizophrenia patients depends on catechol O-methyltransferase Val158Met polymorphism. Schizophr. Bull. 36, 341-346.
RUBINSZTEIN, D.C., LEGGO, J., GOODBURN, S., WALSH, C., JAIN, S., PAYKEL, E.S. 1996. Genetic association between monoamine oxidase A microsatellite and RFLP alleles and bipolar affective disorder: analysis and meta-analysis. Hum. Mol. Genet. 5, 779-782.
SABOL, S., HU, S., HAMER, D. 1998. A functional polymorphism in the monoamine oxidase A gene promoter. Hum. Genet. 103, 273-279.
SCOTT, N., READING, H., LOUNDON, J. 1979. Studies on human platelets in affective disorders. Psychopharmacology (Berl) 60, 131-135.
SEEBERG, I., NIELSEN, I.B., JØRGENSEN, C.K., ESKESTAD, N.D., MISKOWIAK, K.W. 2021. Effects of psychological and pharmacological interventions on anxiety symptoms in patients with bipolar disorder in full or partial remission: A systematic review. Journal of Affective Disorders 279, 31-45.
SHIMRON-ABARBANELL, D., HARMS, H., ERDMANN, J., ALBUS, M., MAIER, W., RIETSCHEL, M., KORNER, J., WEIGELT, B., FRANZEK, E. ET AL. 1996. Systematic screening for mutations in the human serotonin 1F receptor gene in patients with bipolar affective disorder and schizophrenia. Am. J. Med. Genet. 67, 225-228.
SOEIRO DE SOUZA, M.G., BIO, D.S., DAVID, D.P., RODRIGUES DOS SANTOS, D., KERR, D.S., GATTAZ, W.F., MACHADO-VEIRA, R., MORENO, R.A. 2012a. COMT Met (158) modulates facial emotion recognition in bipolar I disorder mood episodes. J. Affect. Disord. 136, 370-376.
SOEIRO-DE-SOUZA, M.G., MACHADO-VIEIRA, R., SOARES BIO, D., DO PRADO, C.M., MORENO, R.A. 2012b. COMT polymorphisms as predictors of cognitive dysfunction during manic and mixed episodes in bipolar I disorder. Bipolar Disord. 14, 554–64.
TALAROWSKA, M., GAŁECKI, P. 2017. Teoria wczesnych nieadaptacyjnych schematów Younga z perspektywy teorii neurorozwojowej depresji. Neuropsychiatria i Neuropsychologia 12, 101-107.
TYLEC, A., STRYJECKA-ZIMMER, M., KUCHARSKA-PIETURA, K. 2007. Polimorfizm genu MAO w zaburzeniach psychicznych. Psychiatria Polska 41, 485-493.
VAN PRAAG, H.M., KORF, J., PUITE, J. 1970. 5-hydroxyindoleacetic acid levels in the cerebrospinal fluid of depressive patients treated with probenecid. Nature 225, 1259-1260.
VINCENT, J.B., MASELLIS, M., LAWRENCE, J., CHOI, V., GURLING, H.M., PARIKH, S.V., KENNEDY, J.L. 1999. Genetic association analysis of serotonin system genes in bipolar affective disorder. Am. J. Psychiatry 156, 136-138.
VOGT, I.R., SHIMRON-ABARBANELL, D., NEIDT, H., ERDMANN, J., CICHON, S., SCHULZE, T.G. ET AL. 2000. Investigation of the human serotonin 6 [5-HT6] receptor gene in bipolar affective disorder and schizophrenia. Am. J. Med. Genet. 96, 217-221.
YEREVANIAN, B.I., CHOI, Y.M. 2013. Impact of psychotropic drugs on suicide and suicidal behaviors. Bipolar Disord. 15, 594-621.
YOUNG, J.W., MINASSIAN, A., PAULUS, M.P., GEYER, M.A., PERRY, W. 2007. A reverse-translational approach to bipolar disorder: rodent and human studies in the Behavioral Pattern Monitor. Neurosci. Biobehav. Rev. 31, 882-896.

Dodaj komentarz