Choroba Alzheimera to postępująca choroba neurodegeneracyjna, która stanowi najczęstszą postać otępienia. Znaczącą rolę w jej patogenezie odkrywają nieprawidłowe białka odkładające się w tkance mózgowej. Upośledzają one pracę neuronów i mogą prowadzić do ich śmierci. Wewnątrz komórek nerwowych dochodzi do akumulacji nadmiernie ufosforylowanego białka tau (p-tau, ang. phosphorylated tau), które tworzy tzw. splątki neurofibrylarne. Okazuje się, że białko tau może też rozprzestrzeniać się w mózgu. Przemieszcza się na przykład do mikrogleju, czyli komórek, które stanowią obronę immunologiczną układu nerwowego. Prace naukowe sugerują, że w odpowiedzi na p-tau mikroglej zaczyna wytwarzać prozapalną interleukinę-6 (IL-6) co może przyczyniać się do degeneracji neuronów.

Wyniki wcześniejszych badań wykazały, że powszechnie stosowane anestetyki nasilają fosforylację białka tau. Prowadzą także do upośledzenia funkcji poznawczych u myszy. Naukowcy z Massachusetts General Hospital and Harvard Medical School postanowili rozwinąć ten temat, ponieważ wciąż nie wyjaśniono, w jaki dokładnie sposób te substancje zaburzają funkcjonowanie mózgu. Celem badaczy było sprawdzenie, czy stosowanie leków znieczulających powoduje przemieszczanie się białka tau do mikrogleju oraz jaki jest dalszy mechanizm i konsekwencje tego działania.

Naukowcy chcieli ustalić jakie jest stężenie białka tau oraz p-tau we krwi myszy wystawionych kilkakrotnie na działanie sewofluranu lub desfluranu. W tym celu wykorzystali nową, opracowaną przez siebie metodę nazywaną nanobeam-sensor technology. Jest to technika bardzo czuła i pozwala z dużą precyzją określić stężenie badanych cząsteczek. W kolejnym doświadczeniu autorzy pracy chcieli potwierdzić, że podawanie anestetyków faktycznie prowadzi do wystąpienia objawów typowych dla choroby Alzheimera, czyli do pogorszenia pamięci i upośledzenia zdolności uczenia się. Trzykrotnie podali więc myszom środki znieczulające, a następnie poddali zwierzęta testowi labiryntu wodnego Morrisa, który pozwala ocenić te funkcje. Badacze założyli następnie hodowle komórek nerwowych pobranych od zdrowych zwierząt i traktowali je anestetykami. Chcieli sprawdzić, czy pod wpływem działania tych substancji w neuronach odkłada się p-tau i czy komórki te uwalniają tau i p-tau. Mierzyli więc poziom wspomnianych białek w komórkach i w medium hodowlanym za pomocą tej samej metody, którą zastosowali dla krwi. Kolejny eksperyment in vitro przeprowadzili na komórkach mikrogleju, które zmodyfikowali genetycznie. W wyniku mutacji nie produkowały one białka tau. Badacze postanowili sprawdzić czy pod wpływem anestetyków mikroglej wychwytuje białko tau i p-tau z medium hodowlanego. Następnie chcieli dowiedziec się, czy traktowanie komórek sewofluranem lub desfluranem wywołuje produkcję IL-6.

Badacze odkryli, że tylko sewofluran spowodował wzrost poziomu białka p-tau we krwi zwierząt. Myszy, którym go podawano uzyskały dużo gorsze wyniki w teście badającym pamięć niż te, które nie były wystawione na jego działanie. Sewofluran podniósł poziom tau w neuronach hodowanych in vitro, a także stężenie tau oraz p-tau w medium, w którym hodowano te komórki. Traktowanie komórek mikrogleju tym anestetykiem spowodowało dodatkowo, że zaczęły one wychwytywać białko tau i jego ufosforylowana formę. Gdy oba typy komórek hodowane były razem, stężenie IL-6 znacznie wzrosło w odpowiedzi na zastosowany lek znieczulający.

Wyniki pracy opublikowanej w “Communications Biology” potwierdzają, że białko tau ulega fosforylacji pod wpływem sewofluranu. W wyniku działania tego anestetyku obie formy białka są transportowane i wychwytywane przez komórki mikrogleju, co prowadzi do wytwarzania prozapalnej IL-6. To z kolei może być przyczyną pogorszenia funkcji poznawczych. Wiadomo, że choroba Alzheimera należy do tzw. tauopatii i charakteryzuje się utratą pamięci. Możliwe więc, że opisany powyżej mechanizm jest jedną z przyczyn tej choroby neurodegeneracyjnej, a rozprzestrzenianie p-tau może być indukowane też przez inne czynniki. Być może przemieszczanie się białka tau w mózgu mogłoby zostać zatrzymane przez substancje hamujące jego fosforylację lub cząsteczki, które biorą udział w jego transporcie. Autorzy pracy sugerują, że na tym powinny skupić się kolejne badania w tym temacie.

 

DK

Bibliografia:
Dong Y. et al. The anesthetic sevoflurane induces tau trafficking from neurons to microglia. Communications Biology, 2021

Dodaj komentarz