Nefiracetam | DM-9384

1.1. Historia i pochodzenie

Nefiracetam (NEF, DM-9384) docelowo miał być środkiem stosowanym przy zaburzeniach naczyniowo-mózgowych. Po opracowaniu jego receptury oraz przeprowadzeniu serii badań klinicznych, potwierdzono jego działanie również jako związku nootropowego. W 1999 r. jego działanie rozpatrywano w Stanach Zjednoczonych pod kątem wpływu na zmianę funkcji poznawczych w wyniku udaru, jak również choroby Alzheimera. Nefiracetam ma podobną budowę strukturalną do piracetamu, zawiera heterocykliczny pierścień pirolidynowy. Zidentyfikowano 20 metabolitów tego związku, które zaobserwowano w surowicy krwi, moczu i wątrobie.

1.2. Klasyfikacja

Nefiracetam to związek chemiczny, który należy do racetamów. Stanowi on hydrofobową pochodną piracetamu, stosowanego jako substancja nootropowa. Nefiracetam jest związkiem cholinergicznym, co oznacza, że ​​wpływa na poziom acetylocholiny w mózgu. Ponadto należy do substancji rozpuszczalnych w tłuszczach, dzięki czemu z łatwością przekracza barierę krew-mózg.

1.3. Skład

Nefiracetam jest otrzymywany w laboratorium.

Nefiracetam wpływa na układ nerwowy za pomocą dwóch mechanizmów. Pierwszy to przedłużanie otwarcia kanałów wapniowych z udziałem szlaku kinazy białkowej C, co intensyfikuje sygnalizację receptora niezależnego od synapsy. Dowiedziono, że ma to kluczowe znaczenie w procesie długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP, z ang. Long-term potentiation). Drugi mechanizm jest prawdopodobnie wynikiem interakcji NEF ze szlakiem kinazy białkowej C (PKC, ang. protein kinase C) oraz kinazy białkowej aktywowanej przez jony wapniowe i kalmodulinę (CAMKII, ang. Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II). Ten z kolei jest istotny dla wzmocnienia sygnału neuronalnego.

2.1. Neuroprzekaźnictwo

2.1.1. Neuroprzekaźnictwo cholinergiczne

Nefiracetam indukuje działanie układu cholinergicznego. Nikotynowe receptory acetylocholiny (AchR) występują w układzie limbicznym, które stanowią centrum funkcji poznawczych. AchR warunkują transmisję synaptyczną w hipokampie, co sugeruje, że prawdopodobnie leżą one u podstaw stymulowania zdolności poznawczych. Ponadto receptory te indukują uwalnianie neuroprzekaźnika glutaminianu, jak również intensyfikują występowanie długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP). Udowodniono, że nefiracetam wzmacnia sygnalizację acetylocholiny na poziomie presynaptycznym, co sprzyja jej uwalnianiu, dzięki czemu przyjmowanie tego związku poprawia neuroplastyczność mózgu, pamięć oraz zdolność do uczenia się. Dowiedziono, że nefiracetam ułatwia neurotransmisję w obszarze CA1 oraz zakręcie zębatym hipokampa, poprzez funkcjonalne powinowactwo do receptorów acetylocholinowych, występujące niezależnie od działania piracetamu i aniracetamu. Ta selektywność NEF jest najprawdopodobniej wynikiem interakcji nefiracetamu ze szlakiem kinazy białkowej C (PKC, ang. protein kinase C). Z przeprowadzonych badań wynika, że działanie tego związku nootropowego jest bardziej specyficzne dla AchR niż receptorów AMPA ( jednych z czterech głównych receptorów kwasu glutaminowego). Dowiedziono, że spośród wszystkich AchR, nefiracetam najintensywniej stymuluje działanie receptora nikotynowego α7.

2.1.2. Neuroprzekaźnictwo GABA-ergiczne

Kwas γ-aminomasłowy (GABA) jest głównym neuroprzekaźnikiem hamującym. Jego zrównoważona aktywność jest niezbędna do utrzymania prawidłowej harmonii pomiędzy sferą hamującą i pobudzającą. Dzięki eliminacji zbędnych impulsów nerwowych ogranicza on nadmierne pobudzenie organizmu. Wykazuje działanie nootropowe: zwiększa poziom koncentracji, poprawia pamięć i ułatwia przyswajanie nowych informacji. Udowodniono, że nefiracetam moduluje aktywność tego neurotransmitera w mózgu. Gdy jest ona zbyt niska, wówczas NEF ją stymuluje. W sytuacji, gdy poziom GABA jest zbyt wysoki, nefiracetam hamuje jego aktywność. Dzięki czemu związek ten zapobiega z jednej strony nadmiernemu pobudzeniu ośrodkowego układu nerwowego, z drugiej zaś nie dopuszcza do jego zbytniego wyciszenia, które może skutkować np. apatią. Ponadto NEF wydłuża otwarcie kanałów wapniowych, dzięki czemu wykazuje zdolność do wydłużenia czasu aktywności neuronów. To zjawisko jest najprawdopodobniej wynikiem działania NEF na receptory sprzężone z białkiem G (wewnątrzkomórkową cząsteczką sygnałową).

2.2. Wspomaganie funkcji poznawczych

Wyniki badań klinicznych wykazały, że nefiracetam jest skutecznym związkiem o działaniu nootropowym. Pozwala ograniczyć osłabienie funkcji poznawczych, które wiąże się ze starzeniem się organizmu. Stymuluje także pamięć i koncentrację u młodzieży w wieku szkolnym i u osób dorosłych. Takie działanie NEF jest wynikiem jego zdolności do indukowania receptorów acetylocholinowych, kontrolowania poziomu glutaminianu i GABA w mózgu.

Kwas L-glutaminowy to białkowy aminokwas, z którego w procesie dekarboksylacji powstaje kwas gamma-aminomasłowy. Glutaminian jest najczęściej występującym neuroprzekaźnikiem w ośrodkowym układzie nerwowym. Łączy obwody mózgowe związane z pamięcią, uczeniem się i percepcją. Jest on silnym neuroprzekaźnikiem pobudzającym, którego zbyt wysoki poziom w ustroju może doprowadzić do uszkodzenia zarówno poszczególnych neuronów, jak i całego mózgu. NEF stymuluje funkcje poznawcze oraz zapobiega śmierci komórek nerwowych, m.in. poprzez regulowanie poziomu tego aminokwasu. Pomaga kontrolować sygnalizację za pośrednictwem receptora glutaminergicznego NMDA, dzięki czemu chroni organizm przed nadmiernym stężeniem kwasu L-glutaminowego. Gdy jednak poziom glutaminianu w mózgu jest zbyt niski, wówczas wprowadzony do ustroju nefiracetam wchodzi w interakcje ze szlakiem kinazy białkowej C. Skutkuje to uwalnianiem glutaminianu w części presynaptycznej zakończeń nerwowych, co stymuluje neuroprzekaźnictwo w obszarze CA1 hipokampa, wspomagając jednocześnie zdolności poznawcze. Na odchylenia w stężeniu kwasu L-glutaminowego w ustroju mają przede wszystkim dieta oraz zewnętrzne czynniki środowiskowe, jak np. jakość powietrza.

2.3. Długotrwałe wzmocnienie synaptyczne LTP

Nefiracetam ma kluczowe znaczenie w mechanizmie długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP) oraz tworzenia długotrwałych wspomnień. LTP w komórkach piramidowych CA1 hipokampa jest możliwe dzięki aktywności receptorów AMPA oraz NMDA. NEF ogranicza występowanie deficytów związanych z pamięcią oraz upośledzeniem mechanizmu LTP w obszarze CA1 hipokampa, poprzez aktywację NMDAR, jak również receptorów glutaminergicznych metabotropowych mGluR5. Prowadzi to do zwiększenia aktywności enzymu kinazy białkowej CAMKII oraz zależnej od sygnalizacji glutaminianowej PCKα. Ponadto udowodniono, że wzmocnienie LTP za pomocą receptorów NMDA ma miejsce przy zażywaniu niskich stężeń nefiracetamu, natomiast wysoka dawka tego nootropu uruchamia mechanizm długotrwałego wzmocnienia synaptycznego dzięki receptorom AMPA.

2.4. Choroba Alzheimera

Choroba Alzheimera (AD, ang. Alzheimer’s disease) wywołuje w organizmie szereg zmian morfologicznych, np. powstawanie płytek starczych (zewnątrzkomórkowych agregatów peptydu amyloidu β – Aβ), a także splotów neurofibrylarnych (wewnątrzkomórkowych kompleksów hyperfosforylowanego białka Tau), które są zlokalizowane w częściach mózgowia odpowiedzialnych za pamięć, naukę oraz emocje. Peptydy amyloidu β warunkują występowanie krytycznych zmian, istotnych dla rozwoju AD. Aβ bezpośrednio aktywuje czynnik transkrypcyjny (NF-kB, ang. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells), który inicjuje mechanizmy zapalne. Udowodniono, że u osób cierpiących na AD suplementacja nefiracetamu w dawkach 150, 300 i 450 mg na dobę, spowodowała poprawę zdolności poznawczych tych pacjentów odpowiednio o 24,5%, 28,4% i 41,7%. W wyniku choroby Alzheimera następuje znaczny spadek ilości neuronów glutaminergicznych oraz cholinergicznych. Badania elektrofizjologiczne wykazały, że nefiracetam moduluje impuls elektryczny poprzez wpływ na wrażliwe na napięcie kanały wapniowe typu L (VSCC, ang. Voltage sensitive Ca2+ channel), receptory kwasu γ-aminomasłowego (GABAA) oraz nikotynowe receptory acetylocholinowe (AchR). Mechanizm ten jest możliwy dzięki oddziaływaniu nefiracetamu z aktywowaną rybonukleotydem AMP kinazą białkową bądź zachodzi z udziałem szlaku kinazy białkowej C, zależnego od stężenia jonów wapniowych. Nefiracetam niweluje wywołane przez Aβ problemy z pamięcią i uczeniem się poprzez aktywację VSCC, dzięki czemu stymuluje uwalnianie acetylocholiny i dopaminy w mózgu.

2.5. Wpływ na nastrój

Podczas testów klinicznych zaobserwowano, iż stosowanie nefiracetamu ma bardzo dobry wpływ na nastrój i ogólne samopoczucie. Dokładny mechanizm tego działania nie jest obecnie znany, ale naukowcy przypuszczają, że ma on związek z oddziaływaniem tego racetamu na aktywność neuroprzekaźnika GABA. Dzięki przeciwdziałaniu huśtawkom emocjonalnym, NEF znakomicie łagodzi objawy stresu, zwłaszcza długotrwałego, który w znacznym stopniu zaburza neurogospodarkę kwasu gamma-aminomasłowego. Nie można także wykluczyć wpływu na gospodarkę dopaminy i serotoniny, których poziom często jest obniżony w przebiegu depresji. Nefiracetam może bowiem, choć nie w bezpośredni sposób, zwiększać ich aktywność, przyczyniając się do poprawy nastroju. Z badań przeprowadzonych z udziałem pacjentów po przebytym udarze mózgu wynika, że suplementacja nefiracetamu w ilości od 600 do 900 mg, 2 razy na dobę przez okres czterech tygodni zmniejsza uczucie apatii i poprawia nastrój w stopniu znacznym. Nefiracetam zapewnia również działanie przeciwdepresyjne poprzez aktywację enzymu CaMKII. W jednym z przeprowadzonych badań na zwierzęcym modelu depresji dowiedziono, że NEF niweluje objawy tego schorzenia już po jednym dniu stosowania.