L-glutamina | Gln

1.1. Historia i pochodzenie

Glutamina (Gln) została opisana po raz pierwszy jako cząsteczka o istotnych właściwościach biologicznych w 1873 roku. Dwaj naukowcy, Hlasiwetz i Habermann, zasugerowali, że obecność amoniaku (NH4 +) po hydrolizie białek jest wynikiem degeneracji grup amidowych z asparaginy i innego aminokwasu – glutaminy. Około 10 lat później inni uczeni – Schulze i Bosshard – wyizolowali Gln z naturalnego źródła, którym był sok z buraków. Równolegle Damodaran i jego współpracownicy zajęli się opisaniem metabolizmu tego aminokwasu. Przełomowym w poznaniu znaczenia glutaminy okazał się być rok 1935, w którym to Sir Hans Adolf Krebs w swoich wczesnych badaniach wykazał zdolność komórek do wytwarzania oraz degradacji Gln, co wzbudziło zainteresowanie wielu badaczy tym aminokwasem. Krebs ustalił, że synteza tego związku jest procesem wymagającym nakładu energii. Opisał także dwie różne izoformy enzymu (glutaminazy) odpowiedzialnego za hydrolizę glutaminy do glutaminianu (Glu) i NH4+ oraz uwolnienie powstałego Glu do macierzy mitochondrialnej. Degradacja Gln przez glutaminazę pozostaje jednym z najważniejszych efektów w pośrednim metabolizmie aminokwasów, występującym w wielu narządach, tkankach i komórkach.

Na podstawie przeprowadzonych po II wojnie światowej badań stwierdzono, że glutamina jest niezbędna do funkcjonowania i wzrostu komórek. Kolejny uczony o nazwisku Eagle, wraz ze swoimi współpracownikami zaobserwowali, że brak glutaminy w izolowanych fibroblastach (najliczniejszych komórkach tkanki łącznej właściwej) warunkuje niekorzystne zmiany strukturalne, a następnie apoptozę komórek. W latach 60., 70. i 80. XX wieku brytyjski Uniwersytet Oksfordzki był miejscem kilku kluczowych badań, które ukształtowały naszą obecną wiedzę z zakresu metabolizmu i funkcji aminokwasów w organizmie człowieka.

Obecnie wiadomo, że glutamina to związek organiczny z grupy alfa-aminokwasów, będący głównym źródłem azotu, istotnym substratem energetycznym oraz metabolitem biorącym udział w wielu procesach komórkowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Zasadniczym miejscem syntezy tego aminokwasu są mięśnie szkieletowe. Gln strukturalnie jest bardzo podobna do kwasu glutaminowego (glutaminianu), jednak zamiast karboksylowej grupy funkcyjnej, glutamina posiada grupę aminową, powstałą w wyniku przekształcenia łańcucha bocznego grupy hydroksylowej glutaminianu. Fakt, iż reakcja ta jest odwracalna sprawia, że Gln stanowi łatwo dostępny zasób azotu. Aminokwas ten może występować w postaci dwóch enancjomerów D i L, których cząsteczki stanowią lustrzane odbicie względem siebie. Jednak tylko izomeryczna forma L-glutaminy jest jednym z podstawowych aminokwasów w organizmie człowieka. W tkance mięśniowej i osoczu krwi Gln dominuje spośród wszystkich należących do tej grupy. Ponadto glutamina, jako jedna z nielicznych aminokwasów, posiada zdolność do pokonywania bariery krew-mózg (BBB, ang. blood–brain barrier).

Zdrowy organizm człowieka naturalnie dysponuje znacznymi zasobami L-glutaminy, lecz w warunkach stresowych niedobór tego aminokwasu następuje bardzo szybko. Zasadniczym powodem spadku poziomu Gln w ustroju jest wzrost intensywności jej zużycia, przy takiej samej zdolności do syntezy, jak przed wystąpieniem warunków ograniczających. Znaczny niedobór glutaminy może powodować nieszczelność jelita, immunosupresję czy namnażanie komórek nowotworowych.

1.2. Klasyfikacja

Glutamina to aminokwas względnie egzogenny – pomimo, iż organizm człowieka posiada zdolność do jego syntezy, to w wyniku nadmiernego wykorzystania zasobów Gln, istnieje konieczność podaży tego związku wraz z żywnością. Gln należy do grupy aminokwasów hydrofilowych (wodolubnych), zawierających polarne łańcuchy boczne nie obdarzone ładunkiem elektrycznym. Glutamina składa się z standardowego szkieletu aminokwasowego trójwęglowego, zakończonego azotem łańcucha bocznego, zawierającego grupą ketonową na najdalszym węglu grupy aminowej. Optycznie czynna forma Gln to konfiguracja L. Glutamina może stać się warunkowo niezbędnym aminokwasem w pewnych stanach katabolicznych.

1.3. Występowanie

Na stężenie glutaminy w organizmie ma wpływ zarówno jej endogenna synteza z glutaminianu, jak również podaż wraz z dietą. Gln w ustroju występuje w: mięśniach szkieletowych, jelitach, nerkach, trzustce, śledzionie, gruczole krokowym, łożysku, tkance tłuszczowej, fibroblastach, mielinie, komórkach nerwowych, ale także w mleku matki. Średnie spożycie tego aminokwasu wraz z żywnością szacuje się na 6,9 +/- 2,2 g dziennie. Najbogatszym źródłem glutaminy w pożywieniu są produkty bogate w proteiny, takie jak mięso i przetwory mięsne, drób, nabiał, ryby, ale też tofu, jaja, biały ryż, surowy szpinak, pietruszka, kapusta, kukurydza czy fasola. Gln oraz Glu stanowią od 5 do 15% zawartości wszystkich aminokwasów większości produktów spożywczych.

Glutamina to przede wszystkim prekursor syntezy białek oraz aminokwasów (takich jak kwas glutaminowy, kwas γ-aminomasłowy, arginina, ornityna, cytrulina, prolina), aminocukrów, nukleotydów oraz substrat w enzymatycznym procesie powstawania glukozy (glukoneogenezie). Jej przemiany stanowią istotne źródło energetyczne dla komórek o wysokim stopniu proliferacji (limfocytów, enterocytów, erytrocytów). Przez to, że bierze udział w wytwarzaniu protein ustrojowych, glutamina wspiera anabolizm białek. Ponadto Gln stanowi prekursor naturalnego peptydu o silnych właściwościach przeciwutleniających – glutationu. Poprzez proces uwalniania amoniaku (NH3) z glutaminy w nerkach, Gln bierze udział w utrzymaniu równowagi kwasowo-zasadowej. Jednym z najlepiej znanych efektów działania glutaminy jest jej zdolność do poprawy wydolności fizycznej i wsparcia budowy mięśni, a dzięki hydrofilowym właściwościom, zwiększa nawodnienie komórek mięśniowych. Ponadto Gln wspiera układ odpornościowy i krwionośny.

Glutamina ma kluczowe znaczenie w metabolizmie azotu. Stanowi ona swoistą rezerwę tego pierwiastka w organizmie, mając jednocześnie kluczowe znaczenie w regulacji toksycznych poziomów jonów amonowych w ustroju. Powstawanie glutaminy z glutaminianu powoduje, że wytworzony (w wyniku wiązania azotu) amoniak ulega przyłączeniu do związków organicznych. Gln może wykorzystywać NH3 na swoim łańcuchu bocznym do produkcji mocznika (celem wydalenia go przez nerki). Aminokwas ten wraz z glutaminianem działa jako transporter azotu pomiędzy tkankami: mięśni szkieletowych, wątroby, nerek, jelita cienkiego oraz narządów limfatycznych.

2.1. Wpływ na układ nerwowy

2.1.1. Neuroprzekaźnictwo

Glutamina występuje obficie w ośrodkowym układzie nerwowym, gdzie uczestniczy w wielu szlakach metabolicznych. Zapotrzebowanie tkanki mózgowej na ten aminokwas jest na tyle wysokie, że Gln pochodząca tylko z krwi nie byłaby w stanie go pokryć. Konieczna jest więc endogenna synteza. Reakcja ta katalizowana jest przez enzym syntetazę glutaminową i wiąże się z wytworzeniem intermediatu (γ-glutamylofosforanu). W momencie przyłączania Glu i cząsteczki ATP, kwas glutaminowy wykazuje powinowactwo do grupy fosforanowej ATP w pozycji γ, tworząc wyżej wymieniony związek pośredni oraz ADP. Kolejno przyłącza się jon amonowy, a amoniak wiąże intermediat. W wyniku tej reakcji ma miejsce uwolnienie nieorganicznego fosforu (Pi) i protonu z grupy γ-aminowej metabolitu, co powoduje wytworzenie glutaminy, a jej nadmiar przechodzi do łożyska naczyniowego przez stanowiące barierę krew-mózg komórki śródbłonka naczyń.

Istotna część glutaminy jest przenoszona za pomocą (zależnych od jonów sodu) białkowych transporterów z astrogleju do komórek nerwowych, gdzie ulega rozpadowi pod wpływem enzymu mitochondrialnego glutaminazy. Tak powstaje neuroprzekaźnik glutaminian. Trafia on do pęcherzyków synaptycznych dzięki transporterowi glutaminianu (vGluT). Podczas depolaryzacji komórki nerwowej wolny Glu dostaje się do przestrzeni synaptycznej aktywując receptory. Wydzielanie kwasu glutaminowego z zakończeń synaptycznych następuje w sposób zależny od jonów wapnia (wyrzut pęcherzykowy) lub niezależny od tych kationów (wydzielanie Glu z cytoplazmy).

Cząsteczka glutaminianu pod wpływem enzymu dekarboksylazy glutaminianowej (GAD) oraz kofaktorów (którymi są: aktywna forma witaminy B6 – fosforan pirydoksalu, pyritinol, żelazo i lit) ulega także dekarboksylacji do GABA. W ten sposób z pierwotnie pobudzającego neuroprzekaźnika Glu powstaje hamujący kwas γ-aminomasłowy. Zrównoważone stężenie obydwu z nich zapewnia homeostazę i prawidłowe funkcjonowanie układu nerwowego.

W neuronie zachodzi następujący przebieg reakcji: powstały z glutaminy – glutaminian zostaje częściowo przekształcony do GABA i w znacznie większej ilości do aminokwasu – kwasu asparaginowego (uniemożliwiając w ten sposób utlenianie w cyklu Krebsa), a nadmiar Glu zostaje wychwycony przez astrocyty, gdzie ulega konwersji do wyjściowej glutaminy, a następnie zostaje uwolniony do przestrzeni międzysynaptycznej. Mechanizm ten zachodzi cyklicznie (uwolniona glutamina ponownie staje się substratem w reakcji przekształcenia w Glu, a następnie w GABA itd.). Jest to tzw. cykl glutaminian – glutamina.

Dowiedziono, że nieprzerwana synteza glutaminy w astrocytach oraz transport tego aminokwasu do komórek nerwowych promuje neurotransmisję zarówno glutaminergiczną, jak i GABA-ergiczną. Gln może wpływać na neuroprzekaźnictwo poprzez bezpośrednie oddziaływanie na glutaminianowe receptory NMDA. Ponadto przenoszenie sygnału może być modulowane przez zmiany polarności błony komórkowej, indukowane elektrogenicznym charakterem transportu glutaminy. Co więcej, Gln kontroluje syntezę tlenku azotu (transmitera gazowego), poprzez regulowanie napływu jego prekursora – argininy.

2.1.2. Pamięć

Glutamina oddziałując na swoiste receptory (AMPA i NMDA), szczególnie w obrębie hipokampa, przyczynia się do indukcji zjawiska długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP, ang. long term potentiation). Stanowi ono podstawę tworzenia się nowych połączeń między neuronami, co jest kluczowe dla sprawnego przyswajania informacji, formowania się pamięci i uczenia nowych rzeczy. Wyniki badań klinicznych potwierdziły, że L-glutamina przyczynia się do znaczącej poprawy pamięci.

2.2. Wpływ na układ ruchu

2.2.1. Synteza białka mięśniowego

Glutamina to aminokwas dominujący w mięśniach szkieletowych człowieka. Ma on istotny wpływ na homeostazę mięśniową oraz syntezę białek tej tkanki. Prawidłowe stężenie Gln w organizmie wspomaga procesy anaboliczne, natomiast deficyt wywołuje katabolizm mięśniowy. Zbyt intensywny trening siłowy może skutkować zwiększonym zapotrzebowaniem na ten związek, co wiąże się z koniecznością suplementacji.

2.2.2. Wysiłek fizyczny i immunologia

Ćwiczenia wytrzymałościowe wykonywane dłużej niż 2 h obniżają poziom glutaminy w surowicy krwi. Wyrównanie tego deficytu jest możliwe zarówno dzięki suplementacji Gln, jak również zwiększeniu spożycia protein wraz z pożywieniem (w ilości ok. 20-30 g białka pochodzenia zwierzęcego). Taka podaż glutaminy pozwala także zapobiec osłabieniu układu odpornościowego, które może nastąpić w wyniku zbyt długotrwałego i intensywnego treningu wydolnościowego. Ćwiczenia stymulują produkcję i uwalnianie cytokiny – interleukiny-6 (IL-6) – z mięśni szkieletowych. Podczas takiego wysiłku fizycznego poziom glutaminy we krwi spada, co może wiązać się z redukcją tej cytokiny w osoczu, poprzez hamowanie jej syntezy i uwalniania z tkanki mięśniowej. Długotrwały trening układu sercowo-naczyniowego, dzięki redukcji poziomu glutaminy, powoduje stłumienie odpowiedzi immunologicznej, uwarunkowane utrudnieniem różnicowania leukocytów.

2.2.3. Wytrzymałość

Za przyczynę ośrodkowego i obwodowego zmęczenia uznaje się wzrost stężenia amoniaku we krwi podczas ćwiczeń wytrzymałościowych. Zaobserwowano, że zażywanie Gln podczas długotrwałego treningu zwiększa zarówno jego wydajność, jak i efektywność ćwiczeń poprzez korzystne obniżenie stężenia NH3, zależne od glutaminy.

2.2.4. Glikogen

Glikogen to gromadzony w wątrobie i tkance mięśni szkieletowych polisacharyd, będący energetycznym materiałem zapasowym. Glutamina umożliwia tkance mięśniowej szybką odbudowę zasobów glikogenu, zużytego w trakcie wzmożonej aktywności fizycznej. Jest to możliwe, ponieważ wzrost stężenia Gln aktywuje enzym syntazę glikogenową (poprzez defosforylację).

2.3. Wpływ na układ odpornościowy

Kolejną funkcją glutaminy jest wsparcie układu immunologicznego. Stanowi ona główny substrat energetyczny wykorzystywany przez leukocyty i przyczynia się do ich namnażania. Gln jest także niezbędna do proliferacji limfocytów stymulowanych mitogenami oraz cytokinyny interleukiny-2 (IL-2), która jest najważniejszym czynnikiem wzrostu dla limfocytów T. Ponadto glutamina bierze udział w produkcji interferonu typu II, którym jest mediator odpowiedzi odpornościowej interferon-gamma (IFN-γ). Jednak dokładny mechanizm modulowania układu immunologicznego wciąż pozostaje niejasny. Przypuszcza się, że L-glutamina efekt ten wywołuje za pośrednictwem jelit. Prawdopodobnie aminokwas ten dostarczony do organizmu działa bezpośrednio na tkankę limfoidalną związaną z jelitem (GALT, ang. gut-associated lymphoid tissue), stymulując odpowiedź immunologiczną.

2.3.1. Nowotwory

Elementem odpowiedzi odpornościowej nieswoistej są tzw. naturalni zabójcy (NK, ang. natural killers). Chronią one organizm przed wirusami oraz nowotworami. NK wykazują zdolność do rozpoznania antygenów na występujących w organizmie człowieka komórkach rakowych oraz natychmiastowego ich zniszczenia. Dowiedziono, że inkubacja naturalnych zabójców w obecności IL-2 warunkuje silniejsze działanie przeciwnowotworowe. Tak stymulowane NK nazwano komórkami zabójczymi aktywowanymi limfokinami (LAK, ang. lymphokine activated killers). Wszczepia się je pacjentom onkologicznym, by pobudzić proces niszczenia nowotworu. Glutamina jest aminokwasem odpowiedzialnym za aktywne działanie i przeżycie LAK w ustroju gospodarza. Ponadto, z przeprowadzonych na zwierzętach badań wynika, że Gln chroni błonę śluzową górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego przed działaniem chemioterapii i radioterapii, jak również zapobiega skutkom ubocznym związanych z naświetlaniem, takim jak biegunka.

2.4. Wpływ na układ trawienny

2.4.1. Jelita

Glutamina jest elementem tkanki łącznej jelit i korzystnie wpływa na ich funkcjonowanie. Przede wszystkim bierze udział w integralności i funkcjach bariery jelitowej, wspomaga namnażanie komórek jelitowych oraz niweluje objawy zespołu jelita drażliwego (IBS, ang. Irritable Bowel Syndrome). Dowiedziono, że suplementacja Gln zapobiega rozwojowi, a w niektórych przypadkach całkowicie odwraca występowanie zespołu nieszczelnych jelit. Glutamina odgrywa istotną rolę w łagodzeniu zwiększonej przepuszczalności jelit spowodowanej: nadużywaniem alkoholu (jego metabolit – aldehyd octowy odpowiada za powstawanie tego schorzenia) chemioterapią, radioterapią oraz sepsą. Ponadto suplementacja tego aminokwasu stymuluje syntezę białek w jelitach oraz pomaga w absorbowaniu wody przez ten narząd, podnosząc nawodnienie organizmu. Co więcej, glutamina z osocza krwi oraz Gln i Glu pochodzące z diety są substratami do syntezy innego aminokwasu – argininy w jelicie cienkim.

2.4.2. Żołądek

Dowiedziono, że L-glutamina jako główny składnik wyściółki układu pokarmowego przyspiesza gojenie się wrzodów trawiennych występujących przede wszystkim w żołądku, ale także w dwunastnicy.