Kreatyna | Creatine

1.1. Historia i pochodzenie

Kreatyna jest związkiem organicznym, którego nazwa pochodzi od greckiego słowa kreas (mięso). Została odkryta jako organiczny składnik mięsa na początku XIX wieku. W 1832 roku Michel Eugène Chevreul wyodrębnił ją z zasadowego wodnego ekstraktu mięśni szkieletowych. W późniejszych latach kontynuowano badania nad jej obecnością w tkankach ssaków. Na podstawie ich wyników stwierdzono, że w tkankach mięśniowych lisów upolowanych tuż po próbie ucieczki stężenie kreatyny było wyższe niż u zwierząt w spoczynku. To potwierdziło hipotezę dotyczącą wpływu pracy mięśni na stężenie tej substancji. W tym samym czasie odkryto obecność produktu rozkładu kreatyny – kreatyniny – w moczu. W 1927 r. zanotowano obecność pochodnej kreatyny – fosfokreatyny – w tkance mięśniowej i uznano jej istotną rolę w transportowaniu energii w organizmie. Po przeprowadzeniu eksperymentu dotyczącego spożycia dużych ilości kreatyny stwierdzono, że jej poziom w moczu nie jest miarodajnym wskaźnikiem rzeczywistego stężenia. Powstała hipoteza o kumulowaniu kreatyny w mięśniach.

Kreatyna jest produkowana w wątrobie, nerkach i trzustce, skąd transportowana jest do innych tkanek. Średnia szybkość jej wytwarzania to około 1 g dziennie u osób młodych. Pozostała część kreatyny dostępna dla organizmu jest pozyskiwana z pożywienia w ilości około 1 g na dobę. Najwyższe jej stężenie odnotowuje się w mięśniach szkieletowych i w mięśniu sercowym. Przyjmuje się, że 95% zapasów kreatyny w organizmie znajduje się w mięśniach szkieletowych, a pozostałe 5% w mózgu, wątrobie, nerkach i jądrach.

Do procesu biosyntezy kreatyny niezbędne są trzy aminokwasy: glicyna, arginina i metionina (dokładnie S-adenozylometionina, SAM) oraz trzy enzymy: amidynotransferaza glicyny (L-arginina, AGAT), N-metylotransferaza guanidynooctanu (GAMT) i adenozylotransferaza metioniny (ATM). W pierwszym etapie grupy amidynowe argininy są przenoszone na cząsteczki glicyny – powstaje L-ornityna i kwas guanidynooctowy (GAA). Reakcja ta jest katalizowana przez AGAT. Następnie kwas guanidynooctowy jest metylowany przez SAM przy udziale enzymu GAMT. Stężenie SAM jest determinowane przez stężenie kwasu foliowego i witaminy B12, których niedobór zaburza syntezę tego aminokwasu. Etap pierwszy (wytwarzania GAA) decyduje o szybkości reakcji syntezy kreatyny.

Regulacja stężenia kreatyny zachodzi w wyniku ujemnego sprzężenia zwrotnego. To oznacza, że wzrost stężenia kreatyny powoduje spadek stężenia i aktywności metabolicznej kluczowego enzymu jej biosyntezy – AGAT. Stosowanie postów lub diet niskobiałkowych, niedobór witaminy E, hormonu wzrostu i hormonów tarczycy również zmniejsza aktywność metaboliczną AGAT. W regulacji jego stężenia biorą także udział hormony płciowe – testosteron podwyższa poziom tego enzymu, natomiast estrogeny go obniżają.

Nieprawidłowości w biosyntezie kreatyny spowodowane wadami genetycznymi u ludzi występują rzadko. Najczęściej diagnozowanym przypadkiem jest mózgowy deficyt kreatyny, CCD (ang. cerebral creatine deficiency), spowodowany mutacją w genie slc6a8 (ang. sodium- and chloride-dependent creatine transporter 1, CreaT1). Gen ten koduje białko o tej samej nazwie, odpowiadające za transport kreatyny w organizmie. Zaburzenie to jest związane z chromosomem X i występuje u około 1% mężczyzn. Głównymi objawami CCD są: upośledzenie umysłowe, cechy autystyczne, zaburzenia mowy i funkcji motorycznych bądź drgawki. Suplementacja kreatyną u pacjentów dotkniętych tym schorzeniem nie przynosi satysfakcjonujących efektów terapeutycznych.

Istnieją również wady genetyczne dziedziczone autosomalnie recesywnie związane z zaburzeniem aktywności enzymów – AGAT lub GAMT. W ich leczeniu stosuje się suplementację kreatyną. Deficyt GAMT może skutkować pojawieniem się wielu objawów klinicznych, od opóźnienia rozwoju, w tym braku wykształcenia mowy, aż po ciężkie ataki epilepsji. W osoczu, moczu i mózgu odnotowuje się obecność GAA.

1.2 Klasyfikacja

Ze względu na właściwości biochemiczne kreatyna jest zaliczana do grupy protein, mimo zawartości azotu i kwasów azotowych. W odróżnieniu od typowych białek, synteza kreatyny nie wymaga wytworzenia wiązań peptydowych, a podczas jej rozkładu w nerkach nie zachodzi dezaminacja (wydzielanie azotu).

Kreatyna należy do składników suplementów diety stosowanych przez sportowców w celu poprawy stanu zdrowia i osiąganych wyników. Najczęściej stosowaną i badaną formą kreatyny jest monohydrat kreatyny (CM). Wykazano, że poprawia on wydajność ćwiczeń i zwiększa beztłuszczową masę ciała.

Kreatyna jest także środkiem stosowanym w terapiach zaburzeń takich jak: miopatie zapalne, miopatia mięśniowa Duchenne’a, choroby ośrodkowego układu nerwowego (np. choroby Parkinsona, Huntingtona i Alzheimera), cukrzyca typu II, osteoporoza oraz wady wrodzone związane z zaburzeniem biosyntezy kreatyny.

Kreatyna jest stosowana także jako suplement diety o udowodnionym wpływie na jakość funkcji poznawczych. Jej korzystne działanie polega na regulacji poziomu glukozy w sposób niezależny od insuliny. Wykazuje także działanie neuroprotekcyjne, ponieważ hamuje procesy prowadzące do dysfunkcji mitochondriów.

1.3 Występowanie

Źródło kreatyny to przede wszystkim mięso, ryby i podroby. Najwyższe stężenie tego związku występuje w surowej wołowinie (0,9g/100g), śledziach (0,9g/100g) i łososiach (0,9g/100g), mniejsze – w mleku (0,02 g/100g) czy żurawinie (0,002 g/100g). Wysoka temperatura i środowisko kwasowe powoduje rozkład kreatyny.

Większość kreatyny w ludzkim organizmie jest obecna w dwóch formach – w postaci fosforylowanej, która stanowi 60% zapasów, lub w postaci wolnej (40% zapasów). W organizmie młodego mężczyzny o masie ciała 70 kg obecne jest około 120–140 g kreatyny. Ilość ta może się wahać w zależności od typu włókien mięśni szkieletowych i ilości masy mięśniowej. Kreatyna może być usunięta z krwi poprzez transport do narządów lub przez filtrację nerkową.

W preparatach suplementacyjnych wykorzystuje się różne formy kreatyny, tj. monohydrat kreatyny (CM), kreatyna bezwodna, sole kreatyny (pirogroniany, cytryniany, jabłczany, fosforany, chelaty magnezowe, orotany), estry kreatyny (estry etylowe, glukoniany). Popularna jest także kreatyna musująca, czyli cytrynian lub monohydrat kreatyny z kwasem cytrynowym i wodorowęglanem.

2.1. Układ mięśniowy

2.1.1. Trening anaerobowy

Przyjmowanie kreatyny wpływa korzystnie na wyniki treningu anaerobowego. W jednym z eksperymentów badani przyjmowali dawki 25 g tego związku dziennie przez tydzień i 5 g dziennie przez kolejne 11 tygodni. Grupa kontrolna otrzymywała placebo. U osób przyjmujących kreatynę już po 1. tygodniu poziom kreatyny mięśniowej wzrósł o 22% i po 12 tygodniach od rozpoczęcia suplementacji nadal był wyższy niż u osób przyjmujących placebo. Po 12 tygodniach wzrost efektywności ćwiczeń siłowych był o 8% większy u osób suplementujących kreatynę. U tych otrzymujących placebo całkowite stężenie kreatyny w mięśniach nie uległo zmianie. W innym badaniu zaobserwowano, że osoby przyjmującej kreatynę osiągają lepsze wyniki w testach sprawdzających siłę fizyczną. Odnotowano u nich wyższą o 8% wydajność przy maksymalnym obciążeniu w pojedynczym powtórzeniu, tzw. 1RM (ang. one repetition maximum), oraz wzrost o 14% maksymalnej liczby powtórzeń przy danym obciążeniu.

Przyjmowanie kreatyny pozwala na szybszą regenerację ATP pomiędzy seriami treningu oporowego, a w efekcie umożliwia prowadzenie bardziej intensywnych treningów. Może także ułatwiać wychwyt zwrotny jonów wapnia do siateczki sarkoplazmatycznej. Efektem jest krótszy czas generowania skurczu mięśnia, a to pozwala wykonać więcej powtórzeń w jednostce czasu. Dodatkowym efektem suplementacji kreatyną, połączonej z treningiem, jest zwiększona akumulacja glikogenu mięśniowego. Przyjmowanie tego związku jest zatem korzystne dla osób trenujących, ponieważ zwiększa zasoby energetyczne w mięśniach i pozwala na zwiększenie intensywności ćwiczeń.

2.1.2. Wzrost masy mięśniowej

Uczestnicy jednego z eksperymentów przyjmowali suplementy zawierające białko i węglowodany. Część z nich otrzymała suplementy zawierające dodatkowo 0,1 g kreatyny na 1 kg masy ciała dziennie. W czasie badania stosowali też trening oporowy. Zaobserwowano znacznie większy wzrost beztłuszczowej masy ciała u osób, które przyjmowały suplementy zawierające kreatynę. W innym badaniu, oprócz zwiększenia masy mięśniowej, odnotowano wzrost poziomu mRNA kolagenu o 250% po 5 dniach podawania 21 g kreatyny dziennie. Zmiana ta powoduje zwiększenie stężenia kolagenu, czyli jednego z białek wchodzących w skład tkanki mięśniowej. Kolagen, jako główny budulec chrząstki stawowej, zwiększa jej elastyczność i wytrzymałość, a tym samym usprawnia pracę stawów.

W podobnym badaniu, trwającym 8 tygodni, uczestnicy również wykonywali trening oporowy. W pierwszym tygodniu otrzymywali 0,25 g kreatyny na 1 kg beztłuszczowej masy ciała dziennie, a w pozostałych siedmiu – 0,06 g. W porównaniu z grupą otrzymującą placebo, odnotowano u nich większy wzrost beztłuszczowej masy ciała i zwiększenie poziomu insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1, ang. insulin-like growth factor). IGF-1 odpowiedzialny jest za wzrost tkanek, w tym tkanki mięśniowej, oraz za zwiększenie stężenia kolagenu.

Na podstawie wyników biopsji mięśni stwierdzono, że stężenie kreatyny jest niższe u wegetarian i wegan. Ten sam eksperyment wykazał, że wskutek przyjmowania tego peptydu u tych dwóch grup wzrost beztłuszczowej tkanki mięśniowej oraz wzrost stężenia kreatyny w mięśniach jest większy niż u osób spożywających mięso. Oznacza to, że suplementacja kreatyny jest bardziej efektywna u osób, które nie spożywają jej na co dzień.

2.2.3. Trening aerobowy

Przeprowadzono badania nad wpływem suplementacji kreatyny na metabolizm kwasu mlekowego u mężczyzn uprawiających wioślarstwo wytrzymałościowe. Wyniki wykazały, że przyjmowanie kreatyny spowodowało spadek akumulacji kwasu mlekowego we krwi i wzrost progu mleczanowego. Kwas mlekowy (mleczan) powstaje w mięśniach na skutek spalania glukozy. Jego stężenie wzrasta wraz z intensywnością i długością treningu, co powoduje spadek wydolności fizycznej. Z kolei próg mleczanowy to maksymalne stężenie kwasu mlekowego, przy którym jego neutralizacja w organizmie zachodzi efektywnie. Po przekroczeniu tej wartości nadmiar kwasu mlekowego gromadzi się w tkance mięśniowej, tworząc tzw. zakwasy. Zatem suplementacja kreatyną ułatwia regenerację mięśni po treningu.

2.2. Układ nerwowy

2.2.1. Pamięć krótkotrwała

Przeprowadzono badanie z udziałem 45 młodych, dorosłych wegetarian. Uczestnicy przyjmowali 5 g kreatyny dziennie przez 6 tygodni. Po tym czasie odnotowano u nich poprawę pamięci krótkotrwałej i wyników testu matryc Ravena RAPM (ang. Raven’s Advanced Progressive Matrices) służącego do pomiaru inteligencji ogólnej. Podobne wyniki otrzymano w badaniu z udziałem osób trenujących, mających problemy ze snem. Udowodniono, że suplementacja tego związku wpływa korzystnie na procesy zapamiętywania u osób aktywnych fizycznie przy jednoczesnej deprywacji snu (18-, 24- i 36-godzinnym braku snu). Uczestnicy przyjmowali 5 g monohydratu kreatyny w ciągu tygodnia poprzedzającego wykonanie badania. U osób suplementujących kreatynę zaobserwowano istotną poprawę wyników testu badającego jakość pamięci krótkotrwałej.

Kreatyna usprawnia procesy poznawcze dzięki temu, że odgrywa dużą rolę w dostarczaniu energii do najbardziej aktywnych metabolicznie regionów mózgu, głównie do komórek hipokampa i dendrytów komórek piramidowych kory mózgowej. Ponadto przyjmowanie tego suplementu redukuje zmęczenie, będące skutkiem np. deprywacji snu. Wszystko to sprawia, że neurony odpowiedzialne za pamięć krótkotrwałą są lepiej odżywione i dotlenione, dzięki czemu funkcjonują efektywniej. Udowodniono, że wegetarianie mogą czerpać większe korzyści z suplementacji – zwłaszcza krótkotrwałej – kreatyną niż osoby spożywające na co dzień mięso

2.2.2. Koncentracja

Wykazano, że osoby suplementujące 5 g estru etylowego kreatyny przez 2 tygodnie uzyskały lepsze wyniki w testach badających zdolność skupienia uwagi niż osoby przyjmujące placebo. Poprawę odnotowano także przy przyjmowaniu 20 g monohydratu kreatyny dziennie przez 5 dni.

2.2.3. Myślenie logiczne

Odnotowano poprawę zdolności myślenia logicznego i matematycznego w wyniku suplementacji kreatyną u osób starszych, które potrzebują dodatkowego wspomagania energetycznego dla zachowania pełni funkcji poznawczych. Korzystny wpływ przyjmowania tego związku udowodniono także u osób cierpiących na chroniczny stres i choroby neurodegeneracyjne, które to stany również wiążą się z nieprawidłowym metabolizmem energetycznym neuronów. Przyjmowanie kreatyny może mieć działanie terapeutyczne, ponieważ związek ten usprawnia recykling cząsteczek ATP, głównego nośnika energetycznego komórek, w tym komórek nerwowych.

2.2.4. Choroba Huntingtona

Choroba Huntingtona (HD) jest chorobą genetyczną ośrodkowego układu nerwowego. W wyniku mutacji genetycznej wytwarzanie jest neurotoksyczne białko – huntingtyna, powodujące dysfunkcje mitochondriów. Zmiany dotyczą przede wszystkim jądra ogoniastego, skorupy i kory mózgowej. Skutkują zaburzeniami ruchowymi, psychicznymi oraz otępieniem.

Leczenie kreatyną stabilizuje stężenie jonów wapnia wewnątrz komórek. W efekcie hamuje powstawanie w wewnętrznej błonie mitochondriów megakanałów mitochondrialnych o wysokiej przepuszczalności (MPTP, ang. mitochondrial permeability transition pore), które są przyczyną apoptozy i nekrozy komórek. Zatem kreatyna zmniejsza niekorzystne skutki choroby Huntingtona: uszkodzenia neuronów hipokampa i istoty czarnej.

Kolejny potencjalny mechanizm neuroprotekcyjny kreatyny polega na tym, że jej fosforylowana forma (PCr) stymuluje wychwyt glutaminianu w synapsach komórek nerwowych. Tym samym spada stężenie glutaminianu zewnątrzkomórkowego. Oprócz bezpośredniego wpływu na cykl Glu-Gln, kreatyna wpływa też na inne procesy. Josforylacja kreatyny do fosfokreatyny dostarcza dodatkowe ADP do mitochondrialnego łańcucha oddechowego, zmniejszając produkcję wolnych rodników. Fosfokreatyna jest dobrym źródłem energii w okresach dużego zapotrzebowania energetycznego i funkcjonuje jako efektywny transporter energii między miejscami jej produkcji (mitochondria) i wykorzystania (np. cytozol).

Suplementacja kreatyny zapobiega degradacji neuronów ruchowych występującej w stwardnieniu zanikowym bocznym, które często występuje u chorych na HD. Zmiany dotyczą komórek nerwowych rogu przedniego rdzenia kręgowego i neuronów dopaminergicznych istoty czarnej.

2.2.5. Choroba Alzheimera

Choroba Alzheimera (AD, ang. Alzheimer’s disease) jest chorobą neurodegeneracyjną prowadzącą do postępującej demencji. Charakteryzuje się utratą neuronów, zwłaszcza układu cholinergicznego, oraz pojawieniem się dwóch typowych zmian w mózgu, zwanych splątkami neurofibrylarnymi i blaszkami amyloidowymi. Te ostatnie tworzą się wskutek gromadzenia się beta-amyloidu, co jest wynikiem mutacji w białku prekursorowym amyloidu beta (APP, ang. amyloid precursor protein).

Mitochondrialna kinaza kreatynowa (uMt-CK, ang. ubiquitous mitochondrial creatine kinase) tworzy kompleks z białkami z rodziny APP, co zaburza jej prawidłowy transport do mitochondriów i wpływa negatywnie na metabolizm komórkowy. Suplementacja kreatyną we wczesnych stadiach AD może zapobiegać tym procesom lub opóźniać ich wystąpienie.

2.2.6. Choroba Parkinsona

Leczenie choroby Parkinsona bazuje na przywróceniu odpowiedniego poziomu metabolizmu komórkowego i poprawie funkcji mitochondriów. Udowodniono, że doustna suplementacja kreatyną chroni przed niedoborem dopaminy u myszy cierpiących na tę chorobę. Zapobiega też obumieraniu neuronów w istocie czarnej.

2.2.7. Stwardnienie zanikowe boczne

Wykazano, że doustne podawanie kreatyny powoduje poprawę sprawności motorycznej i wydłużenie czasu przeżycia u myszy chorych na stwardnienie zanikowe boczne. Dodatkowo suplementacja kreatyną chroni przed utratą neuronów zarówno w istocie czarnej, jak i w korze ruchowej oraz zmniejsza poziom uszkodzeń oksydacyjnych.

2.2.8. Udar niedokrwienny mózgu

Wyniki badań naukowych świadczą o tym, że po udarze niedokrwiennym stężenie kreatyny w mózgu jest obniżone. Podczas jednego z eksperymentów zanurzono fragmenty szczurzego hipokampa w roztworach kreatyny o stężeniu 0,03–3 mmol/l, a następnie poddano je działaniu środowiska beztlenowego. Niedobór tlenu spowodował spadek stężenia fosfokreatyny i ATP, co przyczyniło się do obumierania komórek nerwowych. Kreatyna zwiększyła stężenie cząsteczek ATP. Im wyższe było stężenie kreatyny w roztworze, tym mniej neuronów obumierało. Ponadto zapobiegła zaburzeniu syntezy białek. Wyniki te wskazują, że kreatyna może zapobiec uszkodzeniom anoksycznym, stabilizując stan energetyczny komórek nerwowych. Ponadto szczury, którym podawano kreatynę przed indukowanym niedotlenieniem mózgu miały o 25% mniejszy obrzęk tkanki mózgowej w porównaniu z grupą kontrolną.

W jednym z badań obserwowano poziom degeneracji neuronów po udarze wywołanym zamknięciem tętnicy środkowej mózgu. Myszy, którym podawano kreatynę miały znacznie mniej uszkodzeń w porównaniu z grupami kontrolnymi. Korzystny wpływ kreatyny wynika m.in. z utrzymania procesów energetycznych na właściwym poziomie i z hamowania aktywacji kaspazy, enzymu degradującego białka komórkowe. Wyniki potwierdzają, że kreatyna może być stosowana jako środek profilaktyczny u pacjentów z wysokim ryzykiem udaru mózgu. Duże nadzieje wiąże się z opracowaniem leków na bazie kreatyny lub fosfokreatyny, których cząsteczki przekraczają barierę krew-mózg i barierę błony komórkowej.

2.3. Działanie przeciwutleniające

Suplementacja kreatyną chroni przed spadkiem stężenia glutationu, białka działającego detoksykacyjnie i przeciwutleniająco, a także stymulującego układ odpornościowy. Kreatyna powoduje także wzrost stężenia dysmutazy ponadtlenkowej, kluczowego enzymu bariery antyoksydacyjnej organizmu.

2.4. Działanie antynowotworowe

Wykazano, że kreatyna hamuje tempo wzrostu komórek nowotworowych. W komórkach zmienionych chorobowo zachodzi gwałtowny wzrost ekspresji genu slc6a8. Gen ten koduje białko zmniejszające wychwyt kreatyny do komórek, m.in. limfocytów T. Niski poziom kreatyny powoduje spadek metabolizmu tych komórek i w efekcie obniżenie jakości odpowiedzi immunologicznej. Wykazano, że suplementacja kreatyną u myszy znacząco zmniejszyła wzrost guza. Jest to obiecujące odkrycie, podkreślające potencjał kreatyny jako suplementu wspomagającego immunoterapię nowotworów opartą na limfocytach T.

2.5 Układ krwionośny

2.5.1. Serce

Kreatyna wpływa korzystnie na funkcjonowanie mitochondriów komórek mięśnia sercowego. Stanowi także, obok kwasów tłuszczowych, główne źródło energii dla komórek mięśnia sercowego, jako preferowany substrat w okresach niedotlenienia. Suplementacja kreatyną może zatem mieć korzystny wpływ na regenerację serca po zawałem serca.

2.5.2. Erytrocyty

Wyniki badań wskazują, że u zdrowych osób w wieku 49-65 lat stężenie kreatyny w erytrocytach maleje. Suplementacja kreatyny w dawkach 5g 4 razy dziennie przez 5 dni może zwiększyć jej stężenie w czerwonych krwinkach o ok. 130%. Przyczynia się to do usprawnienia procesów energetycznych w erytrocytach, a tym samym usprawnia transport tlenu do komórek organizmu.

2.5.3. Zmiany miażdżycowe

Homocysteina jest produktem ubocznym syntezy kreatyny. Jej podwyższony poziom przyczynia się do występowania chorób sercowo-naczyniowych. Przyjmuje się, że podwyższenie stężenia homocysteiny o 5 µm/l powoduje zwiększenie ryzyka wystąpienia zmian miażdżycowych o 60-80%. Wyniki badań z udziałem szczurów chorych na ostrą niewydolność nerek wykazały, że kreatyna może obniżać poziom homocysteiny. Sugeruje to, że kreatyna może zapobiegać rozwojowi chorób układu sercowo-naczyniowego.

2.5.4. Poziom cholesterolu

34 badanych z całkowitym stężeniem cholesterolu przekraczającym 200 mg/dl otrzymywało 5 g kreatyny lub placebo przez 56 dni. Kreatynę i placebo przyjmowano 4 razy dziennie przez 5 dni, a następnie 2 razy dziennie przez 51 dni. Wykazano, że suplementacja kreatyną spowodowała redukcję poziomu całkowitego cholesterolu w 8. tygodniu o 5%. Poziom lipoprotein o bardzo małej gęstości (vLDL, ang. very low density lipoprotein), odpowiedzialnych za transport większości trójglicerydów uwalnianych z wątroby, również spadł o 22%.