IDRA-21

1.1. Historia i pochodzenie

IDRA-21 to organiczny związek chemiczny opracowany w latach 90. XX wieku. Pod względem strukturalnym jest pochodną benzotiadiazyny. Jej cząsteczki występują w postaci dwóch izomerów optycznych, które różnią się od siebie nie tylko zdolnością do skręcania światła spolaryzowanego, ale również właściwościami farmakologicznymi. Udowodniono bowiem, że jedynie enancjomer (+)-IDRA-21 wykazuje aktywność biologiczną.

1.2. Klasyfikacja

IDRA-21 jest zaliczana do grupy związków o działaniu nootropowym. Działa jako modulator receptora glutaminergicznego AMPA, dzięki czemu wspomaga zdolności poznawcze, takie jak pamięć, motywacja do działania czy koncentracja.

1.3. Występowanie

IDRA-21 jest związkiem otrzymywanym na drodze syntezy laboratoryjnej, nie występuje w przyrodzie.

2.1. Wpływ na neuroprzekaźnictwo

IDRA-21 działa jako pozytywny allosteryczny modulator receptora AMPA. Przyłączając się do niego poza miejscem wiązania pierwszorzędowego ligandu, pomaga zwiększyć jego aktywność, wzmacniając efekt pobudzenia receptora i zapobiegając jego desensytyzacji. W ośrodkowym układzie nerwowym glutaminian pełni funkcję głównego neuroprzekaźnika pobudzającego. Jest niezbędny do prawidłowego przebiegu licznych procesów poznawczych, w tym do uczenia się i przyswajania nowych informacji.

2.2. Wpływ na zdolności poznawcze

Rezultaty licznych badań potwierdziły skuteczność IDRA-21 jako czynnika poprawiającego zdolności poznawcze. Testy przeprowadzone z wykorzystaniem szczurów wykazały, że jej doustne przyjmowanie znacząco wpływało na poprawę wyników zwierząt w testach biernego unikania i labiryntu wodnego, czego nie obserwowano w przypadku placebo. W tym samym eksperymencie zmniejszono zdolności poznawcze szczurów poprzez podanie im alprazolamu (związku z grupy benzodiazepin – pozytywnych allosterycznych modulatorów receptora GABA-A) i skopolaminy (kompetytywnego antagonisty receptora muskarynowego acetylocholiny). Wykazano również, że efekty IDRA-21 są 20-30 razy silniejsze niż w przypadku aniracetamu.

Podobne wyniki otrzymano, poddając szczury testowi rozpoznawania obiektów, który mierzy sprawność pamięci epizodycznej u gryzoni na podstawie ich reakcji na przedmiot znany i nowy po 24 godzinach od pierwszej ekspozycji. Podawanie IDRA-21 na godzinę przed każdą sesją testu znacząco poprawiło rozpoznawanie widzianych wcześniej przedmiotów. Najlepsze wyniki otrzymywano, gdy gdy szczury przyjmowały ten związek zarówno przed prezentacją przedmiotu, jak i przed próbą jego rozpoznawania. Nie zaobserwowano wytwarzania się tolerancji na działanie wielokrotnie podawanej IDRA-21.

Wykazano również korzystny efekt IDRA-21 na funkcjonowanie ośrodkowego układu nerwowego u naczelnych. W jednym z testów dwie małpy z gatunku patas rudy miały za zadanie nauczyć się wciskania określonej kombinacji przycisków. Podawano im alprazolam, który znacznie pogarszał wydajność uczenia się. Jednakże działanie to było zniesione, gdy na godzinę przed tą benzodiazepiną małpy otrzymywały aniracetam (w dawce 30 mg/kg masy ciała) lub IDRA-21 (w dawkach 3 i 5,6 mg/kg masy ciała).

W innym eksperymencie, z udziałem rezusów w wieku od 7 do 27 lat, małpy zostały nauczone naciskania przycisku odpowiadającego kolorem prezentowanemu obrazowi. Czas między jego wyświetleniem, a naciśnięciem przycisku stanowił tu miarę zdolności poznawczych. U młodszych zwierząt (średnia wieku ok. 10 lat) IDRA-21 w dawce 0,15-10 mg/kg masy ciała powodowała znaczące skrócenie tego okresu w porównaniu do placebo. Efekt ten utrzymywał się do 48 godzin. W grupie starzejących się małp (powyżej 20 roku życia), u których opóźnienie naciśnięcia przycisku było większe w stosunku do młodszych osobników, IDRA-21 również okazała się skuteczna, choć efekty były nieco mniejsze.

Skutki działania IDRA-21 były także porównywane z hupercyną A, inhibitorem acetylichinoesterazy (enzymu unieczynniającego acetylocholinę). W tym celu makakom prezentowano kilka przedmiotów, które następnie zasłaniano na okres od 10 do 90 sekund. Następnie przedmioty prezentowane były ponownie, lecz towarzyszył im jeden nowy. Zadaniem małp było wskazać go, za co zostawały nagrodzone porcją jedzenia. Podanie hupercyny A pomagało poprawić wyniki tym osobnikom, które gorzej radziły sobie z testem, jednak nie tym, które osiągały najlepsze rezultaty – w tym przypadku obserwowano efekt odwrotny. W przeciwieństwie do niej, IDRA-21 znacznie poprawiła wydajność, szczególnie w przypadku zwierząt, których początkowe rezultaty były gorsze.

2.3. Wpływ na długotrwałe wzmocnienie synaptyczne

Wyniki analiz naukowych pozwoliły potwierdzić, że IDRA-21 przyczynia się do stymulacji długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP, ang. long-term potentiation) w obrębie neuronów hipokampa. Zjawisko to stanowi podstawę neuroplastyczności – tworzenia się nowych połączeń między komórkami nerwowymi wskutek ich wielokrotnego jednoczesnego pobudzania. Dlatego też jest kluczowe dla procesu przyswajania informacji i zdobywania nowych umiejętności.

2.4. Wpływ na nastrój

Wyniki licznych badań naukowych świadczą o tym, że związki chemiczne wzmacniające aktywność receptora AMPA wykazują aktywność przeciwdepresyjną. W testach z wykorzystaniem gryzoni wykazano, że mają one potencjał podobny do trójpierścieniowego leku przewdepresyjnego imipraminy. Potwierdza to fakt, że zastosowanie antagonistów receptora AMPA niweluje korzystne efekty uzyskane przez podanie jego pozytywnych allosterycznych modulatorów. Efekt ten prawdopodobnie wynika ze zdolności tych związków do stymulowania produkcji czynnika neurotroficznego pochodzenia mózgowego (BDNF, ang. brain-derived neurotrophic factor), którego poziom często jest obniżony w przebiegu depresji.