...

Aniracetam | Ro-13-5057

Aniracetam jest związkiem z grupy racetamów. Wykazuje właściwości nootropowe, a głównym mechanizmem jego działania jest stymulacja receptorów AMPA. Jest skuteczny w poprawie pamięci i funkcji poznawczych. Prowadzone są także badania nad jego zastosowaniem w terapii płodowego zespołu alkoholowego (FAS).

Ciekawostka:

Naukowcy opracowali aż 17 związków zaliczanych do grupy racetamów. Oprócz aniracetamu do grupy tej należą m.in. nefiracetam, oksyracetam oraz coluracetam. Można wśród nich znaleźć również nieco mniej popularne związki takie jak: brywaracetam lub omberacetam (znany jako noopept).

Spis treści:

1. Co to jest Aniracetam | Ro-13-5057?

1.1. Historia i pochodzenie

Aniracetam jest związkiem z rodziny racetamów, opracowanym i opatentowanym w latach 70. XX wieku przez szwajcarski koncern Hoffmann-La Roche. Jak wszystkie racetamy, zawiera w cząsteczce pierścień pirolidonowy, będący pochodną kwasu γ-aminomasłowego (GABA). Choć uważany jest za analog piracetamu, największe podobieństwo strukturalne wykazuje w stosunku do nefiracetamu. Z tego względu jest też lepiej rozpuszczalny w tłuszczach niż piracetam.

1.2. Klasyfikacja

Podobnie jak inne racetamy, aniracetam wykazuje działanie nootropowe. Wpływa na gospodarkę neuroprzekaźnikową, szczególnie zaś na neuroprzekaźnictwo glutaminergiczne. Zwiększa zdolności poznawcze, ma także potencjał w terapii płodowego zespołu alkoholowego (FAS) i otępienia.

1.3. Występowanie

Aniracetam, tak jak pozostałe racetamy, jest substancją wytwarzaną w laboratoriach. Nie występuje w przyrodzie.

2. Jak działa Aniracetam | Ro-13-5057?

Aniracetam jest dobrze przyswajalny z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga już po ok. 20 minutach od spożycia. Okres jego półtrwania w organizmie wynosi zaledwie 35 minut, co wskazuje na to, iż jest on szybko metabolizowany. Większość (70%) przyjętego doustnie aniracetamu przetwarzana jest w wątrobie do kwasu 4,p-anizoaminomasłowego (ABA), będącego biologicznie aktywnym metabolitem.

2.1. Wpływ na gospodarkę neuroprzekaźnikową

Aniracetam jest allosterycznym modulatorem receptorów AMPA, jednego z czterech głównych receptorów kwasu glutaminowego. Jego cząsteczki nie przyłączają się do miejsca aktywnego, lecz stabilizują ich konformację po związaniu glutaminianu, co skutkuje zwiększeniem wrażliwości tych receptorów oraz spowalnia ich dezaktywację.

Aktywacja receptorów AMPA wpływa na zwiększenie uwalniania noradrenaliny z neuronów hipokampa. Na wydzielanie tego neuroprzekaźnika mają też wpływ receptory NMDA, których ligandem także jest glutaminian. Inhibitorem tych receptorów jest kwas kynureninowy. Zaobserwowano, że jego działanie, skutkujące zmniejszeniem uwalniania noradrenaliny, jest słabsze w obecności aniracetamu. Płynie stąd wniosek, iż racetam ten jest także modulatorem receptorów NMDA.

Obserwuje się też, że aniracetam wpływa na zmiany międzykomórkowego poziomu dopaminy i serotoniny w różnych strukturach mózgu, jednak naukowcy nie są zgodni co do kierunku tych zmian. Jedno z badań przeprowadzonych na szczurach wykazało, że stężenie pierwszej z nich zostało pod jego wpływem zmniejszone w obrębie prążkowia i podwzgórza, zaś drugiej – zmniejszone w podwzgórzu, lecz zwiększone w korze mózgu i prążkowiu. W innym eksperymencie wykazano, że uwalnianie obydwu z nich jest stymulowane w strukturach takich jak kora przedczołowa, jądro migdałowate i hipokamp. Podobny efekt uzyskano podając zwierzętom ABA, główny metabolit aniracetamu.

Przypuszcza się, że aniracetam może zwiększać przekazywanie sygnału przez nikotynowe receptory acetylocholinowe. W badaniu na szczurach stwierdzono też, że jest on w stanie zmniejszyć redukcję poziomu acetylocholiny w hipokampie wywołaną przez podanie zwierzętom skopolaminy.

2.2. Wpływ na pamięć i procesy uczenia się

Działanie aniracetamu zmniejszające stopień desensytyzacji receptorów w obrębie hipokampa sugeruje, że związek ten może wpływać korzystnie na proces formowania się pamięci. Wpływ ten może też być związany ze stymulacją uwalniania acetylocholiny. Nie bez znaczenia jest też zwiększenie, poprzez mechanizmy cholinergiczne, wydzielania dopaminy i serotoniny w obrębie kory przedczołowej – efektem może być poprawiona zdolność do oceniania.

Badanie przeprowadzone na świnkach morskich wskazuje, iż aniracetam jest w stanie zwiększyć w komórkach hipokampa efekt długotrwałego wzmocnienia synaptycznego (LTP, ang, long-term potentiation), powodującego wzrost wydajności przewodzenia impulsów nerwowych przez synapsy. Zwiększa też potencjał postsynaptyczny pobudzający (EPSP, ang. excitatory postsynaptic potential) w zakręcie zębatym i hipokampie, co odbywa się poprzez wpływ na receptory AMPA. W innym eksperymencie doustne podanie aniracetamu makakom pozwoliło na poprawę wyników w testach oceniających zdolności poznawcze. Badano działanie dawek 12,5, 25 oraz 50 mg/kg masy ciała, zaś największą skuteczność zaobserwowano przy dawce 25 mg.

Aniracetam może też być skuteczny w poprawie zdolności poznawczych oraz pamięci upośledzonych w wyniku procesu starzenia się. Badanie prowadzone z użyciem szczurów opierało się o czas, jaki zwierzęta te poświęcają eksploracji znanych sobie i nowych przedmiotów. W pierwszym przypadku czas ten jest znacznie krótszy. Jednak gryzonie starsze niż 20 miesięcy wydają się nie rozróżniać starych i nowych przedmiotów, poświęcając im jednakowo dużo czasu, podobnie jak młodsze osobniki po podaniu wywołującej amnezję skopolaminy. Zaobserwowano u obu tych grup 40-procentowy spadek poziomu acetylocholiny w korze mózgu. Podanie aniracetamu pozwoliło przywrócić do normy neuroprzekaźnictwo cholinergiczne i poprawić rozpoznawanie obiektów zarówno w przypadku zmian spowodowanych wiekiem, jak i działaniem skopolaminy.

2.3. Działanie neuroprotekcyjne

Przypuszcza się, że aniracetam może łagodzić zaburzenia pamięci i zdolności poznawczych wywołane przez różnego rodzaju czynniki, takie jak urazy, niedokrwienie mózgu czy też czynniki chemiczne. Jego aktywność przeciwko amnezji indukowanej przez podanie skopolaminy jest niemal dwukrotnie silniejsza niż w przypadku piracetamu.

W jednym z badań wywołano u szczurów zaburzenia funkcji poznawczych poprzez uszkodzenie mózgu. Następnie przez piętnaście dni podawano im aniracetam w dawkach 25 oraz 50 mg/kg masy ciała. Część zwierząt otrzymywała go natychmiast po urazie, zaś druga część – dopiero po kilkunastu dniach. We wszystkich przypadkach aniracetam okazał się skuteczny w redukcji deficytów poznawczych, co wykazały wyniki przeprowadzonych testów behawioralnych.

W badaniu przeprowadzonym in vitro, na kulturach tkankowych szczurzych astrocytów, udowodniono kolejne działanie neuroprotekcyjne aniracetamu. Dodanie do hodowli tego racetamu przed 24-godzinną inkubacją w warunkach naśladujących niedokrwienie mózgu znacząco zmniejszyło liczbę komórek, które uległy apoptozie. Zaobserwowano, iż w tych, które przeżyły, podniesiony był poziom ATP oraz fosfokreatyny. Zahamowaniu uległa z kolei aktywność kaspazy 3, enzymu biorącego udział w procesach apoptozy. Zmniejszony był też poziom reaktywnych form tlenu w komórkach. Co więcej, aniracetam skutecznie obniżał stopień apoptozy komórek inkubowanych z dodatkiem wortmaniny, substancji przyspieszającej śmierć komórkową.

Przeprowadzono także badanie z udziałem 44 osób cierpiących z powodu zaburzeń wywołanych przewlekłą ekspozycją na rozpuszczalniki organiczne. Ochotnicy przyjmowali aniracetam przez trzy miesiące, w dawce 1000 mg dziennie. Po upływie tego czasu nie zaobserwowano zmian neuropsychologicznych, z wyjątkiem poprawy funkcji wzrokowo-przestrzennych, widocznej w wynikach testów.

2.4. Działanie w patologicznych stanach mózgu

Badano także potencjał aniracetamu w terapii spektrum płodowych zaburzeń alkoholowych (FASD, ang. Fetal Alcohol Spectrum Disorders). Zespół ten wywołano u szczurów, podając doustnie ciężarnej samicy alkohol etylowy codziennie przez cały okres trwania ciąży. U młodych obserwowano nieprawidłowości behawioralne, w tym opóźniony rozwój prawidłowych odruchów, niską ciekawość i wysoki poziom niepokoju. Zaburzenia poznawcze, oceniane na podstawie odpowiednich testów, korelowały ze znaczna redukcją aktywności receptorów AMPA w obrębie hipokampa. Po upływie 18 dni od narodzin zwierzętom podawano aniracetam. Po 10 dniach suplementacji zaobserwowano zmniejszenie deficytów poznawczych i poprawę zdolności uczenia się. Wzrosła też aktywność receptorów AMPA. Wyniki te sugerują, iż aniracetam może mieć potencjał w leczeniu następstw płodowego zespołu alkoholowego.

Prowadzono również badania nad skutecznością aniracetamu w terapii demencji typu Alzheimera (DAT, ang. Dementia of Alzheimer Type). Ochotnicy przez 6 miesięcy stosowali aniracetam. W tym czasie co miesiąc poddawano ocenie ich stan zdrowia za pomocą testów behawioralnych i psychometrycznych. Zaobserwowano u nich znaczące różnice, w porównaniu do osób przyjmujących placebo, dotyczące poprawy parametrów psycho-behawioralnych.

Badano też wpływ aniracetamu na poprawę snu u pacjentów w zaawansowanym wieku, cierpiących z powodu zaburzeń naczyniowo-mózgowych. Ochotnicy poddani byli połączonej terapii Zopiklonem (lek nasenny z grupy pochodnych cyklopirolonu) i aniracetamem. U 78% osób zaobserwowano wydłużenie czasu trwania snu o ponad połowę.

2.5. Wpływ na niepokój i depresję

Aniracetam bywa stosowany u pacjentów po przebytym udarze w celu redukcji odczuwanego niepokoju. Zasadność tego działania potwierdzona została w badaniach na szczurach. Zwierzęta otrzymujące od 10 do 100 mg/kg masy ciała aniracetamu wykazywały zwiększenie częstotliwości interakcji społecznych i poświęconego na nie czasu. Efekt ten był hamowany całkowicie przez haloperidol i niemal całkowicie przez mekalaminę i ketanserynę. Wskazuje to, iż anksjolityczne działanie aniracetamu opiera się na mechanizmach angażujących receptory serotoninowe 5-HT2A, dopaminowe D2 i nikotynowe receptory acetylocholinowe.

Badania na szczurach wykazały także potencjał tego racetamu w przeciwdziałaniu depresji. Dawka 100 mg/kg masy ciała skutecznie zmniejszała objawy depresji u szczurów w zaawansowanym wieku. Podobne efekty uzyskiwano, podając zwierzętom metabolity aniracetamu. Ponieważ haloperidol i mekalamina hamowały to działanie, przypuszcza się, że odpowiedzialny jest za nie wpływ tego racetamu na neuroprzekaźnictwo cholinergiczne i dopaminergiczne. Przypuszcza się też, że znaczenie ma także główny mechanizm działania aniracetamu – modulacja receptorów AMPA.

3. Jak stosować Aniracetam | Ro-13-5057?

Nie masz dostępu do tych treści

Wygląda na to, że nie masz rangi Czytelnik,
aby ją otrzymać zaloguj się klikając na przycisk poniżej.

Bibliografia

  1. Baranova A.I., Whiting M.D., Hamm R.J. Delayed, Post-Injury Treatment with Aniracetam Improves Cognitive Performance after Traumatic Brain Injury in Rats. Journal of Neurotrauma. August 2006, 23(8): 1233-1240
  2. Bartolini L., Casamenti F., Pepeu G. Aniracetam restores object recognition impaired by age, scopolamine, and nucleus basalis lesions Pharmacology Biochemistry and Behavior Volume 53, Issue 2, February 1996, Pages 277–283
  3. Clarke Z., in xPharm: The Comprehensive Pharmacology Reference, 2007.
  4. Gabryel B, Chalimoniuk M, Małecki A, Strosznajder J. Effect of aniracetam on phosphatidylinositol transfer protein alpha in cytosolic and plasma membrane fractions of astrocytes subjected to simulated ischemia in vitro. Pharmacol Rep. 2005
  5. Gabryel B., Adamczyk J., Huzarska M., Pudełko A., Trzeciak H.I. Aniracetam Attenuates Apoptosis of Astrocytes Subjected to Simulated Ischemia In Vitro. NeuroToxicology, Volume 23, Issue 3, September 2002, Pages 385–395
  6. Isaacson JS, Nicoll RA Aniracetam reduces glutamate receptor desensitization and slows the decay of fast excitatory synaptic currents in the hippocampus . Proc Natl Acad Sci U S A. (1991)
  7. Katsunuma H., Shimizu T., Ogawa K., Kubo H., Ishida H., Yoshihama A. Treatment of insomnia by concomitant therapy with Zopiclone and Aniracetam in patients with cerebral infarction, cerebroatrophy, Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease. Psychiatry and Clinical Neurosciences (1998)
  8. Lee, C.R., Benfield, P. Aniracetam. An Overview of its Pharmacodynamic and Pharmacokinetic Properties, and a Review of its Therapeutic Potential in Senile Cognitive Disorders. Drugs & Aging (1994) 4: 257
  9. Nakamura K, Kurasawa M Anxiolytic effects of aniracetam in three different mouse models of anxiety and the underlying mechanism . Eur J Pharmacol. (2001)
  10. Nakamura K, Tanaka Y Antidepressant-like effects of aniracetam in aged rats and its mode of action . Psychopharmacology (Berl). (2001) Patent EP 5 143 Hoffmann-La Roche 1978
  11. Petkov VD, et al Changes in the brain biogenic monoamines of rats, induced by piracetam and aniracetam . Acta Physiol Pharmacol Bulg. (1984)
  12. Pontecorvo M.J., Evans H.L. Effects of aniracetam on delayed matching-to-sample performance of monkeys and pigeons. Pharmacology Biochemistry and Behavior Volume 22, Issue 5, May 1985, Pages 745–752
  13. Satoh M., Ishihara K., Iwama T., Tagaki H. Aniracetam augments, and midazolam inhibits, the long-term potentiation in guinea-pig hippocampal slices. Neuroscience Letters Volume 68, Issue 2, 24 July 1986, Pages 216–220
  14. Senin U., Abate G., Fieschi C., Gori G., Guala A., Marini G., Villardita C., Parnetti L. Aniracetam (Ro 13-5057) in the treatment of senile dementia of Alzheimer type (SDAT): results of a placebo controlled multicentre clinical study. European Neuropsychopharmacology, Volume 1, Issue 4, December 1991, Pages 511–517
  15. Shirane M, Nakamura K. Aniracetam enhances cortical dopamine and serotonin release via cholinergic and glutamatergic mechanisms in SHRSP. Brain Res. 2001 Oct 19;916(1-2):211-21.
  16. Somnier F.E., Østergaard M.S., Boysen G., Bruhn P., Mikkelsen B.O. Aniracetam tested in chronic psychosyndrome after long-term exposure to organic solvents. A randomized, double-blind, placebo-controlled cross-over study with neuropsychological tests. Psychopharmacology, May 1990, Volume 101, Issue 1, pp 43–46
  17. Spignoli G., Pepeu G. Interactions between oxiracetam, aniracetam and scopolamine on behavior and brain acetylcholine. Pharmacology Biochemistry and Behavior Volume 27, Issue 3, July 1987, Pages 491–495
  18. Vaglenova J., Pandiella N., Wijayawardhane N., Vaitianathan T., Birru S., Breese C., Suppiramaniam V., Ranal C. Aniracetam Reversed Learning and Memory Deficits Following Prenatal Ethanol Exposure by Modulating Functions of Synaptic AMPA Receptors. Neuropsychopharmacology (2008) 33, 1071–1083
  19. Xiao, P., Staubli, U., Kessler, M. and Lynch, G. Selective effects of aniracetam across receptor types and forms of synaptic facilitation in hippocampus. Hippocampus, 1991, 1: 373–380
  20. https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/aniracetam
  21. https://examine.com/supplements/aniracetam/
aniracetam Ro-13-5057
nazewnictwo
Nazwa polska: aniracetam
Nazwa angielska: aniracetam
Nr CAS: 72432-10-1
Inne nazwy: Ro-13-5057, Memodrin, Draganon, Sarpul, Ampamet, Referan
Podstawowe korzyści
poprawa pamięci
wspomaganie uczenia się
działanie neuroprotekcyjne
działanie przeciwdepresyjne
redukcja objawów demencji