Acetylo-L-karnityna | ALCAR

1.1. Historia i pochodzenie

L-karnityna jest aminokwasem występującego naturalnie w tkankach zwierzęcych, gdzie wytwarzana jest z lizyny i metioniny. Wyizolowano ją po raz pierwszy w roku 1905 z tkanki mięśniowej, stąd też pochodzi jej nazwa (łac. caro, carnis – mięso). Zaobserwowano, że jej brak w pożywieniu prowadzi do gromadzenia zwiększonych ilości tłuszczu u larw mącznika młynarka (Tenebrio molitor). Z tego względu, a także z uwagi na fakt, że jej mechanizm działania podobny jest do witamin z grupy B, początkowo nazywano ją witaminą BT. Obecnie zalicza się ją do substancji witaminopodobnych.

Acetylo-L-karnityna jest estrem acetylowym L-karnityny. Wytwarzana jest w komórkach ludzkiego organizmu, a dokładniej w mitochondriach, przez enzym acetylotransferazę karnitynową (CAT). Bierze udział w wielu cyklach metabolicznych, np. w β-oksydacji kwasów tłuszczowych i wytwarzaniu energii. Może też być donorem grupy acetylowej w reakcji wytwarzania acetylo-koenzymu a (acetylo-CoA). Prawdopodobnie może też pełnić rolę molekularnego chaperonu umożliwiającego prawidłowe formowanie się nowo syntezowanych łańcuchów białek i mającego wpływ na ich funkcje. w porównaniu ze „zwykłą” L-karnityną, jej acetylowa pochodna wywiera znacznie silniejsze działanie na ośrodkowy układ nerwowy.

1.2. Klasyfikacja

Acetylo-L-karnityna jest związkiem zaliczanym do grupy pseudowitamin. Wykazuje działanie nootropowe, wpływając zwłaszcza na syntezę acetylocholiny. Liczne badania wykazały, że może ona działać korzystnie na pamięć oraz procesy uczenia się. Wykazuje też potencjał w leczeniu objawów otępienia oraz choroby Alzheimera. Ma także działanie neuroprotekcyjne.

1.3. Występowanie

Acetylo-L-karnityna występuje w niewielkich ilościach w pokarmach pochodzenia zwierzęcego, zwłaszcza w mięsie.

Acetylo-L-karnityna wchłaniana jest z jelita czczego na drodze prostej dyfuzji. Maksymalne stężenie w osoczu krwi osiąga po ok. 3 godzinach od spożycia, zaś jej czas półtrwania wynosi nieco ponad 4 godziny, co świadczy o jej szybkim transporcie do tkanek. Podana przez iniekcję do tętnicy szyjnej, wykrywana jest w mózgu w ciągu 15 sekund. Barierę krew-mózg przekracza przy udziale białek transportowych OCTN2.

2.1. Działanie na układ nerwowy

2.1.1. Wpływ na metabolizm

Liczne badania potwierdzają, iż dożylne podanie acetylo-L-karnityny powoduje zwiększenie metabolizmu w tkance mózgowej zwierząt doświadczalnych w ciągu 10-30 minut nawet o 20%. Zaobserwowano też, że osobniki starsze są bardziej wrażliwe na działanie tego aminokwasu niż młode. Wychwyt glukozy wzrasta zaś najbardziej w obrębie miejsca sinawego (locus coeruleus), ciała migdałowatego (amygdala) i jądra półleżącego (nucleus accumbens) – po 15 minutach od infuzji ALCAR w dawce 500-700 mg/kg masy ciała podnosi się on odpowiednio o ok. 50%, 36% i 28%. Podobną reakcję – 20%-owy wzrost pobierania glukozy po przyjęciu doustnym 100 mg/kg masy ciała ALCAR – zaobserwowano w hipokampie, ale występowała ona jedynie u starszych osobników.

2.1.2. Wpływ na gospodarkę neuroprzekaźnikową

Wyniki wielu badań prowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo wskazują, że podanie acetylo-L-karnityny wpływa na zwiększenie poziomu acetylocholiny w mózgu. U szczurów, którym przez okres trzech miesięcy podawano doustnie ALCAR, zaobserwowano zwiększenie w korze mózgu wychwytu choliny, a także syntezy i uwalniania acetylocholiny. W innym badaniu, wykorzystującym acetylo-L-karnitynę znakowaną trytem [3H], udowodniono, że aminokwas ten jest donorem grup acetylowych w syntezie tego neuroprzekaźnika.

Przypuszcza się, że donacja grup acetylowych nie jest jedynym mechanizmem cholinergicznego działania ALCAR. Dokładny mechanizm nie jest obecnie znany, lecz badacze sądzą, że może on wiązać się ze zdolnością tego związku do stymulacji przemian metabolicznych w mitochondriach, inhibicji postsynaptycznych potencjałów hamujących lub bezpośrednim jej wpływem na synapsę. Ponadto ALCAR jest także w stanie odwrócić negatywny wpływ β-amyloidu na aktywność acetylotransferazy cholinowej, enzymu katalizującego wytwarzanie acetylocholiny.

Acetylo-L-karnityna wpływa także na poziom innych neuroprzekaźników. W jednym z badań podawano ją myszom przez 25 dni. Zaobserwowano następnie, iż poziom serotoniny w korze mózgu i w hipokampie był podwyższony odpowiednio o 20% i 22%. W obrębie hipokampa wzrósł też o 25% poziom noradrenaliny.

Przeprowadzono badanie na myszach w zaawansowanym wieku, którym podawano acetylo-L-karnitynę przez okres 12 tygodni. Wykazano w nim, że uwalnianie dopaminy z neuronów prążkowia (striatum) indukowane przez impuls elektryczny jest u tych zwierząt wyższe niż w grupie kontrolnej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększenie stężenia jednego z typów receptorów tego neuroprzekaźnika – D1. Ilość tych receptorów w obrębie prążkowia naturalnie obniża się z wiekiem i u myszy w wieku 1,5 roku jest o 51% mniejsza niż u zwierzęcia 4-miesięcznego. Suplementacja acetylo-L-karnityną pozwoliła zredukować te różnice. W innym badaniu stwierdzono, że ALCAR wpływa na zwiększenie uwalniania dopaminy z prążkowia, nie wpływając jednocześnie na ilość metabolitów tego neuroprzekaźnika. Efekt ten był zależny od stężenia acetylo-L-karnityny i obecności jonów wapnia. Eliminowało go zastosowanie inhibitorów potencjałozależnych kanałów wapniowych i sodowych, ale inhibitor wychwytu zwrotnego dopaminy nie miał na niego wpływu. Wynika stąd, że acetylo-L-karnityna stymuluje uwalnianie dopaminy z pęcherzyków do synapsy.

Wpływ ALCAR na poziom GABA jest różny w poszczególnych częściach mózgu. Wyniki jednego z badań wskazują iż poziom tego neuroprzekaźnika w hipokampie myszy, którym przez 25 dni podawano ALCAR doustnie, uległ 32%-owej redukcji. w innym, trwającym 5 dni eksperymencie, suplementacja spowodowała znaczący wzrost poziomu GABA w prążkowiu i istocie czarnej (substantia nigra).

Zaobserwowano także wpływ acetylo-L-karnityny na poziom melatoniny. Badanie prowadzono na szczurach w wieku 2 i 24 miesięcy. Podanie przez iniekcję różnych dawek (10, 30 i 90 mg/kg masy ciała) ALCAR powodowało u młodszych zwierząt, po upływie godziny, wzrost stężenia melatoniny w obrębie szyszynki oraz w osoczu krwi. Podobny wynik otrzymano podając aminokwas po 30-minutowej ekspozycji na jasne światło, które hamuje wytwarzanie tego neurohormonu. Efekt taki odnotowano u starszych zwierząt w ograniczonym zakresie i jedynie po podaniu najwyższej dawki acetylo-L-karnityny.

2.1.3. Wpływ na pamięć i zdolności poznawcze

Wyniki licznych badań wykazują, że suplementacja acetylo-L-karnityny u starszych zwierząt laboratoryjnych poprawia zdolność do uczenia się, zaś u młodych – łagodzi jej obniżanie się postępujące wraz z wiekiem. Podobne wyniki otrzymano w eksperymentach z udziałem ludzi, w tym zdrowych osób w starszym wieku. Czterdziestodniowa suplementacja ALCAR w dawce 1500 mg dziennie przyniosła znaczącą poprawę zdolności poznawczych, nie powodując jednocześnie wystąpienia efektów ubocznych.

Prowadzone są także badania nad możliwością zastosowania tego aminokwasu w terapii otępienia i choroby Alzheimera. Nadzieje budzi nie tylko cholinergiczny efekt jego suplementacji, ale także jego zdolność do zwiększania metabolizmu i produkcji energii w mitochondriach oraz stabilizowania struktury błony komórkowej, która często jest zaburzona w trakcie procesu starzenia.

W jednym z badań przez okres 6 miesięcy podawano acetylo-L-karnitynę ochotnikom z umiarkowaną demencją, u których istniało prawdopodobieństwo występowania choroby Alzheimera. Po upływie tego czasu pacjenci otrzymujący ALCAR osiągali znacznie lepsze wyniki w testach sprawdzających pamięć krótkotrwałą, uwagę i funkcje wzrokowo-przestrzenne niż osoby z grupy kontrolnej, przyjmujące placebo. Poprawie uległa u nich także płynność mowy. Stosowana dawka aminokwasu wynosiła 2500 mg dziennie przez pierwsze trzy miesiące i 3000 mg dziennie przez trzy kolejne. Inne półroczne badanie przeprowadzono z udziałem osób cierpiących z powodu otępienia typu Alzheimera (DAT, ang. Dementia of the Alzheimer Type), przy zastosowaniu 2000 mg ALCAR dziennie. Otrzymano podobne wyniki, zwłaszcza w zakresie poprawy pamięci krótkotrwałej. Pacjenci ze zdiagnozowaną kliniczną postacią choroby Alzheimera brali także udział w badaniu trwającym 12 miesięcy. Acetylo-L-karnitynę podawano wówczas 130 osobom. W porównaniu z grupą kontrolną zaobserwowano poprawę parametrów takich jak ocena na Skali Otępienia Blesseda (BDS, ang. Blessed Dementia Scale), myślenie logiczne, apraksja ruchowa, skupienie uwagi, pamięć długotrwała czy zdolności werbalne. Inne badania, trwające od 3 do 6 miesięcy i wykorzystujące dawki ALCAR od 1000 do 3000 mg dziennie, również dały podobne wyniki. Poprawa następowała zwłaszcza w zakresie funkcji przestrzennych, koncentracji uwagi, pamięci i uczenia się. Obserwowano też skrócenie czasu reakcji.

Badano także potencjał acetylo-L-karnityny w redukcji objawów zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD, ang. Attention Deficit Hyperactivity Disorder). Suplementacja ALCAR u dzieci z tym zaburzeniem, w ilości 100 mg/kg masy ciała dziennie, lecz nie większej niż 4000 mg, prowadzona przez okres 8 tygodni, przyniosła znaczące efekty. Zachowanie dzieci uległo poprawie zarówno w domu, jak i w szkole. Nie obserwowano przy tym występowania efektów ubocznych.

Prowadzono także prace z udziałem dzieci w wieku od 6 do 13 lat, u których zdiagnozowano zespół łamliwości chromosomu X (FXS, ang. Fragile X Syndrome). Schorzenie to wywołane jest mutacją genetyczną zlokalizowaną w chromosomie płciowym X. U ok. 90% pacjentów występuje upośledzenie umysłowe o różnym natężeniu. Dodatkowo u 30% chorych dziewczynek i 73% chłopców diagnozuje się także ADHD. Podczas badania dzieciom podawano przez okres roku acetylo-L-karnitynę w ilości 50 mg/kg masy ciała. Testy neuropsychologiczne wykonywane w trakcie i po zakończeniu suplementacji wykazały znaczącą redukcję hiperaktywności. Nie zaobserwowano przy tym występowania skutków ubocznych.

2.1.4. Działanie neuroprotekcyjne

Liczne badania potwierdziły również neuroprotekcyjne działanie acetylo-L-karnityny w przypadku niedokrwienia mózgu. w jednym z nich, przeprowadzonym in vitro z użyciem tkanki mózgowej szczura, niedokrwienie było symulowane poprzez inkubację w warunkach braku tlenu i glukozy. Profilaktyczne zastosowanie ALCAR skutkowało redukcją obniżenia amplitudy potencjałów polowych, co świadczyło o zwiększonej przeżywalności komórek nerwowych. Efekt ten był zależny od ilości zastosowanej acetylo-L-karnityny i ulegał zahamowaniu po podaniu do hodowli inhibitorów transportu choliny oraz antagonistów receptorów muskarynowych acetylocholiny.

Przypuszcza się, że neuroprotekcyjne działanie ALCAR ma trojaki mechanizm. Pierwsza z hipotez bazuje na utleniającym metabolizmie grupy acetylowej tego aminokwasu. Jest to prosty sposób wyjaśnienia redukcji poziomu pojawiających się po niedokrwieniu mleczanów oraz podwyższenia stężenia ATP, które to efekty obserwowane są przy podaniu ALCAR. Działanie to jest wspomagane przez redukcję markerów stresu oksydacyjnego, takich jak utlenianie białek, zarówno w tkance mózgu, jak i w płynie mózgowo-rdzeniowym. Wciąż nie do końca poznany mechanizm ekscytotoksyczności może być niezwykle istotny przy ostrych uszkodzeniach mózgu oraz przewlekłych zaburzeniach neurodegradacyjnych. Eksperymenty prowadzone przy użyciu neuronów pochodzących z kory mózgowej szczurów wskazują, że obecność acetylo-L-karnityny może znacząco hamować zarówno natychmiastową, jak i opóźnioną śmierć komórkową następującą w wyniku ekspozycji na NMDA, ekscytotoksycznego antagonistę glutaminianu. Możliwe są także inne mechanizmy działania ALCAR, w tym jej efekt neurotroficzny oraz hamowanie zmian przepuszczalności błon mitochondrialnych. Dokładne poznanie sposobu, w jaki komórki nerwowe chronione są podczas niedokrwienia, wymaga jednak dalszych badań.

2.1.5. Działanie w neuropatii obwodowej

Neuropatia obwodowa jest stanem chorobowym nerwów powstałym na skutek uszkodzenia lub stanu zapalnego. Zaburzone jest wówczas przekazywanie informacji pomiędzy ośrodkowym układem nerwowym a pozostałymi częściami organizmu. Przyczyną takiego stanu może być uszkodzenie mechaniczne lub spowodowane przez choroby: cukrzycę, choroby zakaźne i nowotworowe, reumatoidalne zapalenie stawów czy zatrucia substancjami toksycznymi.

Acetylo-L-karnityna może stymulować proces regeneracji uszkodzonych nerwów. W jednym z badań udowodniono, że wpływa ona korzystnie na proces gojenia się nerwu po uszkodzeniu mechanicznym, poprawiając stan włókien nerwowych, ale także komórek Schwanna tworzących osłonkę mielinową.

Neuropatia jest poważnym problemem u ok. jednej trzeciej pacjentów z cukrzycą. Badania na zwierzętach wskazują na istnienie związku między brakiem równowagi w metabolizmie L-karnityny i zaburzeniami towarzyszącymi uszkodzeniom nerwów obwodowych. U ludzi obserwowano korzystne działanie acetylo-L-karnityny podawanej zarówno doustnie, jak i przez iniekcję, obejmujące zmniejszenie odczuwanego bólu oraz poprawę funkcji nerwów. W jednym z badań brało udział ponad 300 ochotników, u których zdiagnozowano neuropatię cukrzycową. Przez 10 dni podawano im domięśniowo 1000 mg ALCAR, następnie zaś przez okres 12 miesięcy przyjmowali oni doustnie 2000 mg tego aminokwasu dziennie. Następnie poddano ocenie odczuwany przez nich ból za pomocą wizualnej skali analogowej (VAS, ang Visual Analogue Scale), co wykazało skuteczność suplementacji. Podobne wyniki otrzymano też w innych badaniach, z udziałem ponad 1200 pacjentów chorujących na cukrzycę typu I i II. Przyjmowanie trzy razy dziennie ALCAR w ilości 500 mg lub 1000 mg przyniosło znaczną poprawę określoną za pomocą skali VAS oraz badania czucia wibracji. Znaczące wyniki pojawiły się już po 26 tygodniach suplementacji. Co więcej, u osób otrzymujących mniejszą dawkę zauważono zwiększenie liczby włókien nerwowych oraz wzrost ich regeneracji w stosunku do grupy przyjmującej placebo. Efektu tego nie obserwowano w przypadku większej dawki.

Prowadzono także badania nad skutecznością acetylo-L-karnityny przeciwko neuropatii spowodowanej stosowaniem leków przeciwretrowirusowych u pacjentów zainfekowanych wirusem HIV. Doustna, trwająca 4 tygodnie, suplementacja ALCAR w dawce 2000 mg dziennie przyniosła poprawę wyrażającą się w znaczącym zmniejszeniu natężenia bólu. Inne badanie, trwające 33 miesiące, przyniosło podobne wyniki. Ochotnicy przyjmowali 1500 mg ALCAR dwa razy dziennie. Na początku suplementacji, po 6 miesiącach od jej rozpoczęcia, a następnie co 12 miesięcy, pobierano od nich wycinek skóry w celu oceny stanu nerwów. Po pierwszej biopsji zanotowano znaczne zwiększenie liczby włókien czuciowych. Kolejne zaś ujawniły stały wzrost unerwienia gruczołów potowych. Zmniejszeniu uległ natomiast odczuwany przez pacjentów ból.

2.1.6. Działanie przeciwdepresyjne

U osób cierpiących na poważną depresję obserwuje się zaburzenia wydzielania i wzrost poziomu kortyzolu, prawdopodobnie na skutek zwiększenia aktywności osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej (HPA, ang. Hipothalamic-Pituitary-Adrenocortical).Badania z wykorzystaniem zwierząt wykazały, że acetylo-L-karnityna może działać hamująco na ten układ czynnościowy, redukując stężenie kortyzolu, a przez to – zmniejszać intensywność objawów depresji.

Także badania z udziałem ludzi dają wyniki budzące pewne nadzieje. Podczas dwumiesięcznego eksperymentu pacjentom w starszym wieku ze zdiagnozowaną depresją podawano trzy razy dziennie po 500 mg ALCAR. Zaobserwowano u nich znaczną poprawę, wyrażającą się w wynikach na skali depresji Hamiltona. Podobne wyniki uzyskano u pacjentów z dystymią – rodzajem przewlekłej depresji o podłożu nerwicowym. Acetylo-L-karnityna okazała się równie skuteczna w redukowaniu jej objawów, jak stosowany w jej leczeniu amisulpryd. Dodatkowo u osób ją stosujących działania niepożądane występowały znacznie rzadziej, niż u osób przyjmujących lek.

2.1.7. Działanie przeciwko zmęczeniu

Suplementacja acetylo-L-karnityną jest w stanie zwiększyć aktywność zwierząt laboratoryjnych, przy czym działanie to jest wyraźniejsze u starszych osobników. U ludzi w starszym wieku (71 – 78 lat) zaobserwowano zmniejszenie odczuwanego zmęczenia, a także redukcję związanych z nim zaburzeń snu oraz wyczerpania po wykonywaniu ćwiczeń fizycznych.

2.2. Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Jednym z głównych mechanizmów działania acetylo-L-karnityny jest wpływ na poziom kardiolipiny – związku organicznego z grupy glicerolofosfolipidów, występującego w wewnętrznej błonie mitochondriów i odgrywającego istotną rolę w prawidłowym funkcjonowaniu łańcucha oddechowego. Z wiekiem stężenie kardiolipiny maleje, co powoduje zwiększenie przepuszczalności błony wewnętrznej mitochondriom i przyczynia się do spadku wydajności oddychania komórkowego. ALCAR jest w stanie zapobiegać spadkowi poziomu tego glicerolofosfolipidu, co wpływa korzystnie na wydajność pracy komórek mięśnia sercowego.

Wykazano także skuteczność ALCAR w redukcji zbyt wysokiego ciśnienia krwi, poprawy funkcjonowania naczyń krwionośnych oraz zmniejszania oporności na insulinę, która jest jednym z czynników ryzyka choroby wieńcowej serca. Acetylo-L-karnityna może także działać kardioprotekcyjnie, ograniczając uszkodzenia tkanki mięśnia sercowego podczas niedokrwienia. Udowodniono to w badaniu na szczurach, którym podawano profilaktycznie ALCAR na trzy godziny przed wystąpieniem niedokrwienia.

2.3. Wpływ na męskie funkcje rozrodcze

Wyniki badań wskazują na potencjał acetylo-L-karnityny w zwiększaniu ruchliwości plemników u mężczyzn z subpłodnością i niepłodnością idiopatyczną. Suplementacja tego aminokwasu trwająca od 3 do 6 miesięcy pozwoliła ochotnikom biorącym udział w eksperymentach na poprawę jakości nasienia, w tym średniej objętości ejakulatu, gęstości plemników, ich morfologii i ruchliwości. Największe zmiany zaobserwowano u osób, których początkowe wyniki były najsłabsze.

Badane jest także zastosowanie acetylo-L-karnityny w terapii choroby Peyroniego, czyli stwardnieniu ciał jamistych prącia. Objawia się ona znacznym skrzywieniem członka spowodowanym przez tworzenie się płytek tkanki bliznowatej w obrębie osłonki białawej jego trzonu. Może to powodować bolesność wzwodów oraz utrudniać współżycie. Stosowane obecnie metody leczenia wiążą się z wysokim ryzykiem wystąpienia objawów ubocznych. Przeprowadzono eksperyment, w którym grupa mężczyzn z chorobą Peyroniego otrzymywała ALCAR w dawce 1000 mg dwa razy dziennie, podczas gdy grupa kontrolna przyjmowała stosowany w leczeniu tej dolegliwości tamoksifen. Po trzech miesiącach acetylo-L-karnityna wykazała skuteczność w redukcji tkanki bliznowatej i krzywizny penisa, zmniejszyła też odczuwany przez pacjentów ból. W porównaniu do tamoksifenu wywołała znacznie mniej działań niepożądanych.