Choć receptory serotoniny 2A (5-HT2A) znajdują się w całym układzie nerwowym, najliczniej występują na powierzchni dendrytów neuronów piramidowych kory nowej. Nic więc dziwnego, że odgrywają istotną rolę w procesach percepcyjnych, poznawczych oraz w przebiegu psychozy. Co więcej, to ich aktywacja odpowiada za psychoaktywne efekty substancji takich jak psylocybina czy kwas dimetylotryptaminowy. Ponadto nieprawidłowości w funkcjonowaniu receptorów 5-HT2A są związane z przebiegiem zaburzeń psychiatrycznych – np. takich jak epizody schizofreniczne. Właśnie dlatego wiodąca klasa leków przeciwpsychotycznych stosowanych w leczeniu schizofrenii celuje w receptory 5-HT2A w celu zmniejszenia objawów halucynacji i zaburzeń poznawczych. Jednak choć rola tych receptorów została dość dobrze udokumentowana, mechanizmy regulujące ich ekspresję pozostają nieuchwytne. Zespół profesor Amelii Gallitano z Wydziału Medycznego Uniwersytetu w Arizonie podjął próbę opisania tych procesów dzięki wykorzystaniu oryginalnego bodźca – deprywacji sennej. Przebieg oraz wyniki tego eksperymentu zostały wyczerpująco opisane na łamach czasopisma “Molecular Psychiatry” publikowanego przez prestiżowe wydawnictwo “Nature”.
Pojawienie się danego receptora na powierzchni komórki nerwowej jest końcowym efektem kaskady zdarzeń molekularnych. Najpierw niezbędna jest aktywacja konkretnego genu – fragmentu DNA, który przechowuje instrukcję konstrukcji tego receptora. Następnie instrukcja jest kopiowana na mRNA – kwas rybonukleinowy zdolny opuścić jądro komórki. Informacja, którą niesie, dociera do rybosomów – struktur odpowiedzialnych za syntezę białek. To właśnie dzięki nim powstają receptory, które finalnie są transportowane na powierzchnię neuronu. Ich liczba determinuje to, jak dana komórka odpowie na obecność serotoniny oraz innych substancji o podobnym profilu chemicznym, np. leku antypsychotycznego, LSD czy psylocybiny.
Zespół Gallitano postanowił prześledzić tę kaskadę zdarzeń w modelu zwierzęcym, wykorzystując deprywację senną – pozbawienie snu prowadzi bowiem do objawów przypominających psychozę. Po 6 godzinach deprywacji sennej (co odpowiada nieprzespanej nocy u człowieka) liczba receptorów 5-HT2A w korze mózgu myszy znacznie wzrosła. Co więcej, naukowcy ustalili, że wzmożonej ekspresji tych receptorów towarzyszył wczesny czynnik ekspresji genu Egr3. Aby zbadać, czy jest on faktycznie jest niezbędny w produkcji receptora serotoniny, badacze stworzyli genetycznie zmodyfikowane myszy, które nie posiadały tego czynnika. W ich przypadku nie doszło do zwiększenia ekspresji receptorów 5-HT2A.
Te wyniki sugerują, że czynnik Egr3 bezpośrednio reguluje produkcję receptorów serotoniny w korze mózgu myszy poddanej deprywacji sennej. Czy podobny mechanizm występuje także u ludzi, szczególnie tych cierpiących na schizofrenię? Aby to sprawdzić, badacze wykorzystali ogólnodostępne bazy danych zawierające informacje dotyczące ekspresji genów w mózgach schizofreników post mortem. Kiedy przeanalizowali te dane pod kątem obecności czynnika Egr3 i genu HTR2A (kodującego receptor 5-HT2A), okazało się, że w przypadku pacjentów ich liczba była niższa niż u osób zdrowych – przede wszystkim w korze przedczołowej mózgu.
“Udało się nam wykazać, że bodziec zewnętrzny może znacząco wpłynąć na poziom receptorów, które odgrywają istotną rolę w naszym funkcjonowaniu – i to w przeciągu kilku godzin. Co więcej, odkryliśmy także kluczowy czynnik regulujący ten proces – gen Egr3” – podsumowuje profesor Gallitano.
Rezultaty tego badania pomagają nam lepiej zrozumieć, jaki wpływ mają wydarzenia zewnętrzne na ekspresję receptorów, które bezpośrednio regulują działanie mózgu. Kora przedczołowa jest szczególnie zaangażowana w przebieg procesów poznawczych takich jak myślenie przestrzenne i pamięć robocza. Zatem zaburzenie ekspresji receptorów tego obszaru może przyczyniać się do rozwoju deficytów poznawczych charakterystycznych dla schizofrenii. W tej chorobie zakłóceniu ulega bowiem postrzeganie rzeczywistości oraz działanie pamięci, co wywołuje halucynacje i poczucie odrealnienia. Poszukiwania skutecznego leku trwają. Wyniki tego badania ujawniają mechanizm, który ulega zaburzeniu w trakcie psychozy. Celem kolejnych testów jest więc odnalezienie farmakologicznego sposobu regulacji tego procesu i przywrócenie jego właściwego funkcjonowania. Być może w ten sposób uda się przynieść ulgę pacjentom cierpiącym na schizofrenię.
