Tkanka limfatyczna związana z jelitami (ang. gut-associated lymphoid tissue, GALT) jest elementem układu immunologicznego. Stanowi część większego systemu odpornościowego – tkanki limfatycznej związanej z błonami śluzowymi przewodu pokarmowego (ang.mucosa-associated lymphoid tissue, MALT). Błony śluzowe układu pokarmowego stanowią barierę chroniącą organizm przed zakażeniami i rozwojem ogólnoustrojowych stanów zapalnych. W obrębie GALT znajduje się 70-75% komórek limfatycznych całego układu odpornościowego. Dzięki temu jelita nazywane są głównym filarem układu immunologicznego. Ponadto GALT odpowiada za rozpoznawanie, wychwytywanie i zwalczanie szkodliwych patogenów pobranych wraz z pokarmem. Jego aktywacja ma miejsce w momencie porodu.
1. Budowa GALT
Tkanka GALT zbudowana jest z silnie rozproszonych komórek układu odpornościowego, m.in. granulocytów, monocytów, makrofagów, komórek tucznych oraz limfocytów T i B. Tworzą ją także komórki plazmatyczne, limfocyty śródbłonkowe i komórki limfoidalne. [1-3]
Leukocyty śródnabłonkowe rozproszone są w nabłonku jelit lub w obrębie blaszki właściwej śluzówki. W kontakcie z bakteriami uwalniają białka o szerokim zakresie działania, co warunkuje ich funkcję ochronną. Ponadto połączenia komórek nabłonkowych błony śluzowej jelit stanowią jeden z elementów bariery odpornościowej GALT. [1-3]
Komórki limfoidalne wydzielają substancje o działaniu modulującym. Wchodzące w ich skład limfocyty T i komórki NK (ang. natural killers) eliminują patogeny (bakterie, wirusy i grzyby), uszkodzone komórki i komórki nowotworowe. Natomiast niektóre typy limfocytów biorą udział w procesach regeneracji i naprawy tkanek. Poprzez uwalnianie czynników wzrostu i cytokin o działaniu przeciwzapalnym komórki limfoidalne mogą wspierać procesy naprawcze śródbłonka jelitowego i zmniejszać procesy zapalne. Przekłada się to bezpośrednio na funkcjonowanie tkanki GALT. [1-3]
Komórki układu odpornościowego tworzą w tkance limfatycznej gęsto skupione grudki chłonne i kępki Peyera, jak również pojedyncze grudki limfatyczne i skupiska komórek plazmatycznych produkujących przeciwciała IgA. W skład GALT wchodzą także węzły chłonne umiejscowione w krezce jelita cienkiego. [1-3]
Istotną rolę w funkcjonowaniu GALT odgrywają elementy tkanki limfoidalnej, w skład której wchodzą enterocyty, komórki Panetha i komórki kubkowe. Komórki Panetha umiejscowione są w błonie śluzowej zewnętrznej jelita w tzw. kryptach Lieberkühna. Uwalniają peptydy o działaniu przeciwzbakteryjnym. Są pierwszą linią obrony przed wnikaniem patogenów w głąb ściany jelita. W tej części bariery znajdują się także liczne, najbardziej aktywne, bakterie jelitowe. [1-3]
Błona śluzowa wewnętrzna jest gruba i bogata w komórki kubkowe. Syntetyzują one glikokaliks, którego funkcją jest ograniczanie przenikania antygenów do blaszki właściwej błony śluzowej. Błona śluzowa wewnętrzna przylega bezpośrednio do komórek nabłonkowych. Do jej funkcji należy nawodnienie, regeneracja i ochrona nabłonka przed działaniem enzymów trawiennych. Wraz z utratą warstwy śluzu zmniejsza się bowiem szczelność bariery jelitowej. Powoduje to przenikanie bakterii w głąb światła jelita i rozwój reakcji zapalnej. [1-3]
Enterocyty to komórki cylindryczne tworzące kosmki nabłonka jelita cienkiego. Biorą udział we wchłanianiu substancji odżywczych oraz wpływają na rozwój odpowiedzi immunologicznej. Pośredniczą w uwalnianiu cytokin i ekspresji receptorów uczestniczących w generowaniu odpowiedzi odpornościowej. [1-3]
Niezwykle ważnymi elementami dla zachowania odporności są także specyficzne receptory ulokowane w strukturach GALT. Należą do nich:
- receptory Toll-podobne (ang. toll-like receptors, TLR)
- receptory NOD-podobne (ang. NOD-like receptors, NLR)
- receptory RIG-I-podobne (ang. rig-like receptors, RLR) [2]
Receptory te mają zdolność rozpoznawania patogenów, w tym wzorców molekularnych bakterii komensalnych (ang. pathogen-associated molecular patterns, PAMP), a także markerów związanych z uszkodzeniami jelitowej tkanki limfatycznej. [2]
2. Działanie GALT
Działanie GALT opiera się na współpracy komórek ulokowanych w jego strukturach z mikrobiomem jelitowym i gruczołami wydzielania wewnętrznego. Prawidłową pracę GALT wspierają soki żołądkowe, enzymy proteolityczne, fosfolipaza A i peptydy przeciwdrobnoustrojowe. Ważne jest także niskie pH układu trawiennego. [2]
Działanie przeciwdrobnoustrojowe GALT polega na konkurowaniu przez bakterie komensalne i drobnoustroje patogenne o te same receptory. Prawidłowo funkcjonująca tkanka GALT uniemożliwia patogenom przyleganie i kolonizację przewodu pokarmowego. [2]
Komórki tkanki GALT mają zdolność wchodzenia w interakcje z bakteriami probiotycznymi. Stymulują w ten sposób uwalnianie komórek NK i limfocytów T. Aktywacja tych komórek układu odpornościowego prowadzi do syntezy cytokin, immunoglobulin, cząsteczek wzrostu czy lizozymu, mających działanie antybakteryjne, antywirusowe i przeciwnowotworowe. Bakterie probiotyczne i bakterie komensalne nie wywołują odpowiedzi prozapalnej, lecz indukują powstawanie odporności naturalnej. Wpływają w ten sposób na utrzymanie homeostazy GALT i chronią organizm przed działaniem chorobotwórczych drobnoustrojów. Probiotyki oddziaływując na różne elementy GALT modulują także odnowę komórek przewodu pokarmowego. [2]
3. Funkcje GALT
Tkanka limfatyczna związana z jelitami bierze udział w regulacji funkcjonowania układu immunologicznego. Ponad 70% komórek odpornościowych obecnych w organizmie ulokowanych jest w strukturach GALT. W tkance tej zachodzi również wytwarzanie około 80% wszystkich immunoglobulin. Znajdujące się w GALT limfatyczne grudki chłonne błony śluzowej jelita są odpowiedzialne za prezentację antygenu komórkom efektorowym układu odpornościowego. Komórki efektorowe decydują o wywołaniu reakcji zapalnej bądź wytworzeniu tolerancji względem danego antygenu. Kształtuje to odpowiedź immunologiczną organizmu. [6]
Jedną z funkcji GALT jest produkcja sekrecyjnej IgA (sIgA). Sekrecyjna IgA to immunoglobulina obecna w błonie śluzowej i jeden z najważniejszych elementów bariery jelitowej. Jest odpowiedzialna za wiązanie i aglutynację patogenów. Ma także działanie bakteriostatyczne. Zapobiega wnikaniu antygenów w głąb błon śluzowych i do nabłonka. Neutralizuje toksyny będące metabolitami wtórnymi bakterii patogennych. [4]
Tkanka GALT jest odpowiedzialna za zachowanie homeostazy mikrobiomu jelitowego. Bierze udział w utrzymaniu równowagi między indukowaniem tolerancji organizmu na jego fizjologiczną mikrobiotę jelitową z jednoczesnym zapewnieniem ochrony przed patogenami jelitowymi. Odgrywa także rolę w utrzymywaniu integralności i funkcji bariery jelitowej. Prawidłowa funkcja bariery jelitowej polega na zachowaniu spójności tzw. połączeń ścisłych (ang. tight junctions) pomiędzy sąsiadującymi enterocytami. Tkanka GALT ogranicza wnikanie mikroorganizmów lub składników żywności do blaszki właściwej błony śluzowej jelita, czego rezultatem jest minimalizacja inwazji patogenów i ograniczenie reakcji immunologicznych ze strony organizmu. Jednocześnie bierze udział w procesie wychwytywania i przechowywania drobnoustrojów komensalnych, aby zapobiec nadmiernej aktywacji układu odpornościowego. [5]
4. Zaburzenia funkcjonowania GALT
Aktywacja systemu limfatycznego zachodzi w momencie porodu. Jest to pierwszy etap rozwoju tolerancji immunologicznej Do zaburzeń funkcjonowania GALT dochodzi często u wcześniaków i dzieci urodzonych drogą cesarskiego cięcia. Przedwczesny poród wiąże się z niedostateczną dojrzałością GALT. Tkanka limfatyczna nie jest w stanie ochronić wrażliwych jelit oraz gruczołów obecnych w obrębie przewodu pokarmowego. Może dojść do zaburzeń trawienia, wchłaniania, wydalania niestrawionych resztek pokarmowych, jak również do upośledzenia funkcjonowania układu immunologicznego. Dodatkowo wcześniaki są bardziej niż reszta dzieci narażone na działanie patogennych szczepów bakteryjnych. Występuje u nich niedobór bakterii z rodzajów Bacteroides, Bifidobacterium i Lactobacillus. Bakterie z rodzajów Bacteroides i Bifidobacterium wzmacniają strukturę bariery jelitowej i redukują stany zapalne w obrębie jelit. Dodatkowo bakterie z rodzaju Bifidobacterium wspomagają syntezę i rozwój komórek układu odpornościowego. Natomiast bakterie z rodzaju Lactobacillus produkują kwas mlekowy, który tworzy środowisko niekorzystne do namnażania się patogenów. [7,8]
Natomiast dzieci urodzone drogą cesarskiego cięcia nie mają kontaktu z drogami rodnymi, mikroflorą pochwy oraz drobnoustrojami okolicy odbytu matki. W efekcie dochodzi u nich do opóźnienia kolonizacji przewodu pokarmowego i do zaburzeń w funkcjonowaniu GALT. Jako pierwsze w jelitach u tych dzieci namnażają się bakterie z rodzaju Staphylococcus, Propionibacterium i Corynebacterium pochodzące ze skóry matki oraz ze środowiska szpitalnego. Prowadzi to do zaburzeń w funkcjonowaniu GALT, zarówno pod kątem pokarmowym, jak i odpornościowym. [7]
Zaburzenia równowagi immunologicznej w obrębie GALT są głównym czynnikiem uczestniczącym w patogenezie chorób zapalnych jelit. Ciągły napływ antygenów ze światła jelita, w tym cząsteczek PAMP, osłabia funkcje tkanki limfatycznej. Prowadzi to do rozwoju procesu zapalnego. Nadmierna aktywacja układu odpornościowego w przewodzie pokarmowym prowadzi do uszkodzenia tkanki jelitowej, a także do występowania charakterystycznych objawów klinicznych, takich jak biegunka, ból brzucha, krwawienie z jelit, utrata masy ciała i przewlekłe zmęczenie. [9]
Obecność patogennych bakterii w przewodzie pokarmowym aktywuje komórki GALT do syntezy czynników przeciwbakteryjnych i dojrzewania komórek dendrytycznych mających na celu eliminację niekorzystnych szczepów. Zaburzenia mikroflory jelitowej towarzyszące osłabieniu funkcjonowania tkanki limfatycznej przewodu pokarmowego mogą przyczynić się do nadmiernego namnożenia gatunków Candida spp. powodujących kandydozę błon śluzowych i koinfekcje, w tym kandydozę wątrobowo-śledzionową. [10]
Zaburzenia funkcjonowania GALT są ściśle związane ze zdrowiem psychicznym. Długotrwały stres i zwiększone napięcie psychofizyczne powodują zaburzenia homeostazy mikrobioty jelitowej. Rezultatem jest dysbioza i rozwój bakterii chorobotwórczych w przewodzie pokarmowym. Dominującymi gatunkami są Escherichia coli i bakterie z rodzaju Bacteroides. Dysbioza prowadzi do zwiększonej przepuszczalności nabłonka, przez co wzrasta ryzyko wystąpienia chorób zapalnych jelit, m.in. choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (WZJG) Istnieje silna korelacja pomiędzy tym rodzajem chorób a zaburzeniami psychicznymi. Osoby zmagające się z chorobami zapalnymi jelit i zaburzeniami funkcjonowania GALT są bardziej narażone na wystąpienie depresji, stanów lękowych i brak radzenia sobie ze stresem. [11]